Aula Farmacologia do SNA

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FARMACOLOGIA 
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
BACHARELADO EM NUTRIÇÃO
Profa. Dra. Cynthia de Oliveira Nascimento
2
SNA
Regula processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle voluntário.
Ex: manter respiração; freqüência cardíaca; produção de urina 
As fibras nervosas autônomas interagem com seus órgãos-alvo através de uma via de dois neurônios.
SNA
Sistema Nervoso Autônomo
 SNA
SIMPÁTICO
ADRENÉRGICO
TORACOLOMBAR
CATABÓLICO
SISTEMA DE DESGASTE
PARASSIMPÁTICO
COLINÉRGICO
CRANIOSSACRAL
ANABÓLICO
SISTEMA DE CONSERVAÇÃO
PARASSIMPÁTICO
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
ACh
RECEPTORES COLINÉRGICOS:
mAChR: ligados a proteínas G – pós ganglionar parassimpático e algumas simpática, gânglios autônomos e no SNC 
nAChR: canais iônicos regulados por ligantes – pós ganglionar excitatório
AChE (acetilcolinesterase)
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO
ChAT
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO
ANTICOLINÉRGICOS:
HEMICOLÍNIO-3: Transporte de alta afinidade de colina
VESAMICOL: Contra transporte de ACh-H+
SMLE
Síndrome miastênica de Lambert-Eaton 
M1 ,M3, e M5 – 
Estimulatórios.
M2 ,M4, - Inibitórios.
BuChE
Ação direta: Tipos de receptores
	Tipo		Localização	Características estruturais	Mecanismo 
Pós-receptor
	M1	“neurais”	SNC, pós-gangliores, pré-sinápticos (nervos)	7 seg. - proteínas G	Ativa IP3, DAG
	M2	“cardíaco”	Coração, nervos, músculo liso	7 seg. - proteínas G	Inibe AMPc, ativa canais de K+
	M3	“musculatura lisa/glandular”	Glândulas, músculo liso, endotélio	7 seg. - proteínas G	Ativa IP3, DAG
	M4*	*foram identificados genes, porém os receptores funcionais não foram identificados de modo definitivo	SNC?	7 seg. - proteínas G	Inibe AMPc
	M5*		SNC?	7 seg. - proteínas G	Ativa IP3, DAG
	NM	“neuromusculares”	Sinapse neuromuscular de músculos esqueléticos	Pentâmero 2	Canal iónico despolarizante de Na+, K+
	NN	“neuronais”
Receptor ganglionar	Corpo celular pós-ganglionar, dendritos	Subunidades 
22 ou 33	Canal iónico despolarizante de Na+, K+
ACh em receptores muscarínicos
(1) modulação da motilidade gastrintestinal,
(2) xerostomia (boca seca), 
(3) glaucoma, 
(4) cinetose e como antieméticos, 
(5) doenças neuromusculares, como miastenia grave e síndrome de Eaton–Lambert, 
(6) bloqueio e reversão neuromuscular aguda, 
(7) bloqueio ganglionar durante a dissecção da aorta, 
(8) distonias (por exemplo, torcicolo), cefaléia e síndromes dolorosas, (9) reversão da bradicardia mediada pelo vago, 
(10) midríase, 
(11) broncodilatadores na doença pulmonar obstrutiva crônica, 
(12) espasmos vesicais e incontinência urinária, 
(13) efeitos cosméticos sobre linhas cutâneas e rugas, e 
(14) tratamento dos sintomas da doença de Alzheimer, disfunção cognitiva e demência.
Efeito de fármacos colinérgicos e anticolinérgicos
Mecanismos de ação 
 Para cada classe de fármacos, a seletividade de cada agente dentro da classe é utilizada como base para explicar os usos terapêuticos de cada agente.
 INIBIDORES DA SÍNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
 INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
O hemicolínio-3: bloqueia o transportador de alta afinidade da colina e, por conseguinte, impede a captação de colina necessária para a síntese de ACh.
INIBIDORES DA SÍNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
O vesamicol bloqueia: o contratransportador de ACh-H+ utilizado para o transporte da ACh nas vesículas, impedindo, assim, o armazenamento de ACh.
A toxina botulínica: produzida por Clostridium botulinum, degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fusão da vesícula sináptica com a membrana da terminação axônica (pré-sináptica).
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Os agentes pertencentes a essa classe ligam-se à AChE e a inibem, elevando, assim, a concentração de ACh endógena liberada na fenda sináptica.
Os fármacos incluídos nessa classe também são designados como agonistas dos receptores de ACh de ação indireta.
Alguns inibidores da AChE também possuem ação direta. Por exemplo, a neostigmina, um carbamato quaternário, não apenas bloqueia a AChE, como também liga-se aos nAChR na junção neuromuscular, ativando-os.
Efeitos tóxicos dos inibidores da acetilcolinesterase
 É uma extensão direta da sua ação farmacológica (estímulo à ação colinérgica).
 A principla fonte de intoxicação consiste no uso de pesticidas na agricultura e no lar (organofosforados e carbamatos)
Sintomas iniciais predominantes são aqueles do excesso muscarínico:
Miose
Salivação
Sudorese
Constrição brônquica
Vômitos
Diarréia
Bloqueio neuromuscular despolarizante
Tratamento com uso de atropina (anticolinérgicos antimuscarínico)
Drogas
Colinomiméticas
Ação Direta
Ação Indireta
Ésteres de
Colina
Alcalóides
Álcoois
Carbamatos
Organofosforados
Existem três classes químicas desses agentes: 
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
O edrofônio: é um álcool simples que inibe a AChE através de sua associação reversível com o sítio ativo da enzima.
 Os ésteres do ácido carbâmico: a neostigmina e a fisostigmina, são hidrolisados pela AChE, com conseqüente formação de uma ligação covalente lábil entre o fármaco e a
 Os organofosforados: o diisopropil fluorofosfato, possuem uma estrutura molecular que se assemelha ao estado de transição formado na hidrólise de carboxil éster.
 Alcoóis simples: 
Edrofônio (uso parenteral:10 mg/mL)- Miastenia grave (doença autoimune neuromuscular que causa fraqueza e fadiga anormalmente rápida dos músculos voluntários), Íleo paralítico (um problema [infecção ou coágulo] em que os movimentos contrácteis normais da parede intestinal se detêm temporariamente) e Arritmias (diminuição da arritmia, reduz a força de contração e freq. cardíaca )
 Carbamatos: 
Neostigmina- Íleo paralítico
(uso oral: comp. 10 mg/ uso parenteral)
 Fisostigmina- Glaucoma
(uso parenteral: 1 mg/mL para injeção IM ou IV)
Organofosforados: 
Ecotiofato- Glaucoma
(uso oftálmico em gotas)
Usos terapêuticos de agonistas colinérgicos 
de ação indireta
 Os agonistas de recptores muscarinicos são utilizados na asma e como mióticos (constricção da pupíla). 
A metacolina : mais resistente do que a ACh à hidrólise pela AChE. Trata-se de um agente relativamente seletivo para os receptores colinérgicos muscarínicos cardiovasculares, que possui relativamente pouca afinidade pelos receptores colinérgicos nicotínicos. 
Embora a metacolina possa estimular receptores expressos no tecido cardiovascular, a magnitude de sua resposta é imprevisível. Esse fato tem limitado o seu uso como vasodilatador ou vagomimético cardíaco (isto é, fármaco que imita a resposta cardíaca à estimulação do nervo vago [parassimpática], que tipicamente envolve bradicardia, diminuição da contratilidade e reflexos simpático compensatórios).
o carbacol quanto o betanecol são resistentes às colinesterases,
O carbacol possui ação nicotínica aumentada em relação a outros ésteres de colina. Esse fármaco não pode ser utilizado de modo sistêmico, visto que a sua ação nicotínica nos gânglios autônomos leva a respostas imprevisíveis.
A aplicação local do fármaco à córnea resulta em constrição da pupila (miose) e em diminuição da pressão intra-ocular.
Usos terapêuticos de agonistas colinérgicos 
de ação direta
Fraqueza geral de todos os órgãos e particularmente dos órgãos contráteis. 
É um éster de colina- agonista seletivo dos receptores muscarínicos do sistema nervoso parassimpático, especificamente a nível do receptor muscarínico M3, sem que tenha efeitos sobre os receptores nicotínicos. 
Diferente do neurotransmissor acetilcolina, o betanecol não é hidrolisado pela enzima acetilcolinesterase e, portanto, seus efeitos tem um período mais longo de duração.
O betanecol é composto de NH4+ quartenário, muito polar 
e pobremente lipossolúvel. 
Administração se dá por via oral (5, 10, 25, 50mg) ou subcutânea (5mg/mL).
Usos terapêuticos de agonistas colinérgicos 
de ação direta
A pilocarpina é um alcalóide extraído das folhas do jaborandi (Pilocarpus microphyllus). Foi introduzida na prática clínica pelo médicobrasileiro Sinfrônio Coutinho, em 1874, através de extratos da folha do jaborandi para obter efeito diaforético (produção de suor) e sialogogo (produção de saliva).
 Agonista muscarínico seletivo- receptores M3, lentamente degradado e sem efeitos sobre os receptores nicotínicos.
A pilocarpina é usada como agente miótico (provoca a contração da pupila) e no tratamento do glaucoma, sendo empregada na forma de colírio. 
Usos terapêuticos de agonistas colinérgicos 
de ação direta
Agonista muscarínico seletivo- receptores M3. 
Apresenta efeito sialogogo (produção de saliva).
Oral: cápsulas de 30 mg.
A produção da saliva e o seu fluxo são modulados pelo sistema nervoso autônomo, por meio da ação do neurotransmissor acetilcolina
AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
A succinilcolina é um éster de colina com alta afinidade pelos receptores nicotínicos e resistente à AChE. É utilizada para induzir paralisia durante a cirurgia através de bloqueio despolarizante.
A paralisia deve-se ao fato de que os canais colinérgicos abertos mantêm a membrana celular em uma condição despolarizada, produzindo inativação dos canais de sódio regulados por voltagem, o que impede a sua abertura para sustentar potenciais de ação adicionais.
Efeitos farmacológicos dos agonistas colinérgicos
*NO: óxido nítrico. Ativa guanilil ciclase a aumenta o GMPc, resultando em relaxamento.
*PLC: fofolipídio C
*IP3/DAG: Inositol fosfato/ Diacilglicerol
*PI3quinase: Fosfo inositídeo 3-quinase
)
Efeitos farmacológicos dos agonistas colinérgicos
(Músculo liso)
Efeitos farmacológicos dos agonistas colinérgicos
Efeitos adversos de agonistas colinérgicos
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
Os antagonistas dos AChR atuam através de sua ligação direta ao sítio agonista, bloqueando competitivamente a estimulação do receptor pela ACh endógena ou por agonistas do receptor de administração exógena.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Os compostos anticolinérgicos que atuam sobre os receptores muscarínicos são utilizados para produzir um efeito parassimpaticolítico sobre os órgãos-alvo. Através do bloqueio do tônus colinérgico normal, esses agentes propiciam o predomínio das respostas simpáticas.
Os anticolinérgicos mais comumente encontrados consistem em alcalóides de ocorrência natural ou em compostos de amônio quaternário sintéticos. Os alcalóides são relativamente seletivos para a atividade antagonista nos receptores muscarínicos, enquanto os compostos sintéticos também exercem um antagonismo significativo nos receptores nicotínicos.
O protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é a atropina, um alcalóide natural encontrado na planta Atropa belladonna ou beladona.
Atrovent é um bloqueador de receptor colinérgico e impede a ação da acetilcolina de causar broncoconstrição. É usado em associação com o Berotec (fenoterol) que é um estimulador adrenérgico de ação direta β2 seletivo (que provoca broncodilatação). 
Ação na asma:
Atrovent (impede broncoconstrição) + Berotec (provoca broncodilatação)
Bloqueador de receptor colinérgico 
Atropina (anticolinérgicos antimuscarínico)- bloqueio reversível
Induz midríase (dilatação da pupila) nos exames oftalmológicos, para reverter a bradicardia sinusal sintomática, inibir o excesso de salivação e de secreção de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo traumatismo cirúrgico dos órgãos viscerais e anular os efeitos do envenenamento muscarínico de certos cogumelos.
ATROPINA - EFEITOS
Receptores de acetilcolina
A escopolamina (bromidrato de hioscina) - A escopolamina é freqüentemente utilizada na prevenção e no tratamento da cinetose.
A escopolamina também pode ser utilizada para reduzir a náusea, particularmente aquela associada com quimioterapia, e pode ser administrada por via intravenosa durante procedimentos nos quais convém minimizar as secreções orais.
A metescopolamina e o glicopirrolato são antimuscarínicos de amina quaternária com baixa penetração no SNC que são utilizados pelos seus efeitos periféricos para diminuição das secreções orais, tratamento da doença ulcerosa péptica, redução dos espasmos GI e, no caso do glicopirrolato, prevenção da bradicardia durante procedimentos cirúrgicos.
tiotrópio apresenta uma eficácia semelhante e, possivelmente, superior à do ipratrópio como broncodilatador no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
Os antagonistas seletivos dos receptores nicotínicos são utilizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscular não-despolarizante (competitivo) durante procedimentos cirúrgicos. Os agentes bloqueadores não-despolarizantes da JNM atuam ao antagonizar diretamente os receptores nicotínicos de ACh.
O principal fator considerado na escolha de um agente específico é a sua duração de ação, incluindo desde agentes de duração de ação muito longa (dtubocurarina, pancurônio), até os de duração intermediária (vecurônio, rocurônio) e compostos rapidamente degradados (mivacúrio).
Esses efeitos, assim como a paralisia muscular, podem ser revertidos pela administração de inibidores da AChE.
Efeito do bloqueio ganglionar
SIMPÁTICO
TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
A farmacologia adrenérgica envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas — a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina.
A freqüência e a força da contração cardíaca, a resistência (constrição e dilatação) dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura.
INTRODUÇÃO
Os fármacos que atuam sobre a síntese, o armazenamento, a liberação e a recaptação de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores pós-sinápticos desses transmissores são freqüentemente utilizados no tratamento da hipertensão, da depressão, do choque, da asma, da angina e de muitos outros distúrbios.
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS
CATECOLAMINAS
 As catecolaminas são sintetizadas pela oxidação do aminoácido tirosina.
 A síntese de epinefrina predomina nas células da medula supra-renal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina. 
Síntese da Noradrenalina
 Tirosina = aminoácido 
Tirosina hidroxilase
DOPA= diidroxifenilalanina
DOPA descaboxilase
Dopamina β hidroxilase
Feniletanolamina N metil transferase
Dopamina β-hidroxilase
VMAT-1 e VMAT-2
VMAT-1 – glândulas supra-renais e gânglios simpáticos
VMAT-1 – SNC
Feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT) – Glândulas supra renais
(transportador
de monoaminas vesicular)
Liberação da NA
RECAPTAÇÃO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-sináptico, a resposta é levada a seu término por um de três mecanismos: 
recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico (NET ou Captação 1); 
(2) metabolismo das catecolaminas a um metabólito inativo (MAO – moanoamina oxidase e COMT – catecol-O-metiltransferase); e 
(3) difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica. 
Os dois primeiros mecanismos exigem proteínas de transporte específicas ou enzimas e, por conseguinte, constituem alvos para intervenção farmacológica.
MAO-A degrada preferencialmente a serotonina, a norepinefrina e a dopamina.
MAO-B degrada a dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefrina.
COMT enzima citosólica.
RECEPTORES DE CATECOLAMINAS
Os receptores adrenérgicos (também denominados adrenoreceptores) são seletivos para a norepinefrina e a epinefrina.
A dopamina em concentrações suprafisiológicas também pode
ativar alguns adrenoreceptores.
 Duas classes: α e β e subclasses.
 Todas as classes e subclasses de receptores de catecolaminas são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G.
Ambos os receptores adrenérgicos e estão acoplados a proteínas de suporte citoplasmáticas que, por sua vez, estão acopladas a cascatas de sinalização distais.
RECEPTORES 1
Duas classes α1 e α2
A maioria dos receptores α1 efetua a sua sinalização através de vias mediadas por Gq,que geram IP3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG que ativa a proteinocinase C.
Nas células musculares lisas vasculares, a estimulação dos receptores α1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativação da calmodulina, a fosforilação da cadeia leve de miosina, a interação actina–miosina aumentada e a contração muscular.
Como a ativação dos receptores α1 também provoca contração do músculo genitourinário, os antagonistas dos receptores α1 são utilizados clinicamente no tratamento sintomático da hipertrofia prostática
RECEPTORES 2
Os receptores α2-adrenérgicos ativam a Gi, uma proteína G inibitória. A Gi exerce múltiplas ações de sinalização, incluindo inibição da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os níveis de cAMP), ativação dos canais de K+ retificadores internamente dirigidos acoplados à proteína G (que provocam hiperpolarização da membrana) e inibição dos canais de Ca2+ neuronais. Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberação de neurotransmissor do neurônio-alvo.
Os receptores α2 são encontrados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células pós-sinápticas.
Os receptores α2 pré-sinápticos atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sináptica por retroalimentação.
Os agonistas dos receptores 2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, resultando em diminuição da liberação de norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas e, portanto, em diminuição da contração do músculo liso vascular.
RECEPTORES 2
Os receptores 2 também são expressos nas células do pâncreas e nas plaquetas, onde medeiam a inibição da liberação de insulina e a inibição da agregação plaquetária.
RECEPTORES β ADRENÉRGICOS
 Os receptores β-adrenérgicos são divididos em três subclasses, denominadas β1, β2 e β3.
 Todas as três subclasses ativam uma proteína G estimuladora -ativa a adenilil ciclase, resultando em elevação dos níveis de cAMP intracelular.
 Os receptores β1, estão presentes no coração e nos rins – estimula liberação de renina.
 A estimulação dos receptores β1 cardíacos provoca aumento tanto no inotropismo (força da contração) quanto no cronotropismo (freqüência cardíaca).
 Os antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de interesse no tratamento da hipertensão e da angina.
Também são utilizados na prevenção de um segundo infarto do miocárdio em pacientes que já sofreram infarto, bem como no tratamento da insuficiência cardíaca leve a moderada.
RECEPTORES β ADRENÉRGICOS
 Os receptores β2-adrenérgicos são expressos no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético.
 No músculo liso, a ativação dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diversas proteínas contráteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. A fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina diminui a sua afinidade pela cálcio-calmodulina, resultando em relaxamento do aparelho contrátil.
RECEPTORES β ADRENÉRGICOS
 Os agonistas β2-adrenérgicos são importantes no tratamento da asma.
 Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização da Gs dá início a uma série de eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogênio-fosforilase e catabolismo do glicogênio. Aumenta os níveis plasmáticos de glicose.
 No músculo esquelético, a ativação dessas mesmas vias de sinalização estimula a glicogenólise e promove a captação de K+.
 Os receptores β3-adrenérgicos são expressos especificamente no tecido adiposo – aumenta a lipólise.
RECEPTORES β ADRENÉRGICOS
 Os agonistas β3-adrenérgicos poderiam ser usados no tratamento da obesidade e diabetes insulino não dependente. Porém precisam ser desenvolvidos.
EFEITOS FISIOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS DAS
CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
 As catecolaminas epinefrina e norepinefrina são agonistas dos receptores  e β-adrenérgicos.
 A dopamina em concentrações suprafisiológicas.
 O efeito global de cada catecolamina é complexo e depende da concentração do agente e da expressão dos receptores específica do tecido.
 os receptores β1 aumenta a força de contração cardíaca e o débito cardíaco, com consequente aumento no consumo de oxigênio do coração e na pressão arterial sistólica. 
 A vasodilatação mediada pelos receptores β2 provoca uma redução da resistência periférica e diminuição da pressão arterial diastólica. 
 A estimulação dos receptores β2 também aumenta o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético, relaxa o músculo liso brônquico e aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue. 
 A epinefrina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia; 
 A epinefrina aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. 
 Ineficaz por via oral. 
 O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral.
EPINEFRINA
São agonistas α ou β
 Em baixas concentrações, a epinefrina possui efeitos predominantemente β1 e β2, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos α1.
NOREPINEFRINA
A norepinefrina é um agonista nos receptores α1 e β1, porém possui relativamente pouco efeito sobre os receptores β2.
Aumenta a pressão sistólica e diastólica.
A norepinefrina é utilizada com frequência no tratamento de emergência do choque distributivo.
Dopamina
Neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
Concentrações suprafisiológica de infusão (2-10 g/kg por min), a dopamina atua como agente inotrópico positivo β1-adrenérgicos. Com velocidades ainda mais altas de infusão (>10 g/kg por min), a dopamina atua sobre os receptores α1-adrenérgicos vasculares, causando vasoconstrição.
No choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria.
AÇÕES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
NOREPINEFRINA
NOREPINEFRINA
NOREPINEFRINA
DOPAMINA
DOPAMINA
EPINEFRINA
EPINEFRINA
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CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
1 - INIBIDORES DA SÍNTESE DE CATECOLAMINAS
Inibem de modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas.
α-metiltirosina – inibe a tirosina hidroxilase
Esse agente é utilizado em certas ocasiões no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma (um tumor de células enterocromafins da medula supra-renal que produz norepinefrina e epinefrina).
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS
CATECOLAMINAS
Um agente capaz de inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesículas pode
ter dois efeitos: A curto prazo, esse agente pode aumentar a liberação efetiva das catecolaminas das terminações sinápticas, imitando, dessa maneira, a estimulação simpática (“simpaticomimético”).
Entretanto, dentro de um período mais longo de tempo, o agente causa depleção do reservatório de catecolaminas disponíveis e, portanto, atua como simpaticolítico (inibidor da atividade simpática).
A reserpina – VMAT, perde concentração e armazenamento de norepinefrina e dopamina. Inibição irreversível. 
A tiramina é uma amina, presente na dieta, normalmente metabolizada no trato gastrintestinal e no fígado pela MAO.
Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO, ver adiante), a tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos, onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT. Estimula hipertensão, alta concentração em vinhos tintos e queijos envelhecidos.
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS
CATECOLAMINAS
O metilfenidato, um análogo estrutural da anfetamina, é amplamente utilizado em psiquiatria para o tratamento do transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) em crianças; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado com um aumento da atenção.
Uso dessas substâncias podem apresentar agitação, tontura, tremor, irritabilidade,
confusão, agressividade, disfunção erétil, ansiedade, alucinações paranóides, pânico e ideação suicidaou homicida. Estimula o SNC.
A metanfetamina (ou “crank”, “cristal”, “bolinha”, “speed”, “co-piloto” ou “pílula da morte”) é uma importante droga de abuso.
A guanetidina (a exemplo da tiramina) é transportada ativamente nos neurônios pelo NET, onde se concentra nas vesículas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em sua depleção gradual
No passado, a guanetidina e guanadrel era utilizada no tratamento da hipertensão não controlada. A guanetidina inibe os nervos simpáticos cardíacos, resultando em diminuição do débito cardíaco.
A anfetamina exerce várias ações adrenérgicas: (1) desloca as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento (de modo semelhante à tiramina); (2) atua como inibidor fraco da MAO; e (3) bloqueia a recaptação de catecolaminas mediada pelo NET e DAT.
A anfetamina possui efeitos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do estado de alerta, diminuição da fadiga, depressão do apetite e insônia. Por conseguinte, tem sido utilizada no tratamento da depressão e da narcolepsia (episódios recorrentes de sonolência e sono durante as horas do dia), bem como para suprimir o apetite.
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS
CATECOLAMINAS
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
Os inibidores da recaptação de catecolaminas podem exercer um efeito simpaticomimético agudo e poderoso ao prolongar o tempo de permanência do neurotransmissor liberado na fenda sináptica
A cocaína é um potente inibidor do NET; 
ao contrário de outros inibidores da captação (como a imipramina e a fluoxetina),
a cocaína elimina essencialmente o transporte de catecolaminas (ver Fig. 9.2). A cocaína é uma substância controlada com alto potencial de dependência. É utilizada ocasionalmente como anestésico local (ver Cap. 10), porém o seu papel mais importante é como droga de abuso
Os antidepressivos tricíclicos (ATC), como a imipramina e a amitriptilina, inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo NET nas terminações pré-sinápticas, permitindo, assim, o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica.
Entretanto, os ATC são promíscuos, inibindo a recaptação tanto da serotonina quanto da norepinefrina nas terminações pré-sinápticas, além de bloquear os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histaminérgicos e muscarínicos em doses terapêuticas.
INIBIDORES DO METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a desaminação secundária após recaptação das catecolaminas nas terminações pré-sinápticas.
Fenelzina, a iproniazida (o fármaco utilizado no caso da introdução) e a tranilcipromina. Os inibidores seletivos incluem a clorgilina, que é seletiva para a MAO-A, e a selegilina, que é seletiva para a MAO-B. A brofaromina, a befloxatona, e a moclobemida são inibidores reversíveis mais recentes da MAO-A.
AGONISTAS DOS RECEPTORES
Os agonistas adrenérgicos α1-seletivos aumentam a resistência vascular periférica e, portanto, mantêm ou elevam a pressão arterial.
Metoxamina uso sitêmico. administração tópica, como a fenilefrina, a oximetazolina e
a tetraidrazolina, são utilizados nos medicamentos de venda livre Afrin® e Visine® (e outros) para produzir contração do músculo liso vascular no alívio sintomático da congestão nasal e hiperemia oftálmica.
A clonidina é o agonista 2 mais bem caracterizado. Esse fármaco é comumente prescrito para tratamento da hipertensão. A clonidina também é utilizada como agente simpaticolítico no tratamento dos sintomas associados à abstinência de drogas.
A α-metildopa é um precursor (pró-fármaco) do agonista α2, -metilnorepinefrina. As enzimas endógenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a –metilnorepinefrina é então liberada pela terminação nervosa adrenérgica, onde pode atuar no nível pré-sináptico como agonista α2. Essa ação resulta em diminuição da descarga simpática do SNC e conseqüente redução da pressão arterial em pacientes
hipertensos. Droga de escolha na hipertensão na gravidez.
Agonistas α-Adrenérgicos
Agonistas β-Adrenérgicos
A estimulação dos receptores β1-adrenérgicos provoca aumento da freqüência cardíaca e da força de contração, resultando em aumento do débito cardíaco, enquanto a estimulação dos receptores β2-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascular, brônquico e gastrintestinal.
O isoproterenol é um agonista β não-seletivo
A dobutamina tem sido classicamente descrita como agonista β1 -seletivo. Utilizada clinicamente no tratamento agudo da insuficiência cardíaca.
O metaproterenol é o protótipo dos agonistas β2-seletivos. Esse fármaco é utilizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o salbutamol são dois outros agentes dessa classe que possuem eficácia e duração de ação semelhantes.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
Mais amplamente utilizados na prática clínica.
Os antagonistas α-adrenérgicos bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores α1- e α2-adrenérgicos. Esses agentes causam vasodilatação, redução da pressão arterial e diminuição da resistência periférica.
Fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente tanto os receptores α1 quanto α2.
Prazosin, terazosin e o doxazosin.
Antagonistas β-Adrenérgicos
Antagonistas α -Adrenérgicos
Os antagonistas β-adrenérgicos bloqueiam as ações cronotrópicas e inotrópicas positivas das catecolaminas endógenas nos receptores β1, resultando em diminuição da frequência cardíaca e da contratilidade do miocárdio.
Os antagonistas dos receptores -adrenérgicos não-seletivos também bloqueiam dos receptores β2 no músculo liso brônquico, podendo causar broncoconstrição potencialmente fatal em pacientes com asma ou com doença pulmonar obstrutiva crônica.
O propranolol, o nadolol e o timolol interagem igualmente com os receptores β1 e β2 e não bloqueiam os receptores .Esses agentes são utilizados no tratamento da hipertensão e da angina.
Antagonistas β-Adrenérgicos
O propranolol é extremamente lipofílico; na presença de níveis plasmáticos terapêuticos, a concentração alcançada no SNC é alta o suficiente para resultar em sedação e diminuição da libido. Utiliza-se uma formulação ocular de timolol no tratamento do glaucoma.
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OLHO:
1- Midríase
CORAÇÃO:
1 -  F.C. e Contratilidade
ARTERÍOLAS:
Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração
Vísceras Abdominais - 1- Contração
Músc. Esquelético - 2 - Dilatação
PULMÃO:
2 - Broncodilatação
FÍGADO:
2 - Gliconeogênese
MÚSCULO ESQUELÉTICO:
2 -  Contratilidade e Glicogenólise