Mutações pontuais

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4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC GENÉTICA 
JULIANA OLIVEIRA 
MUTAÇÕES PONTUAIS 
NO DNA E MECANISMOS 
DE REPARO 
MUTAÇÃO 
➔ O que são mutações? 
São alterações no material genético, que ocorrem 
comprometendo a sequência de bases nitrogenadas, 
estrutura ou quantidade de cromossomos presentes na 
célula, impactando de alguma forma no indivíduo portador, 
no entanto, nem sempre são prejudiciais ou 
sintomatológicas. 
As mutações ocorrem de forma espontânea, podem ser 
letais ou acarretar em doenças ou anomalias. Promovem a 
evolução já que ocasionam uma maior variabilidade 
genética. 
 
As mutações podem ser: 
▪ Genômicas cromossômicas; 
▪ Gênicas ou pontuais: Ocorrem quando se tem o 
comprometimento da leitura correta das trincas de 
bases do código genético, ou seja, ocorrem nos 
monômeros que formam o material genético. 
MUTAÇÕES PONTUAIS 
➔ Tipos de mutações pontuais: 
Tem-se dois tipos principais de mutações pontuais no 
DNA, sendo elas: 
o Substituições de bases (ISNPs). 
o Inserções ou deleções (IDELs). 
 
 
 
 
 
 
SUBSTITUIÇÃO 
Consiste na troca de um nucleotídeo por outro, alterando 
também a base nitrogenada, que é parte da estrutura do 
nucleotídeo (fosfato + pentose + base nitrogenada), o 
nucleotídeo é representado pela base, pois, é a região 
variável, no entanto, quando alterada modifica todo o 
nucleotídeo. 
Quando se pensa em mutações por substituição, tem-se 
uma série de possibilidades, levando em consideração as 
diferentes bases p.ex. A, G, T e C. 
Existem diferentes classificações para cada tipo de 
substituição que é feita de acordo com o tipo de base que 
se troca. Existem bases nitrogenadas que possuem dois 
anéis aromáticos, como as purinas (adenina e guanina) e 
bases que possuem apenas um anel aromático, como as 
pirimídicas (citosina e timina), com isso, a depender do 
tipo de substituição pode-se ter uma transversão ou 
transição. 
o Transição: Consiste na troca de uma base 
nitrogenada por outra do mesmo tipo, como p.ex. a 
troca de uma purina por outra purina. 
o Transversão: Consiste na troca de uma base 
nitrogenada de um tipo por outro tipo p.ex. a troca de 
uma purina por uma pirimídica, logo, tem-se mais 
possibilidade de transversões do que de transições. 
 
➔ Consequência das mutações pontuais: 
As consequências dependem do local onde a mutação 
ocorre, ou seja, se aquela região é codante ou não-
codante (região regulatórias e RNAs funcionais), isso é, se 
codifica ou não proteína. 
É sempre mais fácil identificar os efeitos de uma mutação se 
a região é codificante e vai se traduzir em uma proteína, 
pois será possível avaliar o produto do gene, podendo 
identificar o efeito da mutação, quando houver. 
 
 
 
 
 
 
 
Quando se faz ou inserção (acréscimo) 
ou deleção (retirada), obrigatoriamente, 
altera-se a matriz de leitura. 
É possível avaliar os efeitos nas regiões não codantes? 
É difícil, mas não é impossível, pois, uma região regulatória ou 
aumenta ou diminui a expressão de um gene, desse modo, 
pode-se avaliar a quantidade do produto gênico para saber se 
aquela mutação interferiu nessa quantidade, logo, avalia-se o 
normal e o mutado e compara. 
 
 
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Logo, o efeito prático em regiões não codificantes vai ser 
na alteração do produto gênico e não no produto em si. 
 
o Regiões codantes: 
1. Mutações sinônimas ou silenciosas: 
São aquelas mutações que não geram uma modificação na 
estrutura proteica quando ocorrem. Acontecem e, devido 
ao código genético ser degenerado, ou seja, existem vários 
códons que codificam para a mesma proteína, logo, há uma 
alteração nucleotídica que não se reveste em alteração 
peptídica, ou seja, ainda em regiões codantes, nem sempre 
é possível determinar o efeito, visto que pode não ter 
efeito. 
 
2. Mutações não sinônimas ou não silenciosas: 
Nesse caso tem-se mutações que trocam, de alguma forma, 
o sentido da leitura, logo, o códon para um aminoácido é 
trocado por um outro códon que vai gerar um outro 
aminoácido. 
Há duas subdivisões que consistem em: 
- Mutação de sentido trocado (conservativa); 
- Mutação de sentido trocado (não-conservativa); 
p.ex. anemia falciforme (ác glutâmico por valina) 
 
A diferença de uma para a outra consiste no grupo de 
aminoácidos que é envolvido na troca. Desse modo, se o 
aminoácido que é envolvido na substituição for do mesmo 
grupo do aa original, tem-se uma mutação conservativa. 
No entanto, se o aa que é envolvido na substituição, for de 
um grupo diferente do aa original, tem-se uma mutação 
não conservativa. 
 
3. Mutações sem sentido ou nonsense: 
Ocorre quando a alteração nucleotídica gera um stop 
códon precoce (UAA, UAG, UGA), logo, quando essa 
sequência é formada de maneira precoce pela mutação a 
tradução é interrompida, com isso a proteína tende a ser 
menor do que ela já seria, podendo ou não funcionar, pois 
o tamanho não é tão relevante, no entanto, quanto mais 
próximo da região 3’ a proteína estiver, menor o impacto 
na estrutura e na função dela, já que o RNAm é 
sintetizado de 5’ → 3’, logo, o três está próximo da 
região final de codificação da proteína, enquanto a leitura 
da fita molde de DNA ocorre na direção 3’ → 5’. 
 
 
 
Tem-se 64 possibilidades, dessas 64 apenas 61 codificam aa 
e 3 são stop códons. 
 
 
4. Mutações de matriz de leitura ou frameshift: 
A inserção ou deleção de um único par de bases na 
sequência muda a matriz de leitura no processo de 
tradução. 
 
Em síntese: 
 
 
o Região não-codante: 
Pode-se avaliar as consequências das mutações pontuais nas 
regiões não codificantes, logo, tem-se a possibilidade de 
avaliar p.ex. pela alteração da quantidade do produto 
gênico, pois, na maioria das vezes essas regiões codificantes 
são regulatórias, podendo aumentar ou diminuir a 
expressão de RNAm e proteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
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➔ Como surgem as mutações no DNA? 
Pode-se ter mutações espontâneas ou induzidas que 
ocorrem de maneira aleatória e podem ser evitadas ou 
reparadas por meio de mecanismos fisiológicos. 
Essas mutações surgem de uma série de fontes diferentes, 
principalmente do processo de replicação do DNA, que é 
quando o DNA se desespiralizada para ser replicado, isso 
porquê nesse momento tem-se uma série de elementos 
presentes no ambiente celular que podem provocar danos 
ao DNA presente e ao interagir com os nucleotídeos pode-
se ter uma modificação da estrutura química desses 
nucleotídeos e fazer com que a polimerase seja induzida ao 
erro. 
 
➔ Reparo das mutações no DNA: 
o Mecanismo I: 
As DNA polimerases I e III são muito precisas e possuem 
atividade exonucleásica ou atividade de revisão de 3’ → 
5’, ou seja, sentido de volta. Alguns mecanismos de reparo 
a polimerase não consegue executar, no entanto, tem-se 
outras enzimas capazes de fazer isso. 
 
o Mecanismo 2: 
Tem-se um mecanismo de reparo utilizando outras 
enzimas, comop.ex. o reparo por excisão de bases que é 
feito pelas enzimas DNA glicosidases que cortam as 
ligações base-açúcar, liberando assim as bases alternadas e 
gerando sítios apurínicos ou apirimidínicos, logo, a enzima 
endonuclease AP corta o trecho com alteração e a dRpase 
remove todo o trecho comprometido do DNA,de modo 
que a DNA polimerase volta polimerizando (5’ → 3’) o 
fragmento de DNA que foi retirado, preenchendo com os 
nucleotídeos complementares e o DNA ligase fecha o 
corte com a ligação fosfodiéster. 
 
 
 
Lesões espontâneas: 
o Mecanismo 3: 
Além dos erros de replicação o DNA pode sofrer danos de 
ocorrência natural, como p.ex. a depurinação, a qual 
consiste na remoção de uma base nitrogenada de um 
nucleotídeo de purina (guanina e adenina), ao separar esses 
nucleotídeos da base, quebrando a ligação base-açúcar, 
tem-se uma estrutura somente com o fosfato e a pentose, 
sendo chamada de sítios apurínicos, podendo induzir o mau 
pareamento e atrapalhar o trabalho da polimerase no 
momento da síntese do DNA, portanto, tem-se um 
mecanismo de reparo que remove esses sítios apurínicos 
que os degrada e substitui. 
 
o Mecanismo 4: 
O DNA também pode sofrer mutações de ocorrência 
natural, como p.ex. a desaminação, a qual consiste na 
retirada do grupamento amina, o qual compõe os 
aminoácidos. A desaminação da citosina produz uma 
uracila. Se não for reparado, a uracila fará um pareamento 
com a adenina na replicação, resultando na conversão de 
um par G*C em um par A*T (transição) 
 
o Mecanismo 5: 
Os danos ao DNA podem ser oriundos do processo de 
estresse oxidativo, ou seja, durante a respiração celular, 
tem-se a produção das espécies reativas de oxigênio, as 
quais são resíduos metabólicos desse processo. Esses 
resíduos podem interagir com as nossas bases nitrogenadas, 
modificando-as e levando à indução do mau pareamento 
das polimerases. 
 
o Mecanismo 6: 
O dano ao DNA também pode ser oriundo de estresse 
oxidativo, desse modo, pode se ter produtos que são 
formados após o DNA ser atacado por radicais do 
oxigênio, formando um produto que pode induzir 
pareamentos errôneos com A, resultando na transversão 
de G com T. 
 
Mutações induzidas: 
Enquanto algumas mutações são espontaneamente 
produzidas dentro da célula, outras fontes de mutação 
podem ser induzidas por agentes físicos, químicos ou 
biológicos. 
 
Obs: Dizer que a mutação é induzida é diferente de dizer 
que seja proposital. 
 
Os agentes mutagênicos podem atuar por três mecanismos 
básicos: 
- Podem substituir uma base na sequência do DNA 
(análogos de base). 
- Podem alterar a composição química de uma base 
(pareamento errôneo). 
 
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- Podem danificar uma base de modo que ela não faça mais 
pareamentos. 
 
o Análogos de bases: 
São alguns compostos químicos que são similares as bases 
nitrogenadas e podem ser incorporadas ao DNA de 
maneira errônea, devido a sua semelhança. 
 
o Agentes alquilantes: 
Esses agentes alteram uma base quimicamente, induzindo 
um mau pareamento específico. No entanto, tem-se 
enzimas chamadas de alquiltransferases, as quais revertem o 
mau pareamento induzido pela adição de um grupo alquil na 
base nitrogenada. 
 
o Agentes intercalantes: 
São moléculas que mimetizam pares de bases e que são 
capazes de se inserir entre as bases do DNA. 
 
o Agentes que causam danos às bases: 
Danificam uma ou mais bases impedindo, assim, 
pareamentos específicos. (Podem causar o bloqueio do 
processo de replicação). 
 
A luz ultravioleta induz a formação de fotoprodutos no 
DNA, logo, são usadas para a esterilização de 
equipamentos nos laboratórios. 
Devido a constante exposição a essa luz, tem-se maneiras 
de reverter os danos causados pela radiação UV, como 
p.ex. o dímero de pirimidina ciclobutano, o qual pode ser 
reparado pela enzima CPD fotoliase. 
 
Quando há exposição à radiação, o material genético está 
sujeito a sofrer danos, com isso, quanto maior a frequência 
dessa radiação, maior o potencial de ionização, tornando a 
molécula ainda mais suscetível a ruptura. 
 
CONTEXTUALIZANDO COM A 
FIBROSE CISTICA 
É uma patologia conhecida como muco viscosidade, isso 
porquê nesses indivíduos tem-se uma condição genética 
autossômica recessiva (isso porquê os dois genitores 
precisam ter o alelo afetado) herdada dos pais e que possui 
a característica de aumentar a quantidade e a espessura do 
muco a nível digestório e respiratório. 
O cromossomo afetado é o gene 7, o qual se localiza no 
braço longo do cromossomo 7, e que codifica uma proteína 
de condutância do cloreto (CFTR), logo, nas células do 
sistema respiratório e digestório principalmente tem-se na 
superfície apical, microvilosidades com algumas proteína 
inserida ali, a proteína CFTR é uma proteína que se 
relaciona com a condutância do cloreto, logo, ela provoca a 
saída do cloreto da célula, ao fazer isso, por consequência, 
além do cloreto tem-se a saída de água, hidratando o muco 
presente nessas células, em condições normais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nos pacientes com fibrose cística o CFTR está ausente ou 
possui algum problema em seu funcionamento. Esse gene 
possui uma alta quantidade de mutações, no entanto, nem 
todas são 100% patológicas, desse modo, tem-se condições 
em que a proteína é deficiente, está em menor quantidade 
ou, de fato, ausente. 
Nessas condições, o muco é mais espesso, devido a uma 
disfunção na secreção de cloreto e sódio para o lúmen, de 
forma que se tem uma reabsorção dos íons e da água, ou 
seja, o muco não será fluidificado, formando um biofilme 
que tem as condições ideais para a colonização de 
bactérias. 
 
➔ Tratamento: 
Tem-se a utilização de métodos inalatórios e enzimas que 
podem ajudar no prognóstico. 
O ivacaftor atua nas proteínas que já estão na membrana, 
tentando com que elas sejam mais funcionais. 
O lumacaftor vai tentar pegar as proteínas que estão 
formadas dentro das células, mas que não foram exportadas 
para a superfície e leva-las para a membrana. 
 
Essa combinação de fármacos tem sido muito utilizada, 
porquê com base nisso é possível resolver, não totalmente, 
 
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pois é um problema genético, mas em determinada 
proporção tem-se uma evolução do quadro.