Antimicobacterianos: Importância Clínica e Resistência

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Antimicobacterianos 
Importância clínica: 
• Aumento dos imunocomprometidos (HIV, 
câncer, pacientes transplantados); 
• Aumento da população pobre, que é uma 
alerta para tuberculose; 
• As micobactérias possuem uma alta 
resistência natural; 
• Poucas opções de tratamento, por serem 
doenças negligenciadas; 
• A eficácia de alguns fármacos é 
questionada, principalmente se usado em 
monoterapia, isso dificulta a adesão ao 
tratamento; 
• Tratamentos longos, que leva de meses a 
anos; mesmo que a pessoa não tenha mais 
sintomas, ela deve terminar o tratamento; 
• Aumento da resistência adquirida, devido 
ao uso incorreto dos medicamentos leva a 
seleção de cepas mais resistentes. 
 O uso de 
monoterapia leva 
ao aumento de 
bacterias 
resistentes, como 
pode ser visto em 
grafico do uso de 
estreptomicina; 
A combinação de 
farmacos para 
tratamento de 
micobactérias é 
regra. 
 
 
 
Fármacos que atuam na transcrição ou tradução das 
bactérias (mecanismo geral): fluoroquinolona, 
rifamicina, estreptomicina e macrolídeos. 
Presença de ácido micólico na parede celular das 
micobactérias, isso muda a permeabilidade delas. 
A isoniazida, etambutol e pirazinamida possuem 
ação na parede celular, voltada para o ácido 
micólico. 
As micobactérias usam o sistema imune e os 
mecanismos de endocitose e fagocitose, para 
conseguir acesso para onde elas normalmente se 
proliferam. Os fármacos então devem conseguir 
entras nas células para atuar, uma vez que as 
bactérias estão intracelular. 
Resistência micobacteriana natural: taxa de 
crescimento lenta, visto que os fármacos não 
conseguem interferir no metabolismo uma vez que 
ele já está baixo; formas latentes, algumas bactérias 
podem ficar latentes por muito tempo (o que 
justifica o tratamento prolongado); parede 
micólica, vários fármacos não conseguem 
atravessar essa parede. As bactérias normalmente 
se alojam em locais com baixo pH, o que dificulta 
a ação de alguns fármacos (ex. estreptomicina). 
Resistência micobacteriana adquirida: surge por 
pressões do ambiente. Aparecimento de bombas 
que mandam o fármaco para fora/pro meio 
extracelular; mutações nos genes de reparo do 
DNA, importante porque alguns fármacos tem ação 
no material genético; alteração na estrutura da 
proteína-alvo, impedindo o reconhecimento do 
sitio de ação dos fármacos; possibilidade de 
geração de formas variante de enzimas que 
impedem a ação do fármaco. 
O antituberculoso ideal: 
➢ Bactericida: matar as bactérias; reduzir a 
baciloscopia no escarro – reduz a chance de 
contagio. Fármacos principais com esse 
efeito: isoniazida e rifampicina – 
pirazinamida e estreptomicina. 
➢ Bacteriostático: mesmo que incapaz de 
matar as bactérias, ele deveria inativa-las. 
Reduzir proliferação e propagação de cepas 
resistentes, aumentar o tempo para que o 
sistema imune possa reagir (facilita o efeito 
dos fármacos e do sistema imune – maior 
susceptibilidade do bacilo). Principal 
fármaco: etambutol - rifampicina e 
isoniazida. 
➢ Esterilizante: capacidade de erradicar a 
bactéria mesmo em tecidos mortos – 
reduzir a recidiva. Principal fármaco: 
rifampicina – pirazinamida. 
Isoniazida (H) 
Principal usada no tratamento da tuberculose; 
utilizada como um pró-fármaco, altamente 
hidrossolúvel. Nosso organismo não possui 
enzimas para ativa-la, logo, quando ela entra no 
organismo a etapa mais lógica era ela ser acetilada 
e eliminada na urina. Mas, no bacilo tem enzimas 
que conseguem ativar a isoniazida, a principal é 
KatG (catalase/peroxidase), logo, quando ela 
consegue chegar até o bacilo ela é convertida por 
essa enzima em radical nicotinoil, que é o fármaco 
ativo. Além disso, durante o processo de ativação 
há a formação de radicais livres, que implicam em 
estresse oxidativo para a bactéria. Em geral, ocorre 
redução na síntese de ácido micólico e uma redução 
na ativação de ácido fólico a tetrahidrofolato 
(importante para formação de timina ativada para 
duplicação do matéria genético). 
Características da isoniazida e seus correlatos: 
• É um pró-fármaco de ativação seletiva (enzima 
KatG nas micobactérias – ela pode ser alvo de 
mutações o que confere resistência a algumas 
cepas). 
• São principalmente bactericida, com algum 
efeito bacteriostático. 
• Seu principal efeito é na diminuição da 
integridade da parede celular, mas pode 
também ter efeito de impedir a multiplicação 
por impedir o efeito da timina. 
• Biodisponibilidade oral alta. 
• Grande capacidade de penetrar em lesões, 
sejam ativas, que ainda não estão em processo 
de necrose, quanto em lesões já avançadas 
como as caseosas. 
Desvantagens e riscos: 
• Hepatite tóxica: acumulo grande do fármaco no 
fígado. 
• Hemólise, em especial em pacientes com 
deficiência de G6Pd (desbalanço em 
antioxidantes). 
• Risco de overdose, em especial em sobre dose. 
Ela possui uma estrutura química relativamente 
análoga a piridoxina (vitamina B6), que é 
importante no metabolismo celular e na síntese do 
GABA. Isso é responsável por inúmeros efeitos 
colaterais do fármaco: 
• Neuropatia periférica (parestesia, 
formigamento) e anemias – ao tomar o lugar 
da piridoxina e impedir ou dificultar reações 
metabólicas, afeta tecidos altamente 
metabólicos. 
• Acúmulo no SNC: ela tem capacidade muito 
grande de chegar no SNC. Por substituir a 
piridoxina que possui importante papel na 
produção de GABA, ocorre queda na 
produção e GABA e uma hiperestimulação do 
SNC, sendo a convulsão o principal sintoma 
desse acumulo. 
Elas são inibidoras da monoanido oxidase – enzima 
responsável pela degradação de catecolaminas. 
• Interação com simpatomiméticos, 
aumentando a ação dos simpatomiméticos 
podendo causar hipertensão, taquicardia. 
• ‘Reação do queijo’- interação de 
simpatomiméticos e inibidores da MAO. 
A isoniazida é depurada pela acetilação e 
eliminação pelo rim. Particularidades na acetilação 
faz com que o fármaco posso ter menor eficácia ou 
maior toxicidade em pessoas diferentes. 
 
Ela pode interagir com várias isoformas de enzimas 
da citocromo p450 (CYP450)- inibição dessa 
enzima, pois abre brecha para interação com vários 
fármacos. Ex. carbamazepina, fenitoína, 
paracetamol. 
Rifampicina (R) e outras rifamicinas 
São bactericidas (se estende para bactérias gram +) 
e esterilizantes. São inibidores da RNA polimerase 
bacteriana, impedindo a transcrição e 
conquequentemente alteração completa no 
metabolismo bacteriano. 
Elas penetram em fagócitos e abscessos, atingindo 
as micobactérias que estão intracelular. Ela 
também é efetiva contra o M. leprae. 
Problemas associados a rifampicina: 
• Possui excreção predominantemente biliar, 
eliminada nas fezes. 
• Náusea, vomito e hepatotoxicidade; 
• Efeitos relacionados a hipersensibilidade a 
rifampicina: exantema, febre, eosinofilia, 
mialgia, hemólise, insuficiência renal aguda 
(podendo ter necrose tubular). 
• Presença de secreções laranja, porque ela 
começa a ser eliminada em várias secreções 
como suor, saliva, lagrimas (presença de uma 
estrutura chamada cromóforo, que dá essa cor 
alaranjada). 
• ‘Síndrome do homem vermelho’ – overdose do 
fármaco, pele mais laranjada. 
• Indução enzimática na CYP450; aumenta a 
metabolização e eliminação de outros 
fármacos. Alguns fármacos tem seu efeito 
reduzido quando usados simultaneamente: 
anticoagulante oral, digitálicos (redução dos 
seus níveis plasmáticos podem trazer efeitos 
graves), anticoncepcionais, cetoconazol, 
corticoides. 
• Quando associada a alguns fármacos pode levar 
a hepatotoxicidade: cetoconazol, fenitoína, 
isoniazida. 
A rifabutina é uma escolha comum em pacientes 
HIV positivos, por ter meia vida maior, não tem 
problemas graves com a interação com a enzima 
CYP3A. 
Pirazinamida (Z) 
É bacteriostático e bactericida. Ela é ativada em 
meio ácido (pH < 5,5),e esse meio ácido é evidente 
em ambientes intracelulares de fagócitos, que são 
ambientes que as micobactérias gostam de ficar, e 
também em tecidos necróticos da lesões caseosas. 
Essa ativação por ocorrer por enzimas 
micobacterianas, que pode aumentar ainda mais a 
seletividade de ação. 
Mecanismos propostos: inibição da síntese do 
ácido micólico, interrupção no transporte de 
membrana e diminuição do pH micobacteriano. 
Efeitos indesejados: hepatotoxicidade 
dependendo da dose, não é um efeito muito 
importante por si só (mas lembrando que pacientes 
com TB estão usando vários fármacos); aumento 
do ácido úrico plasmático (hiperuricemia), 
podendo culminar em gota. 
Etambutol (E) 
É bacteriostático. Possui efeito muito seletivo para 
micobactérias. 
Mecanismo de ação: inibição de enzimas 
responsáveis pela síntese da parede celular – 
arabinosil-transferase III. 
Problemas: 
• É um álcool e segue a rota metabólica muito 
parecida com a do etanol, utilizando a enzima 
ALDH, o que gera competição com o etanol 
pelo metabolismo dessa enzima. Interação com 
etanol, fazendo com que ocorra sintomas de 
bebedeira muito mais rapidamente. 
• Resistência por bombas de efluxo; 
• Neurite retrobulbar, culmina com alteração na 
percepção de cores e com a perda progressiva 
na acuidade visual (se persistir o uso desse 
fármaco pode ocorrer perda definitiva) – não 
recomendado para crianças. 
Estreptomicina (S) 
É um bactericida com ação em várias outras 
bactérias de multiplicação rápida. Isso restringe a 
ação em bactérias que estão extracelulares, com 
multiplicação mais intensa. 
Mecanismo de ação único com consequências 
diversificadas: ele se liga a subunidade 30S do 
ribossomo bloqueando a iniciação da síntese de 
proteínas, ou bloqueando a posterior tradução e 
estimula a terminação prematura, ou incentiva a 
incorporação de aminoácido incorretos. *Inibe 
irreversivelmente a síntese proteica. → efeito pós-
antibiótico. 
 
Características: 
• Efetivas em bactérias gram-positivas 
anaeróbias; 
• No caso da tuberculose ela é um agente de 
substituição da rifampicina ou isoniazida, em 
pacientes que por algum motivo não pode usar 
um desses agentes; 
• Se torna ionizada em meio ácido, por isso não 
é usada pela via oral e sim parenteral. Pouca 
ação nas bactérias que estão nos fagócitos. 
Efeitos indesejados: 
• Nefrotoxicidade reversível; 
• Ototoxicidade irreversível (vestibular/coclear); 
• Interação com fármacos, aumentando o 
bloqueio neuromuscular. 
 
 
 
Terapia combinada na TB 
‘Terapia de curso rapido’ dura 6 meses: rifampicina 
+ isoniazida + pirazinamida + etambutol (RHZE). 
2 meses com RHZE – fase intensiva; e 4 meses 
com RH – fase de manutenção. 
No esquema basico para crianças, a diferença está 
nas doses, e na retirada do etambutol na fase 
intensiva (devido as alterações retrobulbares). 
Há esquemas diferenciados para pacientes com 
reincidência, HIV+, pacientes com 
multirresistência. 
Vantagens da terapia combinada 
Ter mecanismo diferentes, podendo ser 
sinergicos por agir em alvos diferentes ou por 
locais de ação diferentes. 
 
Ao combinar fármacos, você reduz a chance de 
indução de resistência. Os fármacos sozinhos 
geram 1 mutante a cada 107-8 bacilos, 
aproximadamente, e esse único mutante é capaz de 
colonizar e repovoa aquele local, com cepas 
resistentes. A utilização combinada gera 1 mutante 
a cada 1019 bacilos. 
‘Compensação’ farmacocinética, uma vantagem 
de um fármaco em relação a sua cinética pode 
cobrir a desvantagem de outro fármaco no mesmo 
aspecto. 
 
Redução no tempo de tratamento, pois aumenta 
a eficácia do tratamento e também por reduzir a 
quantidade das doses. Quando os fármacos são 
usados isoladamente é necessário doses muito 
altas, o que aumenta a toxicidade. A associação de 
fármacos, faz com que seja usadas doses menores, 
devido aos efeitos sinérgicos. 
Em situações de alto risco (pessoas que necessitam 
ter contato com paciente contaminado, pessoas não 
imunocompetentes) pode se fazer profilaxia com 
isoniazida (300mg/dia/6 meses) ou rifampicina 
(10mg/kg/dia/4 meses). 
Farmacologia da hanseníase 
Forma paucibacilar: < 5 lesões – tuberculoides. 
Uma vez por mês a dose mensal supervisionada 
com 2 comprimidos de rifampicina (300mg) e 1 
dose de dapsona (100mg) + ao longo do mês uma 
dose diária de dapsona. Usando essa cartela por no 
mínimo 6 meses e até 9 meses. *o que muda no 
tratamento para crianças é a dose. 
Forma multibacilar: > 5 lesões – lepromatosas. 
Dose mensal supervisionada igual a de cima com a 
inclusão de clofazimida (3x100mg) + nas doses 
diárias 100mg de dapsona e 50mg de clofazimida. 
Usando essa cartela por no mínimo 12 meses e até 
18 meses. *o que muda no tratamento para crianças 
é a dose. 
 
Dapsona 
É um inibidor da síntese do folato. Ela lembra a 
estrutura do PABA, conseguindo se ligar a 
dihidropteroato sintetase, que é a enzima 
responsável nas bactérias por sintetizar o folato, 
com base no PABA. Ao fazer isso, a dapsona inibe 
a síntese do folato nas bactérias (que não absorvem 
folato do exterior), impedindo a ativação para 
tetrahidrofolato e, consequentemente, a utilização 
para síntese de DNA, inibindo a proliferação 
celular. 
Ela possui efeito nas bactérias gram +/- além das 
micobactérias, e protozoários (malária e 
toxoplasma). O tempo de meia vida varia em 24-
48h o que facilita a adesão. 
Efeitos indesejados: hepatotoxicidade; hemólise e 
possibilidade de indução de reações hansênicas 
(podem ser fatal). 
Clofazimina 
 Agente corante, consegue mudar a cor da urina e 
da pele (dependendo da cor da pele, pode aparecer 
manchas avermelhadas e escuras). 
Mecanismo de ação propostos: alterações no DNA, 
aumento de radicais livres e bloqueio no transporte 
de elétrons da bactérias. Tudo isso culminando em 
alterações metabólicas ou na duplicação de DNA, 
o que leva dificuldade na proliferação bacteriana e 
manutenção do metabolismo normal. 
A clofazimina possui efeito anti-inflamatório, 
ajudando no controle das reações hansênicas. O 
tempo de meia vida é extremamente favorável, 
porque ela se acumula nos reservatórios corporais, 
pode variar de 4-8 semanas. 
Efeitos indesejáveis: efeito lento; descoloração 
das lesões, durante o curso de tratamento; dor, 
diarreia, náusea, vomito. 
Reações hansênicas: são reações de 
hipersensibilidade tardia, causadas por uma 
resposta do organismo a exposição antigênica 
causada pela morte maciça das micobactérias. 
Reação tipo I (reação reversa): melhora aparente 
das lesões no começo e depois há uma piora 
aparente das lesões, ficam edemaciadas e 
doloridas; mas na verdade está ocorrendo uma 
melhora, e essa ‘piora’ aparente é devido a morte 
da micobactérias. Mais comum em paucibacilar. 
Reação tipo II (eritema nodoso hansênico): mais 
comum em casos multibacilar. Além da piora das 
lesões existentes, pode ocorrer o aparecimento de 
novos nódulos eritematosos e doloridos. Podem ser 
vesículas, pústulas, bolhas e úlceras. Além disso, 
há eventos sistêmicos acontecendo, devido a morte 
maciça de bacilos em quantidades maiores, a 
reposta imune vai ser muito mais expressiva, 
levando a sintomas sistêmicos como febre, mialgia, 
náusea, artralgia, edema e neurite. 
Tratamento de reações hansênicas: elas são 
lidadas como emergência 
Para ambas as reações pode se usar corticoides: 
prednisona ou dexametasona. 
Para reações do tipo II por ser mais grave, pode se 
associar a talidomida – ela reduz a expressão de 
TNFalfa, o que diminui a magnitude dos sintomas 
sistêmicos desse tipo de reação.