Dislipidemia e Risco Cardiovascular

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Dislipidemia e Risco Cardiovascular
Clínica Médica e Suas Especialidades - Aula 02/ 03/ 2021
Relembrando:
LDL = Lipoproteína de baixa densidade;
IDL = Lipoproteína de densidade intermediária;
HDL = Lipoproteína de alta densidade;
VLDL = Lipoproteína de muito baixa densidade
(TG = 5 x VLDL).
Definição:
A dislipidemia (hiperlipidemia) está presente
quando o colesterol total é elevado, seja pelo
valor da LDL (low-density lipoprotein) ou dos
triglicerídeos ser elevado, seja pelo valor de HDL
(hig-density lipoprotein) ser baixo, ou ainda por
uma combinação de fatores.
Cálculo do LDL colesterol (Fórmula de
Friedewald):
CT = LDL + HDL+ (TG/5)
∴LDL = CT-HDL-(TG/5)
(válido apenas para TG até 400mg/dl, acima
disso, pedir LDL dosado) -
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Colesterol não HDL = CT - HDL
Epidemiologia:
Nas últimas décas a indicencial mundial de
doença cardiovascular se apresentou com uma
grande progressão, em 1990 eram cerca de 14
milhões de casos, já a perspectiva para 2020
chegou nos 25 milhões no oriente e no ocidente.
Em um estudo brasileiro realizado no Hospital das
Clínicas da Universidade Estadual de Campinas,
investigaram a presença de dislipidemia em
22.542 indivíduos com mais de 20 anos, eles
puderam observar alterações nos níveis de
colesterol total, LDL-C e triglicerídeos em adultos
até 60 anos, em 44%, 38% e 37%,
respectivamente, e em 55%, 48% e 41%, nos
idosos acima de 60 anos. Os estudos também
demonstraram, que 35% dos adultos e 32% dos
idosos tinham níveis de HDL-C reduzidos. Com
esse estudo, pode-se indicar que a dislipidemia é
um importante problema de saúde pública no
Brasil.
Metabolismo Lipídico:
Aspectos Gerais:
Lípides são substâncias insolúveis no meio aquoso,
representadas principalmente, por triglicerídeos (TG),
fosfolípides (FL) e colesterol. Seu transporte na circulação
linfática e sanguínea é realizado pelas lipoproteínas (LP).
Estes agregados macromoleculares são formados por um
núcleo hidrofóbico que
abriga lípides neutros,
como colesterol
esterificado e TG, além
de vitaminas
lipossolúveis. Em sua
superfície hidrofílica
inserem-se colesterol
livre ou não esterificado,
fosfolípides e diversas
apolipoproteínas as
quais garante a
solubilidade, estrutura e direcionamento metabólico, uma
fez que também atuam como ligantes de receptores
celulares e cofatores para diversas proteínas e enzimas.
Do ponto de vista fisiológico e clínico, os lípides
biologicamente mais relevantes são os fosfolípides, o
colesterol, os triglicerídes e os ácidos graxos. Os
fosfolipides fazem parte da estrutura básica das membranas
celulares. O colesterol é precursos dos hormônios
esteróides, dos ácidos biliares e da vitamina D. Além de
atuar na fluidez das membranas celulares e na ativação de
enzimas ai situadas. Os TG são formados por três ácidos
graxos e são uma das formas de armazenamento
energético mais importantes no organismo, sendo
depositados no tecido adiposo e no muscular.
Metabolismo das lipoproteínas:
As lipoproteínas participam de três ciclos básicos de
transporte de lípides no plasma: (1) ciclo exógeno, no qual
as gorduras são absorvidas no intestino e chegam ao
plasma, sob a forma de quilomícrons, e, após a degradação
pela lipase lipoproteica (LPL), ao fígado ou aos tecidos
periféricos. (2) ciclo endógeno, em que as gorduras do
fígado se direcionam aos tecido periféricos; a lipoproteína
de densidade muito baixa (VLDL) é secretada pelo fígado e,
por ação da LPL, transforma-se em lipoproteína de
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densidade intermediária e, posteriormente, em LDL, a qual
carrega os lípides, principalmente o colesterol, para os
tecidos periféricos. (3) transporte reverso do colesterol, em
que as gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos,
retorna para o fígado; as HDL nascentes captam colesterol
não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da
lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as HDL
maduras; por meio da proteína de transferência de CE
(CETP), ocorre também a transferência de ésteres de
colesterol da HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL,
AGL: ácidos graxos livres; HPL: lipase hepática.
Dislipidemia e aterosclerose:
A aterosclerose tem como característica a formação de
lesões na íntima chamadas de ateromas (placas
ateromatosas ou ateroscleróticas). Essas placas são lesões
elevadas com centro mole e grumoso de lipídios,
principalmente colesterol e ésteres de colesterol, com restos
necróticos, que são recorbertos por uma cápsula fibrosa. As
placas aterosclerótica podem obstruir mecanicamente o
lúmen vascular e se romper, caso isso aconteceça pode
evoluir para uma trombose catastrófica dos vasos. Elas
enfraquecem também a média subjacente e levam à
formação de aneurisma.
As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) transitam da
corrente sanguínea para a íntima arterial e acumulam-se
sob a camada de células endoteliais. As partículas de LDL
sofrem modificação oxidativa na íntima, conduzindo, assim,
a sua ligação ao receptor varredor e entrada nos
macrófagos, que acumulam colesterol e se desenvolvem em
células espumosas. O efluxo de colesterol para lipoproteína
de alta densidade (HDL) neutraliza a tendência para a
formação de células espumosas. As moléculas liberadas do
LDL oxidado (oxLDL) ativam as células endoteliais para
expressar as moléculas de adesão de leucócitos, que
promovem a ligação de monócitos e células T na superfície
da artéria. As quimiocinas estimulam monócitos e células T
para migrar para a íntima, onde os monócitos
diferenciam-se em macrófagos. Embora muitos macrófagos
desenvolvem-se em células espumosas, alguns são
ativados, levando à liberação de citocinas pró-inflamatórias,
eicosanóides, radicais e proteases. As células T, que entram
através de mecanismos similares aos monócitos, podem
reconhecer os antígenos locais, como os componentes de
LDL, que são apresentados a elas por células
apresentadoras de antígeno (células dendríticas e
macrófagos) que expressam as moléculas do antígeno
leucocitário humano (HLA, do inglês, human leukocyte
antigen). As células T cujos receptores podem reconhecer
os antígenos locais são ativadas, levando à liberação de
uma série de citocinas que podem ativar os macrófagos e
aumentar a inflamação vascular.
Hiperlipidemia crônico, em especial hipercolesterolemia, ela
pode comprometer diretamente a função endotelial, pois,
provoca um aumento local da produção de radicais livres,
esses produtos aceleram a redução de óxido nítrico,
consequentemente, diminuindo sua atividade
vasodilatadora.
A hiperlipidemia crônica, leva à um acúmulo de
lipoproteínas na camada íntima, lá produzem dois derivados
patogênicos, LDL oxidada e cristais de colesterol. A
primeira, é oxidada pela ação de radicais livres de oxigênio
que são produzidos localmente por macrófagos e células
endoteliais, e ingeridos pelos magrófagos atráves do
receptor depurador, resultando na formação de células
espumosas. Ademais, a LDL oxidada estimula a secreção
de fatores de crescimento local, citocinas e quimiocinas,
aumentando o recrutamento de monócitos,, e também
possui ação citotóxica para as células endoteliais e
musculares lisas.
Ruptura da Placa e Aterotrombose:
A placa aterosclerótica avançada tem um núcleo central
com lipídios, especialmente o colesterol, células vivas e
mortas, material necrótico das células espumosas mortas e
sais de cálcio. A placa é coberta por uma capa fibrosa que
consiste em células musculares lisas e colágeno (produzido
pelas células do músculo) e coberta por uma camada
intacta de células endoteliais. As células inflamatórias
(macrófagos, células T, mastócitos, células dendríticas e as
células B ocasionais) são intercaladas com esses
componentes e são particularmente abundantes nas regiões
dos ombros das placas, onde as fissuras (também
chamadas rupturas) podem expor o material do núcleo
trombogênico (p. ex., lipídios, colágeno, fator tecidual) para
os componentes sanguíneos. Esse evento desencadeia a
agregação plaquetária e a coagulação humoral, conduzindoassim à formação de trombos no local da fissura. Os
trombos podem expandir-se localmente para obstruir o fluxo
sanguíneo ou podem separar-se para causar embolização.
Classificação:
Podem ser classificadas em hiperlipidemias e
hiperlipidemias, tanto uma quanto a outra podem ter suas
causas sendo primárias ou secundárias. As primárias são
aquelas de origem genética. Já as secundárias, são
decorrentes do estilo de vida inadequado, de certas
condições mórbidas, ou de medicamentos.
Na classificação laboratorial, das dislipidemias podem ser
divididas de acordo com a fração lipídica alterada em:
* A mais utilizada na prática clínica.
- Hipercolesterolemia isolada:
Aumento isolado do LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL).
- Hipertrigliceridemia isolada:
Aumento isolado dos triglicérides (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175
mg/dL, se a amostra for obtida sem jejum).
- Hiperlipidemia mista:
Aumento do LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL) e dos TG (TG ≥
150 mg/dL ou ≥ 175 mg/ dL, se a amostra for obtida sem
jejum). Se TG ≥ 400 mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula
de Friedewald é inadequado, devendo-se considerar a
hiperlipidemia mista quando o não HDL-c ≥ 190 mg/dL.
- HDL-c baixo:
Redução do HDL-c (homens < 40 mg/dL e mulheres < 50
mg/dL) isolada ou em associação ao aumento de LDL-c ou
de TG.
Causas Secundárias:
Quadro Clínico:
As hiperlipidemias, no geral, não apresentam manifestações
clínicas. Quando os casos são mais severos, pode ocorrer a
formação de xantomas. Existem diversos tipos de
xantomas, os quais podem caracterizar as diferentes
dislipidemias. O desenvolvimento de xantomas tendinosos e
tuberosos, xantelasmas e arco córneo são sinais clínicos
característicos das hipercolesterolemias primárias, esses
refletem o acúmulo de colesterol em macrófagos infiltrados
nos tendões e na pele.
Quando a hiperlipidemia está acima de 1.000 mg/dL indica a
presença de quilomícrons, o qual pode ser observado pelo
plasma leitoso. São observados com frequência, xantomas
eruptivos nas regiões dorsal e glútea, nos braços, nas mãos
e nas coxas, além de hepatoesplenomegalia, pancreatite ou
dores abdominais recorrentes.
Em metade dos pacientes portadores de
disbetalipoproteinemia familiar é frequente o aparecimento
de xantomas, nessa doença é característico o aparecimento
de xantoma palmar, presente de forma plana nas linhas das
palmas das mãos, é um sinal patognomônico da doença.
Xantomas tuberosos ou tuberoeruptivos também são
comuns, além da ocorrência de doença aterosclerótica
prematura.
Como consequência da elevação plasmática do LDL
colesterol, ocorre uma maior captação de LDL, levando a
um desenvolvimento acelerado de aterosclerose, levando a
uma maior incidência de doença cardiovascular.
Diagnóstico:
A avaliação inicial deve incluir histórico completo e exame
físico com atenção às potenciais causas secundárias.
As diretrizes têm como recomendação que os adultos
avaliem o perfil lipídico. Nos casos em que os exames não
apresentam alteração, eles podem ser repetidos após 5
anos.
Os valores de referência e de alvo terapêutico do perfil
lipidico (adultos > 20 anos) devem ser apresentados de
acordo com o estado metabólico que antecede a coleta da
amostra, sem jejum e com jejum de 12 horas.
Em casos que o CT em adultos é > 310 mg/dL e em
crianças > 230 mg/dL pode haver um indicativo de
hipercolesterolemia familiar, se forem excluídas as causas
de dislipidemia secundária.
Para o LDL-c e o não HDL-c, os valores de referência
variam de acordo com o risco cardiovascular estimado, a
sugestão é que seja definido valores de alvo terapêutico
para estas variáveis, de acordo com a categoria de risco. Os
parâmetros CT, HDL-c, LDL-c e não HDL-c (É a soma de
todos os tipos de colesterol considerados ruins:
IDL+LDL+VLDL. Supõe-se que o colesterol não-HDL seja
um marcador mais sensível de risco de aterosclerose do
que o LDL isoladamente.) não sofrem influência do estado
alimentar. Para os TG sem jejum o valor desejável é < 175
mg/dL.
Avaliação de risco cardiovascular:
Existem várias formas de se calcular o risco cardiovascular,
como o Escore de Risco global (ERG), ele estima o risco de
infarto do miocárdio, AVC, insuficiência cardíaca e
insuficiência cardiovascular periférica em 10 anos. Esse
escore deve ser utilizado na avaliação inicial.
Estratificação de risco em pacientes sem tratamento
hipoglicemiante:
Risco muito alto:
Indivíduos que apresentam doença aterosclerótica
significativa (coronária, cerebrovascular, vascular
periférica), com ou sem eventos clínicos, ou obstrução >
50% em qualquer território arterial.
Alto risco:
São considerados de alto risco os indivíduos em prevenção
primária:
- Portadores de aterosclerose na forma subclínica
documentada por metodología diagnóstica;
- Aneurisma de aorta abdominal;
- Doença renal crônica definida por TFG < 60 mL/min, e
fase não dialítica;
- Aqueles com concentração de LDL-c > 190 md/dL;
- Presença de DM tipo 1 ou 2, e com LDL-c entre 70 e 189
mg/dL e presença de Estratificadores de Risco (ER) ou
Doença Aterosclerótica Subclínica (DASC).
Risco intermediário:
Individuos ERG entre 5% e 20% no sexo masculino e entre
5% e 10% no sexo feminino ou ainda os dibéticos sem
critérios de DASC ou ER.
Baixo risco:
Pacientes do sexo masculino e femino com risco em 10
anos < 5%, calculado pelo ERG.
Estratificação de risco em pacientes em uso de estatinas:
A diretriz de dislipidemias propõe que seja utilizado um fator
de correção para o CT pra o cálculo do ERG nesse
pacientes, multiplicando-se o CT por 1,43.
Tratamento:
Tratamento Não Medicamentoso:
O tratamento da dislipidemia inclui outros fatores além dos
farmacológicos, esses são direcionados não somente para
reduzir os níveis lipídicos, mas também outros fatores de
risco cardiovascular. A conduta é indicada para todos os
pacientes com dislipidemia, a qual inclui, terapia nutricional,
exercícios físicos e cessação do tabagismo.
Tratamento Medicamentoso:
Para se decidir qual o melhor tratamento farmacológico o
ideal é que se saiba o nível do risco cardiovascular.
Risco cardiovascular:
Para pacientes de muito alto ou alto risco cardiovascular, os
medicamentos escolhidos devem ser associados a
mudanças no estilo de vida. Os pacientes de risco
moderado ou baixo, o tratamento se inicia com a mudança
no estilo de vida, e em uma segunda etapa, se necessários
são inseridos os medicamentos. O tempo pra uma
reavaliação vai de 3 a 6 meses.
Tipo de dislipidemia:
Na hipercolesterolemia isolada, a recomendação é que se
utilize as estatinas, que podem ser associadas à ezetimiba,
à colestiramina e, eventualmente, aos fibratos ou ácido
nicotínico.
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são
prioritariamente indicados os fibratos, outra opção, é o ácido
nicotínico ou associação de ambos. Podem também se
utilizar os ácidos graxos ômega 3, isoladamente ou em
associação com outros fármacos.
Na hiperlipidemia mista, o que orienta o tratamento é a taxa
sérica de TG. Quando os valores estão acima de 500
mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com fibrato, caso seja
necessário, deve ser adicionado ácido nicotínico e/ ou
omêga 3. Nesta situação, a meta é reduzir o risco de
pancreatite.
Não se propõem metas para o HDL-c e não se recomenda
tratamento medicamentosos visando a elevação dos níveis
de HDL-c.
Estatinas
São inibidores da HMG-CoA redutase. A depleção
intracelular de colesterol estimula a liberação de fatores
transcricionais e, consequentemente, a síntese e a
expressão na membrana celular de receptores para
captação do colesterol circulante, como o LDLR. Assim, a
ação das estatinas pode potencialmente influenciar em todo
conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem com o
LDLR, como a LDL, a VLDL e os remanescentes de
quilomícrons.
O uso de estatina está indicado em terapias de prevenção
primária e secundária como primeira opção. Esses
inibidores são bem tolerados. Os efeitos colaterais mais
frequentes são mialgia e intolerância gástrica. Os pacientes
devem ser monitorados pela medida da CPK (creatino
fosfoquinase) e transaminases hepáticas noinício do
tratamento e todas as vezes que houverem mudanças na
dose. O risco de rabdomiólise é baixo, mas não deve ser
desprezado, principalmente quando houver associação com
outros medicamentos como fibratos, além dos
medicamentos que são metabolizados pela mesma via,
como imunossupressores, antibióticos macrólidos,
antifúngicos imidazólicos, bloqueadores de canal de cálcio e
inibidores das proteases, entre outros.
A redução do LDL-c varia entre as estatinas, e esta
diferença está fundamentalmente relacionada à dose inicial.
A cada vez que dobramos a dose de qualquer uma destas
estatinas, a redução média adicional do LDL-c é de 6 a 7 %.
Todas foram capazes, em estudos clínicos randomizados,
de reduzir eventos e mortes cardiovasculares.
As estatinas reduzem os TG, em geral, tanto mais quanto
maior sua capacidade de reduzir o LDL-c.
Com relação à HDL-c, as estatinas podem elevar
suas taxas, mas, em geral, com pequeno aumento
percentual. No entanto, nos estudos de prevenção
primária ou secundária com estatinas, a variação
do HDL-C ou TG não influenciou na redução de
eventos cardiovasculares.
Ezetimiba:
Esse medicamento reduz o colesterol plasmático, pois tem
como mecanismo inibir a absorção intestinal de colesterol
alimentar e biliar, sem alterar a absorção de sais biliares.
Essa inibição acontece no transportador específico de
colesterol Niemann-Pick C1 Like 1 Protein (NCPL1). O uso
isolado do ezetimibe (10 mg/dia) no tratamento da
hipercolesterolemia reduz o LDL-C em aproximadamente
18%, porém a administração associada à estatina
potencializa em 15-20% a redução do colesterol. A
co-administração de ezetimibe 10 mg/dia com estatina em
sua menor dose provoca redução da colesterolemia
semelhante à dose máxima desta. Apresenta poucos efeitos
colaterais, como mialgias e artralgias.
Fibratos:
Esses fármacos conseguem reduzir os
triglicérides plasmáticos em até 60%,
aumentam o HDL-c em cerca de 20% e
têm um efeito variável no LDL-C. Atua
ativando o receptor nuclear PPAR-alfa (peroxisome
proliferator-activated receptor), o qual provoca maior
oxidação de ácidos graxos, síntese de lipoproteína lipase
periférica e redução da produção de ApoC-III, o que
contribui para a redução da trigliceridemia. No entanto, a
redução deve ser mais pronunciada quanto maior o valor
basal da trigliceridemia. Além de aumentarem a síntese de
apos A-I e A-II, elevando a produção de HDL. Entre os
efeitos colaterais mais frequentes estão os desconfortos
gastrointestinais e mialgias. Deve-se ter cautela renal
quando utilizados, também é necessário ter cuidado com
associações.
Os efeitos do fenofibrato sobre a doença microvascular do
paciente com diabetes melito tipo 2 foram examinados em
dois grandes estudos de forma isolada ou associado com a
sinvastatina. O tratamento reduziu a incidência e a
progressão da retinopatia, diminuiu micro e
macroalbuminúria, e retardou a perda de função renal. Além
disso, diminuiu as amputações, principalmente as distais.
Os fibratos são fármacos indicados para hipertrigliceridemia
endógeno nos casos em que as medidas de tratamento não
farmacológicas não apresentarem bons resultados.
Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL) são
recomendados, inicialmente, junto das medidas não
farmacológicas e no tratamento da dislipidemia mista com
predomínio de hipertrigliceridemia.
Fatores de Risco DCV:
Hipertensão arterial sistêmica; Dislipidemia;
Tabagismo; Diabetes;
Obesidade;
Histórico familiar precoce de eventos ateroscleróticos em
um familiar de primeiro grau.
Escore de Risco de Framingham:
O escore de risco global (ERG) de Framingham inclui uma
estimativa de 10 anos de eventos coronarianos,
cerebrovasculares, doença arterial periférica ou IC.
Calculadoras de Risco Cardiovascular:
http://departamentos.cardiol.br/sbc-da/2015/CALCULADOR
AER2017/index.html
http://static.heart.org/riskcalc/app/index.html#!/baseline-risk
Estratificadores de risco Cardiovascular em
diabéticos:
HDL : hoje Deus livra
LDL: logo Deus leva
http://departamentos.cardiol.br/sbc-da/2015/CALCULADORAER2017/index.html
http://departamentos.cardiol.br/sbc-da/2015/CALCULADORAER2017/index.html
http://static.heart.org/riskcalc/app/index.html#!/baseline-risk