Resposta inflamatória: Reconhecimento dos antígenos

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
Resposta inflamatória celular 
• É o início da resposta inflamatória mediada pelo 
sistema imune inato. 
Reconhecimento antigênico por células da imunidade 
inata 
• Toda célula do sistema imune é ativada a partir 
do reconhecimento de moléculas específicas por 
receptores de superfície, que vão permitir a 
ativação dessas células. 
• Os receptores de superfície do sistema imune 
inato possuem determinadas características que 
acabam caracterizando o sistema imune inato 
como um todo. 
 
Figura 3.1, pág. 76, Imunologia de Janeway, 8 ed. 
• As células da imunidade inata reconhecem 
antígenos através de padrões moleculares pré-
definidos. Por isso, a maior parte dos livros 
nomeia essas moléculas como padrão molecular. 
• Esses padrões moleculares podem ser de dois 
tipos: 
- DAMPS: Padrões moleculares associados a perigo ou 
danos. Produzidos pelas nossas células quando são 
danificadas ou ocorre uma modificação fisiológica. 
- PAMPS: Padrões moleculares associados a patógenos. 
Moléculas externas ao nosso corpo e que estão presentes 
em outros organismos. 
• Os receptores envolvidos nesse reconhecimento 
são chamados PRRs ou receptores de 
reconhecimento de padrões. Eles reconhecem os 
DAMPS e PAMPS. 
• Os genes que codificam esses receptores não 
sofrem recombinação somática, ou seja, são 
adquiridos a partir dos pais e não se modificam ao 
longo da vida da pessoa. Permanecem iguais 
desde o nascimento. Essa é uma das principais 
características do sistema inato: ele não muda ao 
longo da vida nem de indivíduo para indivíduo. 
PRRs 
Alvos 
• Os principais padrões moleculares reconhecidos, 
principalmente os PAMPS, são: 
- Material genético estranho. Todo material genético que 
não é comum ao nosso corpo. Exemplos: dsRNA, ssDNA, 
DNA cíclico, CpG DNA, ausência de cauda poliA. 
- Moléculas de superfície. Diferentes moléculas de 
superfície que nossas células não expressam Exemplos: 
LPS, peptidoglicano, lipoproteínas, glicoproteínas, ácido 
lipoteicóico. 
- Metabólitos: Toxinas produzidas por bactérias e fungos, 
principalmente. 
• Os PRRs que reconhecem padrões moleculares 
de patógenos são capazes de reconhecer grande 
parte das moléculas que compõe a estrutura dos 
patógenos ou são produzidas por eles. 
• Os PRRs do sistema imune inato são a primeira 
etapa da resposta imune ativa. 
• O sistema imune inato contém barreiras físicas e 
químicas que são anteriores a esse 
reconhecimento – barreiras que não precisam de 
uma ativação para exercer sua função. 
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• No caso da resposta inflamatória, o 
reconhecimento de um padrão molecular é 
fundamental para que ocorra a ativação das 
células que vão promover essa resposta. 
• A produção das citocinas começa com a detecção 
desses padrões moleculares a partir dos 
receptores. 
Determinações dos PRRs 
 
Figura 1. Palm, N. W., & Medzhitov, R. (2009). Pattern recognition receptors and control 
of adaptive immunity. Immunological reviews, 227(1), 221-233. 
Série de determinações feitas pelos PRRs, a partir do 
reconhecimento do padrão molecular. 
• Os PRRs, depois de reconhecer os padrões 
moleculares, envia determinadas informações/sinais 
para o resto do sistema imune. 
• Determinações: 
- Presença de substâncias não próprias do nosso corpo ou 
que causa danos. Exemplo: intoxicação medicamentosa, 
patógenos. O reconhecimento e envio dessa informação 
vai gerar a ativação da resposta. 
Logo, a resposta só acontece se o receptor determinar 
que está acontecendo alguma infecção ou danos no 
tecido. 
- A segunda informação determinada é a classe da 
infecção ou do dano. O tipo de dano ou de infecção que 
está ocorrendo. Ao determinar a classe desse ano, eles 
determinam o tipo de resposta que vai acontecer. O 
sistema imune inato começa a elaborar respostas 
abrangentes, dependendo do tipo de patógeno ou dano e 
essa resposta vai se especializando segundo as 
informações que recebe. 
- Determinam o nível de infecção ou danos. A quantidade 
de patógenos da infecção e a quantidade de danos que 
ocorreu no organismo. Essa quantidade pode ser 
dependente da entrada de uma grande quantidade de 
patógenos ou a proliferação dele. Da mesma forma, de 
danos que podem ser extensos, medicamentosos, 
inoculação com venenoso de animais... Essa informação 
vai determinar a magnitude da resposta, quão ampla e em 
quantos sistemas/órgãos ela vai acontecer. 
- Determinam a persistência da infecção ou danos. O 
tempo em que esses danos ou infecção acometem o 
organismo. Enquanto os padrões moleculares continuam 
sendo reconhecidos pelos PRRs – a infecção prevalece – 
e como consequência a resposta também, fomentada por 
esses receptores. A determinação da persistência 
determina a duração da resposta do sistema imune. 
- Por último, determinam a necessidade de defesa, 
imediata ou futura. É a diferença entre resposta de 
memória e resposta efetora. 
• Em síntese, o reconhecimento do tipo de dano ou 
agente infeccioso presente instrui o organismo a 
iniciar a resposta, assim como define o tipo e a 
intensidade dessa. 
Histórico 
• O primeiro receptor foi descrito pelo Medzhtov e 
Janeway. 
• Foi o receptor toll. 
• Os receptores foram descritos na mosca. Essa 
proteína determina a segmentação do tórax e do 
abdome durante o desenvolvimento. 
• Os pesquisadores começaram a analisar a 
funcionalidade da proteína no período adulto. Viram 
que as moscas morriam de infecção fúngica quando 
se retirava essa proteína. Com isso, descobriram que 
a proteína é um receptor que identificava os 
diferentes patógenos. 
 
Figura 1 Medzhitov, R., Preston-Hurlburt, P., & Janeway, C. A. (1997). A human 
homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. 
Nature, 388(6640), 394-397. 
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• Compararam com outras amostras de seres vivos e 
viram que ela também estava presente nos humanos. 
Identificaram toda uma família de receptores 
semelhantes em plantas e mamíferos, denominando-
a Família dos receptores semelhantes a toll (Tol-like 
TLRs). 
Família toll-like TLRs 
 
Figura 3.10, pág. 87, Imunologia de Janeway, 8 ed. 
• Os receptores da família toll são proteínas 
transmembranares, inseridas na membrana. 
• Estão presentes na superfície celular da membrana 
plasmática – sendo capazes de reconhecer PAMPS 
no ambiente extracelular. 
• Além disso, também estão presentes nas membranas 
de endossomas – vesículas que fazem parte do 
tráfego vesicular dentro das células. Dentro de um 
endossoma muitas vezes existem patógenos que 
foram endocitados e proliferaram nesses 
endossomas. Os receptores toll podem reconhecê-
los. Isso é fundamental, pois permitem que os 
patógenos que podem sobreviver dentro das células 
sejam reconhecidos – caso eles não atuassem, o 
corpo entenderia que o patógeno foi eliminado pois 
os membranares não o reconheceriam. 
• Algumas substâncias reconhecidas pelos receptores 
presentes na membrana plasmática: LPS (pelo TLR-
4); Flagelina (TLR-5); Diacil lipopeptídeos e triacil 
lipopeptídeos (TLR-2 e TLR-6 ou TLR-1). 
• Os receptores endossomais reconhecem material 
genético: dsRNA (dupla-fita), ssRNA (fita-
simples), CpG DNA (fragmentos de DNA). 
Normalmente, os patógenos que são fagocitados 
pelas células acabam sendo digeridos. Durante o 
período de destruição ocorre a liberação do material 
genético e o reconhecimento por esses receptores. 
• Os receptores endossomais reconhecem moléculas 
intracelulares dos patógenos – é necessário a 
exposição do material genético. Os receptores 
extracelulares reconhecem moléculas de superfície 
dos patógenos – o contato é suficiente para gerar 
uma resposta.Todos os vírus precisam expor seu material genético para 
replicar. Quando ele entra na célula e libera o material 
dentro dos endossomos, esse material é reconhecido 
(principalmente por toll 3 e toll 7. 
• Existem outras famílias de receptores TLRs que 
reconhecemos patógenos. 
 
Figura 3.11, pág. 87, Imunologia de Janeway, 8 ed. 
Estrutura dos receptores: Eles precisam dimerizar para 
serem ativados. O ligante faz a dimerização e ativa os 
domínios que reconhecem as diferentes moléculas. 
 
Figura 3.9, pág. 86, Imunologia de Janeway, 8 ed. 
Lista dos receptores toll e o que reconhecem – presentes 
em mamíferos. A maioria é capaz de reconhecer bactérias 
e vírus, alguns reconhecem fungos. 
• O compartimento celular que não é abrangido 
pelos receptores toll é o citoplasma. É importante 
que em todos os compartimentos celulares possa 
ser reconhecida a presença do patógeno pelos 
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receptores, para que ocorra a manutenção da 
resposta. 
Existem diversos receptores e famílias PRRs. 
Família NOD-like (NLRs) 
• Esses receptores estão presentes no citoplasma. 
• NOD (oligomerização dos domínios 
nucleotídeos). 
• São capazes de reconhecer flagelina (presentes 
em bactérias intracelulares), Dipeptídeo 
murâmico (presente em peptideoglicano), iE-
DAP (ácido glutamil diaminopmélico – 
fragmento de peptideoglicano). 
• Funcionam de forma semelhante aos receptores 
toll. 
 
Figura 3.15, pág. 93, Imunologia de Janeway, 8 ed. 
• Estão presentes no citoplasma de forma 
monomérica (monômeros). Quando reconhecem 
os padrões moleculares vão dimerizar e começar 
a transdução do sinal, a qual culminará com a 
ativação celular. 
• É fundamental que isso possa ocorrer no 
citoplasma, pois permite que a célula possa 
reconhecer o parasita em contato com a 
membrana protegido nos endossomas ou 
proliferando no citoplasma. Dessa forma, 
mantêm-se a resposta inflamatória ativa. 
Vias de sinalização 
 
Figure 5. O'Neill, L. A. (2006). Targeting signal transduction as a strategy to treat 
inflammatory diseases. Nature reviews Drug discovery, 5(7), 549-563. 
• O que acontece com a célula a partir do 
reconhecimento via receptores de padrão 
molecular? 
• Os receptores que reconhecem material genético: 
(toll 3, principalmente) 
- Eles ativam a célula através de uma via específica 
chamada de via da indução dos elementos reguladores de 
interferons ou IFRs. Esses elementos induzem a síntese de 
interferons – citocinas especializadas em interferir com a 
replicação viral. Elas promovem uma série de respostas 
ligadas ao combate de vírus – impedindo sua replicação. 
 
Figura 3.14, pág. 92, Imunologia de Janeway, 8 ed. 
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- Com o reconhecimento de RNA viral dentro de 
endossomas, ocorre a ativação de uma cascata de 
transdução de sinal, a qual culmina com a ativação dos 
fatores reguladores de interferons. Esses fatores vão ao 
núcleo da célula – são fatores de transcrição – e ativam a 
transcrição dos genes para os interferons do tipo I. Todas 
as células que fazem endocitose são capazes de produzir 
interferons, já que todas possuem toll 2 e toll 7 nos 
endossomos. 
- Os interferons vão agir na célula infetada e nas células 
adjacentes, promovendo um estado antiviral – impedindo 
ao máximo a síntese de novas partículas virais e 
promovendo a destruição dos vírus já existentes. 
• A maior parte dos receptores de padrões 
moleculares de patógenos – tanto os toll e os nod 
– são sinalizadores responsáveis por ativar o 
principal fator de transcrição responsável pela 
resposta inflamatória celular, o NFkB – fator 
nuclear kappa B. 
- Esse é o fator central da geração de uma resposta 
inflamatória. Todos os receptores Toll, tirando o toll 3, e 
os receptores da família Nod culminam com a ativação do 
NFkB. 
• Os receptores NALP – também pertencentes à 
família NOD, possuem a função de ativar o 
inflamassomo. 
- O inflamassomo é um conjunto de proteínas ativadas 
pelo reconhecimento de padrões moleculares pelos 
receptores NLRs do tipo NALP. Elas são estruturas que 
contêm a enzima caspase 1. Essa caspase 1 é capaz de 
promover a ativação proteolítica de citosinas 
inflamatórias – principalmente a IL-1beta e a IL-18. 
- A célula produz a Pro IL – 1B, que é a citocina na sua 
forma inativa. Essa síntese é regulada pelo NFkB – 
produzido pela ativação de algum dos outros receptores. 
- A ativação do inflamassomo promove a ativação 
proteolítica dessa IL-1beta, liberando a IL-1beta que tem 
atividade biológica. 
- Há outros tipos de inflamassomos que regulam outras 
citocinas inflamatórias e outras respostas. 
• Tanto os receptores da família toll, quanto da 
família Nod, quando ativados são capazes de 
induzir a ativação das vias de MAPK e AP1 – 
outras vias, de proliferação celular, inibição de 
apoptose – vias importantes para que a célula 
possa se manter viável, proliferar e exercer suas 
funções de forma geral. 
NFkB 
• NFkB – Fator nuclear kappa B. 
• É o principal fator de transcrição envolvido com 
a resposta inflamatória. 
• Ele é alvo terapêutico em doenças inflamatórias 
crônicas por alguns medicamentos como 
sulfasalazia e aminossalicilatos em geral, 
infliximab. 
• Possui funções na imunidade adaptativa. 
• Com o reconhecimento do patógeno, ocorre a 
ativação do NFkB que se encontra na sua forma 
inativa no citoplasma. Ao ser ativada, a proteína 
vai até o núcleo e regula a síntese de diferentes 
tipos de genes. 
 
Figure 1. Makarov, S.S. NF-κB in rheumatoid arthritis: a pivotal regulator of 
inflammation, hyperplasia, and tissue destruction. Arthritis Res Ther 3, 200 (2001). 
https://doi.org/10.1186/ar300 
Tabela mostrando as moléculas que induzem a ativação 
do NF-kB; os genes que ele é capaz de induzir e regular a 
transcrição; o efeito desses genes. 
• Indutores: é importante observar que tanto 
padrões moleculares associados a patógenos, 
quanto padrões moleculares associados a danos, 
quanto as citocinas inflamatórias são capazes de 
induzir a ativação genética do NF-kB. 
https://doi.org/10.1186/ar300
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- Diversos produtos bacterianos são capazes de ativar o 
NF-kB. Ao ser ativado, vai induzir a síntese de citocinas 
inflamatórias, das quais as principais do sistema imune 
inato são a TNF alfa, IL-1B e IL-6. Essas citocinas vão 
estimular outras células a produzirem mais citocinas. 
- Essas citocinas que são alvos do NFkB quando ele é 
estimulado, são indutores de NFkB ao mesmo tempo. 
Então, as células podem causar um tipo de feedback 
positivo do NFkB nas células. 
- Então, mesmo que haja a eliminação do patógeno, essa 
resposta em cascata se mantém por um grande período, 
mesmo com a retirada do estímulo inicial. 
- Gera-se um sistema de feedback positivo. 
- A mesma coisa acontece com padrões moleculares 
associados a danos. Inclusive, alguns neurotransmissores 
são capazes de ativar essa cascata de ativação. 
• Uma vez ativo, o NF-kB vai estimular a síntese 
de diversos genes e seus efeitos: 
- As principais são das citocinas inflamatórias, que vão 
promover inflamação no local e sistêmica. 
- Quimiocinas e fatores de crescimento vão gerar o 
recrutamento de células inflamatórias para os sítios 
afetados. 
- VEGF: fator estimulador do crescimento do endotélio 
vascular, que promove em diversas situações 
neovascularização – formação de novos vasos para 
aumentar o aporte de sangue e células inflamatórias 
naquela região. 
- Enzimas relacionadas com a produção dos mediadores 
lipídicos inflamatórios, como a COX-2. Gera a regulação 
da produção de prostaglandinas, lipoxinas, entre outros, 
além da produção de óxido nítrico. 
- Expressão das metaloproteinases: Remodelamentotecidual. A resposta inflamatória tem duas principais 
funções: a eliminação do dano/patógeno e o 
remodelamento do tecido e recomposição. Para recompor 
o tecido, é necessário fagocitas as células mortas e 
estimular a síntese da matriz celular, além de produzir as 
células que se localizam/atuam nesse tecido. 
- Ativação de moléculas associadas à proliferação celular. 
Importante para a produção das células que fazem parte 
do tecido e a proliferação das células do sistema imune. 
- Moléculas antiapoptóticas: Promovem a sobrevivência 
das células do sistema imune por mais tempo, evitando o 
feedback negativo. 
• Regula quase todos os aspectos que envolvem a 
resposta inflamatória e a ativação dos diversos 
mecanismos do sistema imune inato. 
Em síntese: 
• Os PRRs são receptores capazes de reconhecer 
padrões moleculares. Esses PRRs estão presentes 
na maioria das células do sistema imune inato: 
granulócitos, macrófagos, células dendríticas, 
células NK, células epiteliais e endoteliais. 
• Os receptores são responsáveis por reconhecer 
grupos ou subtipos de agressores. 
• Essa informação coleada gera uma sinalização 
inflamatória, a qual vai determinar a extensão da 
ativação celular, tecidual e sistêmica. 
• Além disso, os PRRs vão determinar a 
ocorrência, o tipo e a extensão da resposta 
adaptativa. 
• A geração da sinalização inflamatória está 
diretamente relacionada à ativação de NFkB, 
principal fator regulador dessa resposta.