Dislipidemias: Classificação e Metas Terapêuticas

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THAYNÁ FIGUEIRÊDO – MEDICINA 
 
DISLIPIDEMIAS 
 Alterações de triglicerídeos, VLDL, LDL, HDL. 
 Classificação: 
o As dislipidemias primárias ou sem causa aparente 
podem ser classificadas GENOTIPICAMENTE ou 
FENOTIPICAMENTE por meio de análises 
bioquímicas. 
o Na classificação genotípica, as dislipidemias se 
dividem em monogênicas e poligênicas 
(isoladamente não seriam de grande repercussão). 
 A classificação FENOTÍPICA ou bioquímica 
considera os valores de colesterol total (CT), 
LDL-C, TG e HDL-C. Do ponto de vista 
bioquímico o “C” está errado, tecnicamente 
não existe frações. E compreende quatro tipos 
principais bem definidos: 
o Hipercolesterolemia isolada: LDL aumentado. 
Quando estiverem acima de 160mg/dl. 
o Hipertrigliceridemia isolada: TAG aumentado. 
Quando estiverem acima de 150mg/dl ou VLDL 
elevado (são lipoproteínas ricas em TAG) que reflete 
o aumento do número e/ou do volume de partículas 
ricas em TG, como VLDL, IDL (não é dosada com 
frequência) e quilomícrons (proteínas parecidas 
com VLD, mas só atuam após refeição, transporte 
de TG do sistema digestório para fígado via 
circulação sistêmica). 
o Hiperlipidemia mista: LDL e TAG aumentado. 
o HDL baixo. 
 A estimativa do volume das lipoproteínas 
aterogênicas pelo LDL torna-se menos precisa 
à medida que aumentam os níveis plasmáticos 
de lipoproteínas ricas em TG. 
OBS.: Para formação de placas ateroscleróticas 
precisa de processo inflamatório e níveis de TG 
elevados. 
 Portanto, nestas situações (TG muito alto), o 
valor do colesterol não-HDL pode ser usado 
como indicador de diagnóstico e meta 
terapêutica. 
 Quando os níveis de TG estão acima de 
500mg/dl, os valores de LDL não são 
confiáveis, perde confiança na dosagem 
bioquímica. 
 O colesterol não-HDL é usada como estimativa 
do número total de particular aterogênicas no 
plasma (VLDL + IDL + LDL) e refere-se também 
a níveis de apo B. 
 O colesterol não-HDL é calculado facilmente 
pela subtração do HDL do CT. 
 
 Esse pode fornecer melhor estimativa do risco 
em comparação com o LDL, principalmente 
nos casos de hipertrigliceridemia associada ao 
diabetes, a síndrome metabólica ou a doença 
renal. 
 Hiperlipidemia mista: Valores aumentados 
de LDL maios ou igual a 160 mg/dl e TG≥150 
mg/dl. 
o Nesta situação, o colesterol não-HDL também 
poderá ser usado como indicados e meta 
terapêutica. 
o Nos casos em que TC≥400mg/dl, o cálculo do LDL 
pela fórmula de Friedewald é inadequado, 
devendo-se então considerar a hiperlipidemia mista 
quando CT≥200mg/dl. 
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o HDL baixo: Homens <40mg/dl e mulheres < 
50mg/dl isolada ou em associação a aumento de 
LDL ou de TG. 
OBS.: A função do HDL é ajudar o LDL voltar para 
o fígado. Associar o TG ao VLDL. 
 
 Os distúrbios primários ou genéticos das 
lipoproteínas podem também serem 
classificados em seis categorias: 
I. Quilomícrons. 
IIa. LDL – hipercolesterolemia isolada. 
IIb. LDL + VLDL – hipercolesterolemia mista. 
III. IDL. 
IV. VLDL – hipertrigliceridemia isolada. 
V. VLDL + quilomícrons. 
 Existem também formas secundárias de 
dislipidemia e várias classes de fármacos 
podem afetar os níveis de lipídios (ex. 
progestinas, diuréticos tiazídicos, 
glicocorticoides, BB, isotrtinoína, inibidores da 
protease, ciclosporina, mirtazapina e sirolimo. 
FATORES DE RISCO 
 Os fatores de risco, como LDL oxidada, lesão 
mecânica do endotélio e excesso de 
homocisteína podem levar à disfunção 
endotelial e a interações celulares que 
culminam na aterosclerose. 
 
 
o A formação da placa aterosclerótica se dá quando 
tem a lesão no vaso, ela atrai células de defesa 
como os monócitos, quando ele entra no espaço 
subendotelial ele vira macrófago (resolver). 
 
o Quando o macrófago chega ele vai consumir LDL, 
assumindo o aspecto de células espumosas que são 
ricas em gordura e essa gordura vai formando a 
placa aterosclerótica, diminuindo a luz do vaso. 
o Se tem o macrófago, mas não tem LDL não vai ter 
placa. Por isso que tem que tratar o LDL. 
 As consequências clínicas podem consistir em 
angina, IAM, arritmias, AVE, arteriopatia 
periférica, aneurisma da aorta abdominal e 
morte súbita. 
 
METAS TERAPÊUTICAS 
 
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OBS1.: Para pacientes com risco alto o LDL< 70 
porque fica mais fácil de equilibrar com o HDL. 
Quanto mais alto o risco do paciente, mais a 
meta está voltada para LDL baixo. Este em 
grande quantidade é responsável pela 
formação de placas ateroscleróticas pelos 
mecanismos citado anteriormente. 
OBS2.: A meta secundária não é uma meta 
precisa, só é usada na impossibilidade da 
quantificação de LDL. 
 Não são propostas metas para o HDL, embora 
se reconheça seu valor como fator de risco CV. 
 Com relação ao TG, a diretriz considera que 
pacientes com valores >500mg/dl devem 
receber terapia apropriada para redução do 
risco de pancreatite, e aqueles com valores 
entre 150 e 499 mg/dl recebam terapia 
individualizada, com base no risco CV e 
condições associadas. 
 Para outras variáveis (apolipoproteínas ou Lp 
(a)), também não são especificadas metas 
terapêuticas, embora se reconheça que apo B 
e Lp (a) possam adicionar informação 
prognóstica em relação ao LDC em alguns 
subgrupos de pacientes. Não vai ter tanta 
relevância, porque não vai ter medicações que 
ajam nele. 
 
OBS1.: A coluna de LDL considerar o outro 
quadro. 
OBS2.: Paciente com risco alto, abaixo de 100 o 
LDL é obrigatório começar com medicação. 
Mas quando esse valor está acima de 100 é 
recomendado MTEV, pode usar fármaco sendo 
a critério do médico. 
 Tratamento não medicamentoso: 
o O consumo aumentado de fibras solúveis pode 
reduzir o colesterol total e o LDL em 5 a 20%. A fibra 
pega a gordura da refeição e elimina nas fezes. 
Menos gordura absorvida, menos colesterol 
absorvido, vai ter menos colesterol na circulação, 
obrigando as células a consumirem LDL e 
consequentemente seus níveis irão diminuir. 
Quando a célula consome menos LDL ela vai 
aumentar o número de receptores na membrana e 
passa a retirar o LDL da circulação com mais 
eficiência. 
o No exercício físico, a célula precisa de mais energia, 
precisando de mais colesterol, aumentando o 
número de receptores para LDL na superfície para 
puxar mais. 
o Fisiologicamente o LDL não serve para formar 
placa aterosclerótica, seu papel é levar colesterol 
para as células que precisam de colesterol. As 
células precisam de colesterol porque: 
1. Energia. 
2. Precursor de biomoléculas: Síntese de hormônios e 
vitaminas. 
3. Manter a lipossolubilidade das membranas. 
o Todavia, exercem pouco efeito sobre o HDL ou os 
triglicerídeos. 
o Os produtos contendo fibras também podem ser 
úteis no manejo intestinal associada a resinas de 
ácidos biliares (RAB). 
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o A suplementação de óleo de peixe diminui os níveis 
de TG e VLDL, porém não tem nenhum efeito sobre 
o CT e o LDL, podendo elevar essas frações. 
o Outras ações do óleo de peixe podem responder por 
efeitos cardioprotetores. 
o A ingestão de 2 a 3g de esteroides vegetais por dia 
reduz o LDL em 6 a 15%. 
o Se todas as mudanças dietéticas recomendadas 
forem instituídas, a redução média estimada de LDL 
deve variar de 20 a 30%. 
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO 
ESTATINAS 
 Até o presente, a redução do LDL por 
INIBIDORES DA HMG CoA REDUTASE 
(estatinas) permanece sendo a terapia mais 
validada por estudos clínicos para reduzir a 
incidência de eventos cardiovasculares. 
OBS.: HMG = Hidroximetilglutaril redutase. 
 Essa enzima é uma das primeiras reações de 
síntese do colesterol. Com essa enzima 
bloqueada, as células produtoras de colesterol 
vão fabricar menos colesterol, menos 
colesterolna corrente sanguínea, as células 
aumentam a síntese de receptores de LDL para 
captar mais colesterol que vai faltar para a 
célula, retirando mais LDL da circulação. 
Sempre que faltar colesterol na corrente 
sanguínea, as células expressam mais 
receptores e captam mais LDL. 
 A depleção intracelular de colesterol estimula 
a liberação de fatores transcricionais e, 
consequentemente, a síntese e a expressão de 
receptores para captação do colesterol 
circulante (LDL). 
 Assim, a ação das estatinas pode 
potencialmente influenciar todo o conjunto 
das lipoproteínas circulantes que interagem 
com o LDL, como a LDL, a VLDL e 
remanescentes de quilomícrons. 
 As estatinas reduzem a formação de 
mevalonato e de radicais isoprenil, atenuando 
a ativação de proteínas fundamentais à 
resposta inflamatória e à biodisponibilidade de 
óxido nítrico. 
 Numa metanálise com 170 mil pacientes e 26 
estudos clínicos, para cada 40mg/dl de 
redução do LDL com estatinas ocorreu 
redução da mortalidade por todas as causas 
em 10%, refletindo em grande parte a redução 
no número de mortes por DAC (-20%). 
 Com base nestas evidências, o uso de 
estatinas está indicado para terapias de 
prevenção primária e secundária como 
primeira opção. 
 A redução de LDL varia muito entre as 
estatinas, sendo essa diferença 
fundamentalmente relacionada com a dose 
inicial. 
 
OBS.: A atorvastatina tem grande potência. A 
fluvastatina, a redução é menor. A indicação é 
sempre começar do mais simples. Observar a 
meta e se o paciente é de alto risco. 
 As estatinas reduzem os TGs também 
mediante o aumento da expressão de LDL e, 
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consequentemente pela remoção de 
lipoproteínas ricas em triglicerídeos do 
plasma. 
OBS1.: Mesmo havendo redução dos TGs, não 
necessariamente trataria um paciente com 
hipercolesterolemia mista com estatinas, 
porque essa redução não é tão potente. 
OBS2.: O paciente com hipercolesterolemia 
isolada, ESTATINA é padrão ouro. 
o Hipercolesterolemia mista: Pode usar estatina. Em 
monoterapia depende dos níveis de TG. Se não tiver 
tão alto, trata só com estatina, mas se tiver muito 
alto associa. EVITAR ASSOCIAR ESTATINA COM 
FIBRATO, sobrecarrega o fígado. 
OBS3.: FIBRATO é a principal droga usada para 
redução de TG. 
o Hipertrigliceridemia isolada: Não usa estatina. 
 Elevam os níveis plasmáticos de HDL por um 
conjunto de efeitos que inclui estímulo à 
síntese de apo AI, ABCA1 e ABCG1, inibição da 
síntese de CETP e do substrato para a troca de 
triglicerídeos por colesterol éster via CETP, as 
lipoproteínas VLDL, IDL e LDL. 
 No entanto, nos estudos de prevenção 
primária ou secundária com estatinas, a 
variação do HDL ou TG não influenciou a 
redução de eventos CVs. 
 EFEITOS COLATERAIS 
 Efeitos colaterais são raros no tratamento com 
estatinas. 
 Entre eles, a miopatia é o mais comum e pode 
surgir em semanas ou anos após o início do 
tratamento. 
 A miopatia possui um amplo espectro clínico, 
variando desde mialgia com ou sem elevação 
da CK até a rabdomiólise. Paciente em uso de 
estatina e com CK muito alta ele pode está 
sofrendo de rabdomiólise, devendo haver 
suspensão da medicação. 
OBS.: A CK pode ser dosada para verificação da 
musculatura esquelética quanto da cardíaca 
(dosagem da CK total e CKMB que é uma 
isoforma). 
 Nos estudos clínicos, a incidência de miopatia 
é muito baixa (0,1% a 0,2%) e não está 
relacionada com a dose. 
 Na prática clínica, há elevação da CK em cerca 
de 3%. 
 De forma geral, queixas musculares ocorrem 
em cerca de 10% dos pacientes que tomam 
estatinas. 
 Essa diferença de incidência pode resultar da 
maior frequência de comorbidades e de 
terapias múltiplas na prática clínica quando 
em comparação com os ensaios terapêuticos. 
 Toxicidade hepática é muito rara. 
 Cerca de 1% dos pacientes apresentam 
aumentos das transaminases (ast e alt) 
superiores a 3x o limite superior ao normal. 
OBS.: Os exames periódicos para quem faz uso 
dessas medicações é CK e transaminases 
hepáticas. Um aumento das transaminases de 
1 a 2x mantem a medicação, quando é 
superior a 3 pensa em mudar a medicação. 
 Essa elevação frequentemente diminui, 
mesmo sem interrupção da terapia. 
 Portanto, a dosagem de transaminases só é 
aconselhada 6 a 12 semanas após introdução 
ou aumento de doses das estatinas. 
 A suspensão temporária é aconselhada com 
elevações superiores a 3x (recomendado 2x) o 
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valor de referência, e a suspensão definitiva, 
em casos com infecção hepática ativa ou 
disfunção hepática grave. 
 As elevações estáveis das transaminases ou da 
CK em pacientes sem evidência de doenças e 
sem queixas, como frequentemente observado 
na esteatose hepática, não constituem 
contraindicação para o início de estatina. 
RESINAS 
 São grandes polímeros que ligam os ácidos 
biliares carregados negativamente e sais 
biliares no intestino delgado, reduzindo a 
absorção enteral de colesterol. 
OBS.: O colesterol vai ser excretado pela bile de 
forma lenta. 90% da bile excretada volta para 
a circulação enterohepática, ou seja, a eficácia 
é só de 10%, muito lento o processo. O 
colesterol que é um lipídeo quando passa pelo 
fígado, é misturado com a bile e joga para o 
intestino só que 90% volta. A resina que está 
no intestino vai pegar parte da bile, ou seja, 
pega parte do colesterol, saindo pelas fezes. O 
final do processo é igual. 
 Sequestradores dos ácidos biliares. 
 Como resultado ocorre depleção do colesterol 
celular hepático, estimulando a síntese de LDL 
e colesterol endógeno. 
 Como consequência desse estímulo a síntese 
pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, 
consequentemente dos TGs plasmáticos. 
OBS.: Só pode usar as RESINAS para pacientes 
com hipercolesterolemia isolada e níveis de 
TG baixos. 
 Três resinas foram desenvolvidas: a 
colestiramina (Brasil), o colestipol e o 
colesevelam. 
 Em adição às estatinas, não existe estudo 
clínico que tenha comprovado benefício 
adicional. 
 Assim, a adição de colestiramina ao 
tratamento com estatinas é recomendada 
quando a meta de LDL não é obtida apesar do 
uso de estatinas potentes em doses efetivas. 
 A redução de LDL é dose-dependente e pode 
variar de 5% a 30% nas doses de 4-24g/dia. 
 Os principais efeitos colaterais das resinas são 
constipação (até 25%) e aumento dos TGs em 
indivíduos com hipertrigliceridemia acentuada 
(> 400mg/dl). 
EZETIMIBA 
 Inibe a absorção de colesterol na borda em 
escova do intestino delgado (enterócito), 
atuando seletivamente nos receptores 
Niemann-Pick C1-like protein 1 e inibindo o 
transporte de colesterol. 
 A inibição da absorção de colesterol, em 
grande parte do colesterol biliar, leva à 
diminuição dos níveis de colesterol hepático e 
ao estímulo à síntese de LDL, com 
consequente redução do nível plasmático de 
LDL de 10% a 25%. 
 Adição da ezetimiba tem sido recomendada 
quando a meta de LDL não é atingida com o 
tratamento com estatinas. 
 Efeitos colaterais são raros, relacionados com 
alteração do trânsito intestinal. 
 
 
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NIACINA 
 Atua no tecido adiposo periférico, leucócitos e 
células de Langerhans por meio de sua ligação 
com um receptor específico ligado à proteína 
G, o GPR109 A. 
 Bloqueia a ação do glucagon e da epinefrina no 
tecido adiposo. A niacina vai impedir que o 
tecido adiposo libere ácidos graxos livres na 
circulação. 
 Atua bem para LDL e TG. 
 A ativação da GPR109A inibe as lipases 
hormonossensitivas nos adipócitos e, por esse 
meio, diminui a liberação de AGs livres na 
circulação. 
 A niacina inibe a atividade da enzima 
diacilglicerol aciltransferase-2 (DGAT-2) nos 
microssomos dos hepatócitose, assim, a 
síntese hepática de TG. 
 Resulta destas ações uma menor 
disponibilidade de TG intra-hepático e, por 
consequência, o aumento no catabolismo de 
apo B e menor secreção de VLDL e LDL. 
 Indiretamente, ocorre redução da Lp (a) o que 
diminui risco cardiovascular (-26%) e aumento 
do HDL (até 30%). 
OBS.: O VLDL quando sai do fígado vai para o 
tecido adiposo entregar a carga de TG, saindo 
na forma de LDL. Como a niacina vai diminuir 
a produção de TG, vai ter menos VLDL e LDL, 
atuando nas duas pontas. Não é padrão ouro. 
FIBRATOS 
 As ações dos fibratos no metabolismo lipídico 
decorrem de sua capacidade de imitar a 
estrutura e as funções biológicas dos AGs 
livres, ligando-se a fatores de transcrição 
específicos, os receptores ativados pelo 
proliferador de peroxissomos (PPARs) 
expressos primariamente em fígado, rins, 
coração e músculo. 
 A ativação dos PPARs pelo fibrato ativam uma 
série de genes relacionados com hidrólise dos 
TGs (lipase lipoproteica e apolipoproteína CIII), 
degradação e síntese de AG e HDL. 
OBS.: Fibrato aumenta a quebra de TG ao mesmo 
tempo que eleva os níveis de HDL. Padrão ouro 
para hipertrigliceridemia isolada. 
 Em geral, as ações no perfil lipídico decorrem 
deste conjunto de mecanismos, mas variam 
em sua intensidade entre os fibratos. 
 
 Os estudos clínicos disponíveis demonstraram 
resultados inconsistentes com relação ao 
benefício da monoterapia com fibrato na 
redução dos eventos cardiovasculares. 
 Efeitos colaterais são bastantes raros com 
fibratos, no entanto existem interações 
clinicamente relevantes de fibratos com 
estatinas, particularmente entre genfibrozila 
e sinvastatina (proibida). É bom dosar as 
transaminases. 
 Em geral, o risco de miopatia aumenta com a 
associação, mas esse aumento não 
contraindica o uso clínico, requerendo 
somente monitorização mais cuidadosa da CK. 
 Deve-se evitar a sinvastatina para associação 
e não utilizar genfibrozila em alguma 
associação com estatinas pelo aumento 
acentuado do risco de rabdomiólise. 
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 Os fibratos podem potencializar os efeitos de 
dicumarínicos, requerendo monitorização da 
anticoagulação após introdução deste 
fármaco. 
 Finalmente, o uso dos fibratos deve ser 
cuidadoso em pacientes renais crônicos. 
ÔMEGA-3 
 Em altar doses (4 a 10g ao dia) reduzem os TGs 
e aumentam discretamente o HDL, podendo, 
entretanto, aumentar o LDL. 
OBS.: Não é usado para tratamento profilático 
de doença cardiovascular. Seria uma ajuda 
no conjunto de todas as mudanças (ômega 3 e 
6). 
 Em um estudo inicial, a suplementação com 
ômega-3 foi relacionada com benefício clínico, 
mas recentemente metanálise não confirmam 
o benefício dessa terapia na redução de 
eventos cardiovasculares, coronarianos, 
cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade 
global. 
 Assim, sua indicação na terapia de prevenção 
cardiovascular não está recomendada. 
 
OBS.: Fibrato faz melhor redução de VLDL. 
 
 
 
OBS.: Essa tabela é da classificação completa. As 
que estão marcadas são as que interessam.