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Relembrando: Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação: fármacos colinérgicos que atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), e os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou pela epinefrina. Mediadores químicos e receptores SN autônomo SN somático Simpático Parassimpático Mediador Pré- ganglionar Acetilcolina (receptor nicotínico) Acetilcolina (receptor nicotínico) Acetilcolina (receptor nicotínico) Mediador Pós- ganglionar Norepinefrina (receptores adrenérgicos α e β) Acetilcolina (receptor muscarínico). Acetilcolina (receptores muscarínicos) Sistema cardiovascular • vasodilatação (a regulação da reatividade vascular depende do SN simpático, não tem grande repercussão do SN parassimpático, então a vasodilatação é gerada por agonistas muscarínicos, primariamente do subtipo M3, ou inibidores da AChE). • diminuição da frequência cardíaca (efeito cronotrópico negativo); • diminuição da força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo). A injeção intravenosa de uma pequena dose de ACh provoca a queda transitória da pressão arterial decorrente da vasodilatação generalizada (mediada pelo NO endotelial vascular), que, em geral, é acompanhada de taquicardia reflexa. Trato urinário •A inervação parassimpática sacral promove a contração do músculo detrusor; •Aumenta a pressão miccional e causa o peristaltismo ureteral; •Redução da capacidade vesical. Trato gastrointestinal •Aumento do tônus, a amplitude das contrações, peristaltismo e motilidade intestinal; •Náuseas, vômito e diarreia. •Aumento das secreções glandulares Sistema respiratório •Broncoconstrição; •Aumento da secreção traqueobrônquica; Olhos •Produz miose por contração do músculo esfincter da pupila; •Acomodação da visão para perto por contração do músculo ciliar; •Facilita drenagem do humor aquoso. Efeitos secretores • Além das secreções traqueobrônquicas e GI, aumenta secreções lacrimais, nasofaríngeas, salivares e sudoríparas. Junção neuromuscular e SNC • Neuromuscular: prolonga e intensifica o efeito da ACh, aumenta a força de contração muscular (importante o uso de inibidores da AChE para miastenia gravis) •SNC: aumenta neurotransmissão colinérgica (importante o uso de inibidores da AChE para Alzheimer). Termos importantes: Fármacos colinomiméticos: atuam de forma direta ou indireta nos receptores colinérgicos (nicotínicos ou muscarínicos). Parassimpatomiméticos: reproduzem as respostas produzidas pelo estímulo do SN parassimpático (agonistas muscarínicos). Parassimpatolítico: fármacos que inibem ações do sistema nervoso parassimpático (antagonistas muscarínicos). Alguns fármacos são capazes de influenciar a transmissão colinérgica tanto agindo como agonistas ou antagonistas sobre os receptores pós- sinápticos da ACh quanto afetando a liberação ou a destruição da ACh endógena. Agonistas colinérgicos de ação direta Colinérgicos diretos ou colinomiméticos diretos. São frequentemente denominados parassimpatomiméticos, porque os principais efeitos que produze se assemelham aos resultantes da estimulação parassimpática. Estes fármacos podem ser classificados em dois grupos: 1) ésteres da colina endógenos, que incluem a ACh e ésteres sintéticos de colina, como o carbacol e o betanecol; 2) alcaloides de ocorrência natural, como a nicotina e a pilocarpina. Alguns dos fármacos terapeuticamente mais úteis (pilocarpina e betanecol) se ligam preferencialmente aos receptores muscarínicos, e algumas vezes são referidos como fármacos muscarínicos. @waleska112 Med IX - UFOB Acetilcolina É um composto amônio quaternário que não consegue penetrar membranas. Embora seja o neurotransmissor de nervos parassimpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem importância terapêutica, devido à sua multiplicidade de ações (que provoca efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações já foram descritas acima. Ésteres de colina Suscetibilidade à AChE Ação muscarínica Ação nicotínica Acetilcolina ++++ +++ +++ Metacolina + ++++ nenhuma Carbacol Irrisória ++ +++ Betanecol Irrisória ++ nenhuma Betanecol O betanecol é um éster carbamila não substituído, relacionado estruturalmente com a ACh. O betanecol não é hidrolisado pela AChE (devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja inativado por meio de hidrólise por outras esterases. Ele não tem ações nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte atividade muscarínica. -Estimula o músculo liso intestinal, aumentando motilidade e tônus. - Aumenta o tônus do esfíncter esofágico. - Estimula o músculo detrusor da bexiga e relaxa os músculos trígono e o esfíncter. Aplicações terapêuticas: -Tratamento de atonia ou paralisia do estômago ou intestino subsequente a cirurgia; megacolon. - Tratamento da esofagite por refluxo. - Estimular a bexiga atônica, particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. Efeitos adversos: queda na pressão arterial, sudorese, salivação, náuseas, dor abdominal, diarreia e broncoespasmos. Contraindicação: úlcera péptica, asma, DPOC e hipotensão. Pilocarpina O alcaloide pilocarpina é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela AChE. Comparado com a ACh e seus derivados, a pilocarpina é muito menos potente; porém, por não possuir carga elétrica, penetra no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia. É um agonista parcial, é menos potente que a acetilcolina, mas não é hidrolisada por acetilcolinosterase. - Aplicada localmente no olho, a pilocarpina produz rápida miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho está em miose, ocorre espasmo de acomodação. - Potente estimulação das secreções, como suor, lágrimas e saliva, mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido à sua falta de seletividade. Aplicações terapêuticas: -glaucoma (efeito de diminuição da pressão intraocular pela drenagem do humor aquoso) e indução de miose. - promoção da salivação nos pacientes com xerostomia resultante de irradiação na cabeça e no pescoço. -Tratamento da síndrome de Sjögren, caracterizada por xerostomia e falta de lágrima. •Categoria de risco na gravidez: C •Colírio: 1%, 2% e 4% •Se atravessar a barreira hematoencefálica, causa convulsão. Outros fármacos: O carbacol tem alta potência, inespecificidade por receptor e duração de ação relativamente longa, por isso, raras vezes é usado em terapêutica. O carbacol e a metacolina são utilizados como ferramentas experimentais. A cevimelina (seletividade, muscarínico M3) é um fármaco colinérgico que também pode ser usado para Síndrome de Sjögren. Agonistas colinérgicos de ação indireta Inibidores da acetilcolinesterase, colinérgicos indiretos ou anticolinesterásicos promovem ações colinérgicas indiretamente, prevenindo a degradação da ACh. Isso resulta em acúmulo de ACh na fenda sináptica. Portanto, esses fármacos podem provocar uma resposta em todos os colinoceptores do organismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA. Essa inibição pode estar acontecendo na placa motora, que é interessante para miastenia gravis, ou no SNC, por fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica para tratamento de Alzheimer. Existem dois tipos de colinesterases: (1)Acetilcolinesterase (AChE): verdadeira, presentes nas sinapses, degradam rapidamente a acetilcolina. (2) Butirilcolinesterase: plasma, tecido e fígado. Alguns fármacos serão seletivos para AChE, outros não terãoessa seletividade e irão abranger as colinesterases. Os anticolinesterásicos podem ser reversíveis ou irreversíveis: Reversíveis Irreversíveis Fisostigmina (Eserine®) Ecotiofato Neostigmina (Prostigmine®) Paration Piridostigmina (Mestinon®) Soman Edrofônio (Tensilon®) Malation Rivastigmina (Exelon®, Prometax®) Os anticolinesteráricos não é uma estratégia interessante para terapia, mas tem importância toxicológica (agrotóxicos e armas químicas), com exceção do ecotiofato. Fisostigmina É um éster nitrogenado do ácido carbâmico encontrado em plantas e é uma amina terciária. Ela é substrato da AChE, com quem forma um intermediário carbamilado relativamente estável, que, então, se torna reversivelmente inativado. O resultado é a potenciação da atividade colinérgica em todo o organismo. - Contração do músculo visceral. - Miose, hipotensão e bradicardia. @waleska112 Med IX - UFOB - ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação. Aplicações terapêuticas: - Aumenta a motilidade do intestino e da bexiga, servindo no tratamento de atonia nos dois órgãos. - Tratamento de glaucoma por causar miose e contração do músculo ciliar, com melhor drenagem do humor aquoso e diminuição da pressão. - Tratamento de doses excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas, como a atropina. Efeitos adversos: Pode causar convulsões quando são usadas dosagens elevadas. Bradicardia e queda da pressão arterial também podem ocorrer. Duração: 30 min a 2h. Neostigmina Ao contrário da fisostigmina, a neostigmina tem um nitrogênio quaternário; por isso, ela é mais polar, é pouco absorvida no TGI e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade antes de paralisá-la. Aplicações terapêuticas - Tratamento de atonia do intestino e bexiga. -Antagonista de fármacos bloqueadores musculares competitivos (Reversão do efeito de agentes bloqueadores neuromusculares não polarizantes). - Tratamento da miastenia gravis (prolonga ação da ACh, aumenta a força muscular). Efeitos adversos: incluem os da estimulação colinérgica generalizada, como salivação, rubor, redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. • É contraindicada quando há obstrução do intestino ou da bexiga. Duração: 30 min a 2h. Piridostigmina Tem maior duração de efeito que a sisostigmina e a neostigmina. Os efeitos adversos desses fármacos são similares aos da neostigmina. Aplicações terapêuticas: - Tratamento da miastenia grave - Reversão de efeito de bloqueadores neuromusculares. Duração: 3-6 horas Edrofônio Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta (10-20 minutos), devido à eliminação renal rápida. O edrofônio é uma amina quaternária, e suas ações são limitadas à periferia. É usado no diagnóstico da miastenia grave. Aplicações: diagnóstico e avaliação - Miastenia grave -avaliar o tratamento inibidor da colinesterase, para diferenciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes após a cirurgia. Inibidores dirigidos contra ACh no SNC Fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer. Apesar de donepezila, rivastigmina e galantamina retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua progressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o distúrbio gastrintestinal. Ação irreversível Compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa duração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Obs.: o uso de pralidoxima desloca o organofosforado recente, mas não faz efeito se a reação envelheceu. Fármaco de importância clínica: Ecotiofato Liga covalentemente no local ativo da AChE por meio do seu grupo fosfato. Após a modificação covalente da AChE, a enzima fosforilada libera lentamente um de seus grupos etila. - o ecotiofato raramente é usado, devido ao perfil de efeitos adversos, incluindo o risco de causar catarata. Seu efeito tem longa duração (1 semana). Reativadores da acetilcolinesterase A pralidoxima (2-PAM) pode reativar a acetilcolinesterase (AchE) inibida. Contudo, ela é incapaz de entrar no SNC e, por isso, não é útil no tratamento dos efeitos dos organosfosforados no SNC. Ela desloca o organofosforado, desde que administrada antes do envelhecimento da ligação. Termo geral para os fármacos que se ligam aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotínicos) e previnem os efeitos da acetilcolina (ACh) ou outros agonistas colinérgicos. Os fármacos deste grupo clinicamente mais úteis são os bloqueadores seletivos dos receptores muscarínicos. Por isso, pode ser chamados de antimuscarínicos (termo mais preciso) ou parassimpaticolíticos. Um segundo grupo de fármacos, os bloqueadores ganglionares, mostra preferência pelos receptores nicotínicos dos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Por fim, uma terceira família de compostos, os bloqueadores neuromusculares (BNMs) (principalmente antagonistas nicotínicos), interferem com a transmissão dos impulsos eferentes aos músculos esqueléticos. Alcalóides (naturais) Atropina e escopolamina (hioscina) Aminas terciárias Aminas quaternárias Homatropina Ipatrópio Pirentropina Tiotrópio Diciclomida Propatelina Tropicamida Bultilbrometo de escopolamina Benztropina Os antagonistas dos receptores muscarínicos incluem: • os alcaloides de ocorrência natural, atropina e escopolamina; @waleska112 Med IX - UFOB • derivados semissintéticos desses alcaloides, que diferem basicamente dos compostos originais por sua distribuição no organismo ou pela duração da ação; • derivados sintéticos, alguns dos quais têm limitada seletividade por certos subtipos de receptores muscarínicos. Entre as duas últimas categorias, destacam-se homatropina e tropicamida, que têm ações menos duradouras do que a atropina, e metescopolamina, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio e umeclidínio, que são aminas quaternárias que não atravessam a barreira hematencefálica ou atravessam membranas facilmente. Os derivados sintéticos que têm alguma seletividade por subtipo de receptores incluem a pirenzepina, antagonista preferencial em receptores M1, e darifenacina e solifenacina, com seletividade pelos receptores M3. Sistema cardiovascular •Aumento da frequência cardíaca, efeito cronotrópico positivo. Sistema Respiratório •Relaxamento dos músculos lisos da árvore brônquica. •Broncodilatação •Diminui secreções traqueobrônquicas Trato gastrointestinal •Redução do peristaltismo e motilidade intestinal (Dosagens relativamente altas são necessárias para produzir essa inibição, provavelmente porque o sistema nervoso entérico regula a motilidade independente do controle parassimpático). •Redução da secreção glandular (inibe parcialmente a resposta secretora ácida do estômago à atividade vagal porque a estimulação vagal da secreção de gastrina não é mediada pela ACh, mas por neurônios peptidérgicos que liberam GRP); Sistema urinário •Diminuem o tônus normal e a amplitude das contrações dos ureteres e da bexiga •Redução da pressão miccional. •Aumento da capacidade vesical. Olhos •Dilatam a pupila (midríase) e paralisam a acomodação (cicloplegia). •O cristalino é fixado para visão distante. •A ampla dilatação da pupila gera fotofobia. •Fármacos tipo atropina em geral podem ser usados de forma segura em glaucoma de ângulo aberto particularmente se o glaucoma estiver sendo tratado adequadamente. Glândulas sudoríparas e lacrimais • A secreção salivar, por sua vez, é particularmente sensível à inibição pelos antagonistas do receptor muscarínico que podem abolir completamente a secreção aquosa abundante induzida pela estimulação parassimpática. • Tambémocorre inibição da atividade das glândulas sudoríparas, a sudorese pode ser deprimida a ponto de elevar a temperatura corporal. Atropina A atropina é um alcaloide amina terciária da beladona com alta afinidade pelos receptores muscarínicos. Liga-se competitivamente à ACh e impede sua ligação a esses receptores. A atropina atua central e perifericamente. Em geral, seus efeitos duram cerca de 4 horas, exceto quando é aplicada topicamente no olho, onde seu efeito pode durar dias. Aplicações terapêuticas: - Oftálmico: No olho, a atropina tópica exerce efeito midriático e cicloplégico, permitindo a mensuração de erros de refração sem interferência da capacidade adaptativa do olho (porém fármacos de duração mais curta substituíram a atropina). - Antiespasmódico: A atropina é usada como antiespasmódico para relaxar o TGI. - Cardiovascular: A atropina é usada para tratar bradicardias de várias etiologias. - Antissecretor: Algumas vezes, a atropina é usada como antissecretora para bloquear as secreções do trato respiratório superior e inferior, previamente à cirurgia. - A atropina é usada no tratamento da intoxicação com organofosforados (inseticidas, gases de nervos), das dosagens excessivas de anticolinesterásicos usados na clínica (como a fisostigmina), e de alguns tipos de envenenamentos por cogumelo. Efeitos adversos: Dependendo da dose, a atropina pode causar xerostomia, visão turva, sensação de “areia nos olhos”, taquicardia e constipação. Os efeitos no SNC incluem intranquilidade, confusão, alucinações e delírio, podendo evoluir para depressão, colapso dos sistemas circulatório e respiratório e morte. Efeitos da atropina em relação à dose Dose (mg) Efeitos 0,5 Leve redução da frequência cardíaca; algum ressecamento da boca; inibição da sudorese. 1 Ressecamento marcante da boca; sede; aceleração da frequência cardíaca, algumas vezes precedida por desaceleração; leve dilatação das pupilas. 2 Frequência cardíaca alta; palpitações; ressecamento acentuado da boca; dilatação das pupilas; alguma turvação da visão de perto. 5 Intensificação de todos os sinais e sintomas descritos anteriormente; dificuldade em falar e deglutir; agitação e fadiga; cefaleia; pele seca e quente; dificuldade em urinar; redução da peristalse intestinal. ≥10 Intensificação de todos os sinais e sintomas descritos anteriormente; pulso rápido e fraco; íris praticamente fechada; turvamento visual acentuado; pele ruborizada, quente, seca e escarlate; ataxia, agitação e excitação; alucinações e delirium; coma. Embora a resposta dominante seja taquicardia, muitas vezes as doses clínicas médias causam bradicardia transitória. Ocorre sem alteração na pressão arterial ou no débito cardíaco e em geral não ocorre com @waleska112 Med IX - UFOB injeção intravenosa rápida. Esse efeito inesperado é atribuído ao bloqueio de receptores muscarínicos M1 pré-sinápticos nos terminais nervosos pós-ganglionares parassimpáticos no nó SA, o que normalmente inibe a liberação de ACh. Escopolamina Alcaloide amina terciária de origem vegetal – produz efeitos periféricos similares aos da atropina. Contudo, a escopolamina tem maior ação no SNC e duração de ação mais longa. Aplicações terapêuticas: - Prevenção da cinetose (disponível como adesivo tópico, eficaz por até 3 dias). - Prevenção de náuseas e emeses pós-cirúrgicas. -OBS: produz sedação, mas, em doses mais elevadas, pode produzir excitação. Ela pode causar euforia e é sujeita a abuso. Efeitos adversos: são similares aos da atropina. A Escopolamina é o enantiómero da hioscina, indicada para tratamento dos sintomas de cólicas gastrintestinais (estômago e intestinos), cólicas e movimentos involuntários anormais das vias biliares e cólicas dos órgãos sexuais e urinários. Ipratrópio e tiotrópio São derivados quaternários da atropina. Esses fármacos estão aprovados como broncodilatadores para o tratamento de manutenção do broncoespasmo associado com a (DPOC). O ipratrópio também é usado no tratamento agudo do broncoespasmo na asma. Ambos são administrados por inalação. Devido às suas cargas positivas, esses fármacos não entram na circulação sistêmica e nem no SNC. Tropicamida e ciclopentolato Esses fármacos são usados como soluções oftálmicas, para midríase e cicloplegia. A duração da ação é menor do que a da atropina. A tropicamida produz midríase por 6 horas e o ciclopentolato, por 24 horas. Benzotropina e triexifenidila São úteis como complemento de outros antiparkinsonianos no tratamento do mal de Parkinson. Darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina e cloreto de tróspio Estes fármacos tipo atropina, sintéticos, são usados no tratamento da doença da bexiga superativa. Bloqueando os receptores muscarínicos na bexiga, diminui a pressão intravesical, aumenta a capacidade da bexiga e diminui a frequência de suas contrações. Os efeitos adversos desses fármacos incluem xerostomia, constipação e visão turva, o que limita a sua tolerância se forem usados continuamente. Fármaco Aplicações Agonistas colinérgicos de ação direta Acetilcolina É usada para produzir miose em cirurgias oftálmicas. Betanecol Atonia ou paralisia do estômago ou intestino subsequente a cirurgia; megacolon; esofagite por refluxo; bexiga atônica, na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós- operatório. Pilocarpina Glaucoma e indução de miose; promoção da salivação na xerostomia por irradiação na cabeça e no pescoço; síndrome de Sjögren. Carbacol Produz miose durante a cirurgia ocular; usado topicamente para diminuir a pressão intraocular de ângulo amplo ou estreito em pacientes tolerantes a pilocarpina. Agonistas colinérgicos de ação indireta Fisostigmina Aumenta a motilidade do intestino e da bexiga; tratamento de glaucoma; Tratamento de doses excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas. Neostigmina Tratamento de atonia do intestino e bexiga; antagonista de fármacos bloqueadores musculares competitivos; tratamento da miastenia gravis. Piridostigmina Tratamento da miastenia grave; reversão de efeito de bloqueadores neuromusculares. Edrofônio Miastenia grave; avaliar o tratamento inibidor da colinesterase; diferenciar entre crises colinérgicas e miastênicas; reverter os efeitos de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes após a cirurgia. Rivastigmina Tratamento da Doença de Alzheimer Ecotiofato É usado no tratamento do glaucoma de ângulo amplo; ampla duração. Antagonistas colinérgicos Atropina Como antiespasmódico do TGI; tratamento da intoxicação com organofosforados; suprimir as secreções respiratórias antes de cirurgias; tratar bradicardia; Escopolamina Prevenção de cinetose; A hioscina (seu enantiômero) é indicada para tratamentos dos sintomas de cólicas gastrintestinais, cólica e movimentos das vias biliares e cólicas dos órgãos sexuais e urinários. Ipratrópio, Tiotrópio Tratamento da DPOC Benzotropina e triexifenidila Tratamento do mal de Parkinson Oxibutinina, Darifenacina etc Tratamento da bexiga urinária hiperativa @waleska112 Med IX - UFOB
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