Uso de Rosuvastatina em Esclerose Múltipla

Prévia do material em texto

Rev Neurocienc 2007;15/3:246–250 246
Uso de Rosuvastatina em Esclerose 
Múltipla
Marcela Ramos de Oliveira1, Diogo Fernandes dos Santos1, Sheila Bernardino 
Fenelon2, Nilson Penha-Silva3
RESUMO
A terapêutica convencional da esclerose múltipla (EM) compre-
ende o uso de imunossupressores e imunomoduladores. Como as 
estatinas	têm	ações	antiinflamatórias	e	imunomoduladoras,	elas	
poderiam constituir uma terapia alternativa para essa doença. 
Descrevemos neste trabalho o resultado do uso de rosuvastatina 
por uma paciente de 34 anos, portadora de EM remitente-re-
corrente. A paciente iniciou tratamento com interferon-beta 1A, 
porém, após queixas de efeitos adversos, recusou-se a continuar 
o tratamento. Em 2005, ela iniciou uso de rosuvastatina. Seu 
EDSS (Expanded Disability Status Scale) era igual a 6,0. Após 6 me-
ses de tratamento, ela apresentava boa evolução no quadro neu-
rológico, passando a deambular distâncias maiores e a praticar 
exercícios físicos. Seu EDSS baixou para 4,5. O tratamento com 
estatina é racionalmente promissor na melhoria da qualidade de 
vida e, provavelmente, no controle da doença.
Unitermos: Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases. 
Esclerose Múltipla. Terapias em estudo.
Citação: Oliveira MR, Santos DF, Fenelon SB, Penha-Silva N. Uso de 
Rosuvastatina em Esclerose Múltipla.
SUMMARY
The conventional therapeutics of multiple sclerosis (MS) com-
prises the use of immunosuppressant and immunomodulator 
agents.	 Since	 statins	 presents	 antiinflammatory	 and	 immuno-
modulator actions, they may constitute an alternative therapy 
to this disease. In this case report we describe the result of the 
use of rosuvastatin by a 34 years old woman with relapsing-re-
mitting MS. The patient initiated treatment with interferon-beta 
1A, but after reclaims of adverse effects she refused to follow this 
treatment. In 2005, she initiated use of rosuvastatin. Its EDSS 
(Expanded Disability Status Scale) was 6.0. After 6 months of 
treatment, she presented good evolution of her neurological 
state, being able to deambulate larger distances and to practice 
physical exercises. Her EDSS decreased to 4.5. The treatment 
with statins is rationally promising in the improvement of the life 
quality and probably in the control of the disease.
Keywords: Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors. 
Multiple Sclerosis. Investigational therapies.
Citation: Oliveira MR, Santos DF, Fenelon SB, Penha-Silva N. Use of 
Rosuvastatin in Multiple Sclerosis.
Trabalho realizado na Universidade Federal de Uberlândia.
1. Estudantes de graduação em Medicina da Universidade Federal de 
Uberlândia (UFU).
2. Doutora em Medicina, Professora Adjunta de Neurologia da Facul-
dade de Medicina (FAMED) da Universidade Federal de Uberlândia 
(UFU), Coordenadora do Centro de Estudos Triangulino de Esclerose 
Múltipla (CETEM).
3. Professor titular do Instituto de Genética e Bioquímica (INGEB) da 
Universidade Federal de Uberlândia (UFU).
Endereço para correspondência:
Nilson Penha-Silva
Universidade Federal de Uberlândia
Instituto de Genética e Bioquímica
Av. Pará 1720
CEP 38400-902, Uberlândia, MG
E-mail: nspenha@ufu.br
Recebido em: 05/04/2006
Revisão: 05/12/2006
Aceito em: 06/04/2006 a 04/12/2006
Conflito	de	interesses:	não
Use of Rosuvastatin in Multiple Sclerosis
relato de caso
INTRODUÇÃO
A	esclerose	múltipla	(EM)	é	uma	doença	infla-
matória desmielinizante que afeta o sistema nervoso 
central1. A base anatômica comum das doenças des-
mielinizantes do SNC é representada por alterações 
primárias da bainha de mielina. A lesão primária da 
bainha de mielina leva à liberação de seus componentes 
e causa danos e morte de oligodendrócitos2. A etiologia 
dessa doença ainda não é bem conhecida. Evidências 
indiretas apóiam uma etiologia auto-imune para a 
EM3, provavelmente desencadeada por fatores epige-
néticos num hospedeiro geneticamente susceptível.
A EM pode evoluir de diferentes maneiras. 
A forma recorrente-remitente (EMRR) caracteriza-
se por surtos bem individualizados que deixam ou 
não	seqüelas,	não	havendo	progressão	das	deficiên-
cias entre os surtos. A forma secundariamente pro-
gressiva (EMSP) apresenta uma fase precedente de 
recorrências e remissões seguida de progressão das 
deficiências,	 sem	 surtos	 ou	 com	 surtos	 subjacentes.	
Outra forma de evolução da EM é a primariamente 
progressiva (EMPP), que se caracteriza desde o iní-
cio por doença progressiva, evoluindo com discretos 
períodos	de	melhora.	Por	fim,	há	a	forma	progressi-
va recorrente (EMPR), que também se caracteriza 
desde o início por doença progressiva, porém inter-
calada por surtos, com ou sem recuperação total, 
mas com progressão contínua entre os surtos4.
As manifestações clínicas dessa doença desmie-
linizante	 são	 inicialmente	 muito	 variáveis.	 Às	 vezes	
elas são muito drásticas, mas outras vezes elas são tão 
brandas que o paciente nem procura assistência mé-
dica. Os sintomas iniciais mais comuns consistem em 
fraqueza em um ou mais membros, visão turva devi-
do à neurite óptica, distúrbios sensoriais, diplopia e 
ataxia. Os sintomas sensoriais incluem parestesia (sen-
sação espontânea de dor, adormecimento e/ou quei-
mação) ou hiperestesia (aumento da intensidade e/ou 
da duração da sensação produzida por um estímulo). 
O comprometimento cerebelar resulta em ataxia da 
marcha e dos membros. Outros sintomas relatados por 
portadores de EM são neuralgias do trigêmeo, verti-
gem associada a vômitos, urgência vesical, hesitação, 
esvaziamento incompleto ou incontinência, constipa-
ção e urgência fecal. A disfunção cognitiva comum na 
fase avançada da doença também pode aparecer em 
seu estágio inicial. As alterações cognitivas observadas 
com	maior	 freqüência	 incluem	 perda	 da	memória,	
comprometimento	da	atenção,	dificuldade	na	resolu-
ção de problemas e processamento lento das informa-
ções. A depressão é também comum na EM3.
O diagnóstico de EM é baseado nos critérios 
estabelecidos pelo Painel Internacional para o Diag-
nóstico da Esclerose Múltipla, por McDonalds et al., 
em 20015.	Ele	define	a	distribuição	temporal	e	espacial	
da doença, utilizando, quando necessário, resultados 
obtidos com a Ressonância Magnética do encéfalo e 
da medula espinhal6. Recentemente, em 2005, houve 
uma	revisão	desses	critérios	a	fim	de	tornar	mais	sen-
sível	e	específico	o	diagnóstico	da	doença7.
Os tratamentos da EM podem estar associados 
à detenção do processo patológico e/ou à atenuação 
dos sintomas3. A terapêutica convencional da EM 
compreende imunossupressores e imunomodulado-
res, como IFNb1B, IFNb1A e acetato de glutiramer6.
Entretanto, nos últimos anos, vários estudos 
têm demonstrado que as estatinas, além de diminuir 
o nível de colesterol sanguíneo, apresentam também 
propriedades	 imunomoduladoras	 e	 antiinflamató-
rias8, devido à ação inibitória sobre a óxido nítrico 
sintase (NOSase)	e	citocinas	pró-inflamatórias9,	justifi-
cando seu uso como terapia alternativa em doenças 
inflamatórias	 crônicas	 como	 a	EM10-12. A região do 
genoma responsável pela produção da enzima NO-
Sase está localizada no cromossomo 12, onde também 
está presente um loci gênico relacionado à EM. Assim, 
existe possibilidade de que a ação da NOSase implique 
em uma maior susceptibilidade à EM, uma vez que o 
óxido nítrico tem-se mostrado tóxico para oligoden-
drócitos e responsável por induzir degeneração do 
axônio. O gene responsável pela síntese dessa enzima 
tem sido mostrado como sendo indutor da resposta 
inflamatória,	no	caso	da	EM13. A utilização de lovas-
tatina14 e sinvastatina15 em pacientes com EM, em 
pequenos ensaios clínicos14,15, mostrou uma aparente 
diminuição das lesões vistas na ressonância magnética 
nuclear e ausência de efeitos adversos graves.
Essas alternativas de prevenção, atenuação e 
mesmo tratamento da doença, à base de estatinas, 
carece, entretanto, de suporte experimental. Este re-
lato procura explorar a questão relatando o caso de 
uma paciente com EM que fezuso de rosuvastatina 
durante seis meses. Em nossa revisão da literatura, 
não encontramos nenhum outro estudo que tenha 
usado a rosuvastatina com esse propósito. O estudo 
foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da 
Universidade Federal de Uberlândia e documental-
mente consentido pela paciente.
CASO
Em 1999, a paciente, leucoderma, então com 
34 anos, procurou o Hospital de Clínicas da Univer-
relato de caso
Rev Neurocienc 2007;15/3:246–250247
Rev Neurocienc 2007;15/3:246–250 248
relato de caso
sidade Federal de Uberlândia, apresentando edema 
no tronco e membros inferiores (MMII), parestesia 
em região lombar e MMII, oligúria, obstipação in-
testinal e perda de sensibilidade em área cutânea 
abdominal, com progressão do quadro neurológico 
durante internação com perda de sensibilidade dolo-
rosa e tátil desde 4 cm abaixo da fúrcula esternal até 
os pés. No exame neurológico, a paciente apresen-
tava	 paraplegia,	 arreflexia	 em	membros	 inferiores,	
perda	de	sensibilidade	e	motricidade	de	T4	a	S5,	fla-
cidez e hipotonia muscular de membros superiores 
e Sinal de Babinski à esquerda. Ainda durante esse 
surto, a paciente teve piora do quadro, apresentando 
diplopia e nistagmo.
O exame do líquido cefalorraquidiano reve-
lou líquor incolor e de aspecto límpido, com nível 
de glicose dentro dos limites da normalidade (61 
mg%),	mas	aumento	na	concentração	de	proteínas	
totais	(46	mg%).	Ainda	durante	a	internação,	a	pa-
ciente iniciou corticoterapia (prednisona a 1 mg/kg). 
O exame oftalmológico revelou ausência de neurite 
óptica. Após alta hospitalar, houve melhora parcial 
da motricidade e tônus muscular dos membros su-
periores e discreta melhora da movimentação em 
membros inferiores, além de referir retorno da sen-
sibilidade dolorosa. Quatro meses depois, houve re-
agudização do quadro neurológico e, além disso, a 
paciente apresentou infecções urinárias recorrentes. 
Nessa ocasião, foi realizada Ressonância Magnética 
Nuclear	(RMN),	quando	foi	confirmado	o	diagnósti-
co de EM do tipo recorrente-remitente (EMRR). A 
RMN	(figura	1)	mostrou	lesões	múltiplas	na	substân-
cia branca cortical do parênquima cerebral e cere-
belo, infratentoriais, supratentoriais, justacorticais e 
periventriculares.
Em 2003, a paciente iniciou acompanhamen-
to ambulatorial no Centro de Estudos Triangulino de 
Esclerose Múltipla (CETEM) da Universidade Fede-
ral	de	Uberlândia	(centro	de	pesquisa	filiado	ao	Co-
mitê Brasileiro de Tratamento e Pesquisa da Esclerose 
Múltipla). Realizado exame neurológico, o escore ob-
tido na Escala Expandida do Estado de Incapacidade 
(EDSS) foi 6,0. Ela, então, iniciou tratamento com 
interferon-beta 1A (6.000.000 UI, uma vez por sema-
na), durante um mês, porém relatou efeitos adversos 
e recusou-se a continuar o tratamento com qualquer 
medicação injetável para a doença.
Em 2005, devido à recusa da paciente em se 
submeter ao tratamento convencional, foi-lhe pro-
posta uma nova terapia baseada no uso de rosuvasta-
tina. Antes de iniciar a nova terapêutica, sua avalia-
ção neurológica mostrou que ela mantinha o mesmo 
escore no EDSS (6,0) que havia apresentado antes 
do início do tratamento.
Ela iniciou, então, o uso de rosuvastatina, a 
10 mg/dia nos primeiros 10 dias, passando para 20 
mg/dia, durante 6 meses, já que não foi evidenciado 
nenhum efeito adverso ao uso desse medicamento. 
Durante o uso da rosuvastatina, foi acompanhada 
ambulatorialmente e através de testes hematológicos 
e	bioquímicos,	incluindo	perfil	lipídico	e	dosagem	de	
creatina-quinase (CK).
Durante todo esse período, a paciente não fez 
uso	de	outra	medicação	—	como	anti-inflamatórios,	
imunomoduladores ou imunossupressores — que 
pudesse	 ter	 modificado	 favoravelmente	 a	 evolução	
da doença. Além da rosuvastatina, fez uso apenas de 
antibióticos para o tratamento das infecções recor-
rentes do trato urinário e de antidepressivos tricícli-
cos e benzodiazepínicos, drogas que ela já utilizava 
desde 2003. Ela também não se submeteu a outros 
tratamentos	concomitantes,	como	fisioterapia,	psico-
terapia, técnicas de relaxamento e ergoterapia.
Figura 1. Ressonância Magnética Nuclear, com lesões múltiplas no pa-
rênquima cerebral e cerebelo. A e B: lesões infratentorial e justacortical. 
C e D: lesões justacorticais. E e F: lesões periventriculares.
Dois meses após o uso de rosuvastatina, a pa-
ciente apresentou uma boa evolução do quadro neu-
rológico, passando a deambular distâncias maiores, 
a praticar exercícios físicos e não necessitar continu-
amente de sonda vesical. Não ocorreram surtos du-
rante o tratamento. Após seis meses de tratamento, 
seu EDSS caiu para 4,5, com melhora considerável 
principalmente das funções piramidais e vesicais. 
Houve, também, uma diminuição no nível sérico de 
colesterol total (tabela 1) e a CK manteve-se dentro 
dos limites da normalidade (< 130 U/l). Atualmente, 
continua em acompanhamento ambulatorial e com 
o uso de rosuvastatina.
DISCUSSÃO
A paciente, desde o início do quadro, apresen-
tou sintomas típicos de doença desmielinizante. Seu 
diagnóstico	de	EM	foi	confirmado	de	acordo	com	os	
critérios de McDonalds5, já que ela apresentou dois 
ou mais surtos, evidência clínica objetiva de uma 
lesão, além de disseminação espacial (pelo menos 1 
lesão infratentorial, 1 lesão justacortical e 3 lesões 
periventriculares) compatível com os critérios de Ba-
rkhof16. Os surtos tiveram duração maior que 24 ho-
ras e foram intercalados por um intervalo de tempo, 
desde o início dos sintomas, de mais de um mês.
O uso de imunomodulador foi inicialmente 
proposto para a paciente pelo fato de apresentar diag-
nóstico	definido	de	EMRR,	além	de	evidências	clíni-
cas da atividade da doença através da presença de um 
surto recente. Além disso, a paciente não apresentava 
nenhuma contra-indicação ao uso desse medicamen-
to, como gravidez, depressão, doença hepática e/ou 
doença cardíaca grave. A paciente foi devidamente 
informada quanto aos possíveis benefícios, eventuais 
riscos e efeitos colaterais, tendo concordado em iniciar 
o tratamento sob observação regular. Porém, ela apre-
sentou efeitos adversos e não foi possível assegurar a 
adesão ao tratamento devido à recusa da paciente. 
Assim, foi proposta uma terapia alternativa com uso 
de rosuvastatina, com base em resultados de ensaios 
clínicos realizados com outras estatinas14,15.
Os resultados desse tipo de terapia alternativa 
sugerem que o tratamento com rosuvastatina possa 
apresentar efeitos clínicos favoráveis em pacientes 
com EM. Provavelmente, esses benefícios são decor-
rentes da capacidade das estatinas de diminuírem a 
migração de leucócitos para o Sistema Nervoso Cen-
tral, inibirem o complexo principal de histocompa-
tibilidade classe II e os sinais dos co-estimuladores 
requeridos para a ativação de células T, além de in-
Rev Neurocienc 2007;15/3:246–250249
relato de caso
duzirem o fenótipo Th2 e diminuir a produção de 
mediadores no SNC, como óxido nítrico e fator de 
necrose tumoral alfa11,17,18.
No	caso	aqui	relatado,	os	efeitos	benéficos	da	ro-
suvastatina	fizeram-se	presentes	principalmente	na	me-
lhora da qualidade de vida e na queda do EDSS, que é 
o parâmetro utilizado para acompanhar a evolução da 
doença. No início do tratamento, a paciente já se encon-
trava estável, com o mesmo escore há dois anos, e ne-
cessitava de assistência com auxílio unilateral constante. 
Após seis meses de utilização de rosuvastatina, passou 
a deambular plenamente até 300 metros sem ajuda ou 
descanso, necessitando de mínima assistência.
As estatinas podem causar efeitos adversos, 
como rabdomiólise19, quando usadas em doses ele-
vadas. Embora a rosuvastatina apresente os mais 
baixos riscos quando comparada às outras estati-
nas20 e nós tenhamos usado uma baixa dosagem do 
medicamento, a paciente não apresentou nenhuma 
evidência clínica de rabdomiólise e, durante todo o 
tratamento, os níveis de CK mantiverem-se absolu-
tamente dentro da normalidade (abaixo de 168 U/l). 
A função renal tambémfoi acompanhada laborato-
rialmente, não tendo apresentado alterações.
O tratamento aqui sugerido é racionalmente 
promissor na promoção de melhorias na qualidade 
de vida de pacientes com EM e, provavelmente, no 
controle da doença, mas é preciso ter cautela, pois 
efeitos	pró-inflamatórios	foram	descritos	para	a	sin-
vastatina, que induz um aumento dose-dependente 
de	 citocinas	 pró-inflamatórias,	 como	 o	 interferon	
gama e a interleucina 1221,22.
Apesar do sucesso terapêutico obtido neste 
caso, faz-se necessária a realização de ensaios clíni-
cos adequadamente controlados, com amostragem 
ampla e um maior tempo de acompanhamento, vi-
sando a exclusão de um possível efeito placebo.
Tabela 1. Efeito do tratamento com rosuvastatina sobre o EDSS (Kurtzke 
Expanded Disability Status Scale) e os níveis de colesterol total plasmático.
Tempo EDSS Colesterol total
(meses) (mg/dl)
0 6,0 322,0
3 5,0 186,8
6 4,5 177,6
Rev Neurocienc 2007;15/3:246–250 250
relato de caso
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Rose	JW,	Hill	KE,	Watt	HE,	Carlson	NG.	Inflammatory	cell	expres-
sion of cyclooxigenase 2 in the multiple sclerosis lesion. J Neuroimmunol 
2004;149:40-9.
Duarte F, Pittella JEH, Ávila CM, Rosemberg S, Hahn MD, Chi-
melli L, et al. Sistema nervoso. In: Bogliolo L (ed). Patologia Geral. Rio 
de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. pp. 723-825.
Goodkin DE, Hauser SL. Esclerose múltipla e outras doenças des-
mielinizantes. In: Harrison TR (ed). Medicina Interna. Rio de Janeiro: 
McGraw Hill Interamericana do Brasil, 2001. pp. 2554-62.
Lublin	FD,	Reingold	SC.	Defining	 the	clinical	 course	of 	multiple	
sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis 
Society (USA). Adivisory Committee on Clinical Trials of New Agents 
in Multiple Sclerosis. Neurology 1996;46:907-11.
McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, 
Lublin FD, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: 
guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple scle-
rosis. Ann Neurol 2001;50:121-7.
Academia	 Brasileira	 de	 Neurologia.	 Departamento	 Científico	 de	
Neuroimunologia. Guidelines for the treatment of multiple sclerosis with 
immunomodulatory drugs. Arq Neuropsiquiatr 2005;63:892-5.
Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos 
L, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the 
McDonald Criteria. Ann Neurol 2005;58:840-6.
Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hyroxy-3-methyglu-
taryl coenzyme A reductase inhibitors. Arterioscl Thromb Vasc Biol 
2001;21:1712-9.
Pahan K, Sheikh FG, Namboorodiri AMS, Singh I. Lovastatin and 
phenil-acetate inhibit the reduction of nitric oxide synthase and cytoki-
nes in rat primary astrocytes, microglia and macrophages. J Clin Invest 
1997;100:2671-9.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Okazaki H, Nagashima T, Minota S. Immunomodulatory activities 
of statins. Jap J Clin Immunol 2004;27:357-60.
Raja SG, Dreyfus GD. Statins: much more than just a lipid-lowering 
therapy. Indian Heart J 2004;56:204-9.
Neuhaus O, Stuve O, Zamvil SS, Hartung HP. Are statins a treat-
ment option for multiple sclerosis? Lancet Neurology 2004;3:369-71.
Tajouri L, Ferreira L, Ovcaric M, Curtain R, Lea R, Csurhes P, et al. 
Investigation of a neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) polymor-
phism in a multiple sclerosis population. J Neurol Sci 2004;218:25-8.
Sena A, Pedrosa R, Morais MG. Therapeutic potential of lovastatin 
in multiple sclerosis. J. Neurol 2003;250:754-5.
Vollmer T, Key L, Durkalski V, Tyor W, Corboy J, Markovic-Plese S, 
et al. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. 
Lancet 2004;363:1607-8.
Barkhof F, Filippi M, Miller DH, Scheltens P, Campi A, Polman CH, 
et	al.	Comparison	of 	MRI	criteria	at	first	presentation	to	predict	conver-
sion	to	clinically	definite	multiple	sclerosis.	Brain	1997;120:2059-69.
Neuhhaus O, Stuve O, Archelos JJ, Hartung HP. Putative mechanis-
ms of action of statins in multiple sclerosis - comparison to interferon-B 
and glatiramer acetate. J Neurol Sci 2005;233:173-7.
Wekerle H. Tackling multiple sclerosis. Nature 2002;420:39-40.
Morikawa S, Murakami T, Yamazaki H, Izumi A, Saito Y, Hamaku-
bo	T,	et	al.	Analysis	of 	 the	global	RNA	expression	profiles	of 	 skeletal	
muscle cells treated with statins. J Atheroscler Thromb 2005;12:121-31.
Ferdinand	KC.	Rosuvastatin:	a	risk-benefit	assessment	for	intensive	
lipid-lowering. Expert Opin Pharmacother 2005;6:1897-910.
Neuhaus O, Strasser-Fuchs S, Fazekas F, Kieseier BC, Niederwieser 
G, Hartung HP, et al. Statins as imunomodulators. Comparison with 
interferon-β 1b in MS. Neurology 2002;59:990-7.
Polman CH, Killestein J. Statins for the treatment of multiple scle-
rosis: cautions hope. The Lancet 2004;363:1570.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.