Aula 2 Anticoagulantes

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Aula 2 bloco 2 Anticoagulantes
O processo de homeostasia é dinâmico que busca manter a fluidez do sangue, reparar lesões musculares, limitar a perda de sangue e o surgimento de trombos. Evita o extravasamento de sangue, criar a cicatrização no vaso, mas não tão grande a ponto de gerar oclusão. Qualquer desregulação nesse processo pode ter defeito da coagulação, gerar um sangramento maior e até morte dependendo do tamanho. Pode ter efeitos secundários de infecções e câncer aumentando o processo de cicatrização e criação desses trombos levando a riscos de acidentes vasculares.
Principais pontos: A dificuldade de coagular e coagulação exacerbada.
A veia ou artéria em processo de lesão: a lesão gera uma vasoconstrição reflexa no endotélio para diminuir a passagem do sangue, tem a liberação de endotelina pelo endotélio sadio. No processo de lesão tem a exposição da matriz endotelial, que dá o suporte para o endotélio. Tem alguns fatores que são expostos como o colágeno, que estimulam a transformação das plaquetas que aderem ao local. Tem as plaquetas que batem no endotélio. Quando aderida à matriz ela começa a liberar alguns fatores importantes como ADP, tromboxano, trombina, que caem no sangue e alteram as plaquetas que estão ao entorno, ativando-as, que quando ativadas, grudam nas plaquetas anteriores. Fica um monte de plaqueta que vai sendo recrutada pra essa região formando o processo de cicatrização. Tem os fatores teciduais que estão grudando a plaqueta, tem a expressão de vários fosfolopídios que estão na superfície que vão ativar a trombina, que forma a fibrina. A fibrina vai polimerizar fazendo uma “capa” na superfície. Se deixar, isso cresce e fecha o vaso, então o endotélio saudável começa uma ação para liberar fatores que vão inibir o crescimento desse processo. O TTA faz a fibrinólise e quebra a fibrina em excesso. Tem a liberação de prostaglandina I2 que é um vasodilatador que ajuda a modular o crescimento. Esse é o processo normal, onde as plaquetas vão passar livremente e não agregam. As plaquetas batem no endotélio sadio, o sub endotélio está sustentando e essa plaqueta é inibida por prostaciclinas e óxido nítrico liberado pelas células endoteliais. Lembra que o óxido nítrico saía de dentro da célula endotelial e dilatava a musculatura lisa como ele também vai entrar na plaqueta e estimular a síntese de AMPcíclico, que quando aumentado não deixa fazer essa liberação de cálcio intracelular. E sem o cálcio ela não muda. O cálcio ajuda a fazer a contração, e quando inibe a liberação dele é inibida também não tem a liberação do grânulos e não ativa outras plaquetas. Sem essa ativação, não vai desinibir o receptor GP2B3A que é muito importante para agregação plaquetária, mas ele precisa ser liberado e estar ativado. Uma plaqueta que não está ativada vai ser inibida pelas células endoteliais sadias através de prostraciclina e óxido nítrico que estimulam o aumento de AMPc diminuindo a liberação de cálcio intracelular, e sem essa liberação não libera grânulo não ativando as outras plaquetas. E também não tem a desinibição do receptor GP2B3A para agregação plaquetária. 
Quando tem um processo de lesão, o que fica exposta são as fibras de colágeno de sustentação. Quando a plaqueta bate nas fibras de colágeno ela é ativada e começa a liberar cálcio intracelular que vai permitir a contração e liberação dos grânulos. 
Quais são os fatores que estão na matriz? O colágeno e o fator de Van Willebrand (VW) que são os fatores que se ligam ao receptor metabotrópico de proteína G (no momento em que a plaqueta bate nas fibras de colágeno) que aumentam IP3, DAG e a liberação de Ca intracelular e a liberação de grânulos. Poucas plaquetas são ativadas por esses fatores, mas são suficientes para liberar grânulos que vão cair na corrente sanguínea e ativar outras plaquetas sendo trazidas para a lesão por quimiotaxia.
(O vírus da dengue destrói as plaquetas causando hemorragia).
Os fatores de ativação plaquetária liberados pelas próprias plaquetas: tromboxano, ADP, serotonina e o fator de ativação plaquetária. Eles ficam guardados em grânulos dentro da plaqueta, e quando liberados no sangue ativam outras plaquetas fazendo recrutamento de plaquetas. O tromboxano, a trombina, o ADP, uma vez que se ligam aos receptores metabotrópicos ligados à proteína G que vai aumentar a transformação de IP3 e DAG e a liberação de Ca intracelular, elas liberam mais grânulo criando uma cascata. A plaqueta que já estava ali, liga nas outras, ativando-as. Vão liberar grânulos também, ativando mais plaqueta. Além disso, o cálcio estimula a quebra do ácido araquidônico que é um fosfolipídio pela COX-1 que forma a prostaglandina H e mais liberação de tromboxano. Esse processo do cálcio também ativa os receptores GP2B3A. Então passa a ter mais grânulos liberados pelos grânulos das plaquetas. Pra ter a exposição inicial da plaqueta precisa ter lesão do sub endotélio. 
Os receptores GP2B3A quando ativados se ligam ao fibrinogênio que está presente no sangue, ligado às plaquetas que criam um agregado de plaquetas. 
A plaqueta em si não gera COX-1. 
Quando um paciente está com baixa coagulação injeta plaqueta. 
Depois da lesão, morrem as células do endotélio, o sub endotélio fica exposto (contém colágeno e fator VW). Quando a plaqueta encosta se liga no fator, ativando-a e liberando os grânulos que tem ADP, tromboxano A2. Na superfície da plaqueta ativada tem a transformação da protrombina que está circulando no sangue em trombina que ativa mais plaqueta ainda, sendo importante para ativar fator de coagulação. Todos esses vão ser liberados no sangue ligando nas outas plaquetas que ativam os seus receptores metabotrópicos, liberando Ca intracelular, grânulo, transformar o ácido araquidônico em tromboxano que também ativa mais plaqueta, e ativar os receptores GP2B3A, que são os receptores que se ligam ao fibrinogênio de um lado e o outro lado do fibrinogênio se liga a outro receptor ativado de outras plaquetas. Isso faz a agregação plaquetária.
O receptor do ADP: P2Y. O ADP se liga ao receptor P2Y que vai gerar mudança conformacional no receptor, ativar a proteína G. A subunidade alfa vai se ligar ao GDP que vai se ligar a Adenil ciclase que estava ativada pelo óxido nítrico, e inibe a Adenil ciclase. O receptor P2Y que responde ao ADP inibe a produção de AMPc. O AMPc era um que através da fosfoquinase A, fazia com que eu guardasse cálcio dentro da célula, se não tem mais a fosfoquinase A ativada porque não tem mais AMPc, já estou facilitando a liberação do cálcio. O ADP tem outro receptor, o P2Y1 que se liga ao ADP ativando a proteína G, que ativa o PLC que aumenta IP3 dentro da célula, facilitando a abertura dos canais de cálcio do RE. Quando tem aquele cálcio que estava sendo liberado ele entra na plaqueta e faz todo o processo. Repetindo o processo: liberação dos grânulos de tromboxano, serotonina e fator de ativação plaquetária, ativa os receptores GP2B3A que se ligam ao fibrinogênio e fazem agregação plaquetária. Também ajuda a COX-1 a transformar o ácido araquidônico em tromboxano que vai ser ativado e também vai liberar mais plaqueta. 
Tem o receptor de trombina da cascata dos fatores de coagulação. A trombina se liga a um receptor metabotrópico que também ativa a fosfolipase C aumentando IP3 e seguindo todo o processo. Tem a mesma cascata, só muda o nome do receptor.
Uma plaqueta começa a ligar na outra e é conectada pelo fibronogênio, e todas as plaquetas ativadas estão ligadas no fator de VW. Quando o receptor é ativado, ele ativa a proteína G que troca GDP por GTP e a subunidade alfa caminha e ativa fosfolipase C que vai transformar “PIP2”? em DAG e IP3. O IP3 ativa a abertura dos canais de cálcio que são intracelulares. O DAG ativa a fosfoquinase C, então a fosfoquinase C mais o cálcio que é liberado seguem uma cascata que ativa o receptor GP2B3A. Uma vez ativado consegue se ligar ao fibrinogênio que tem a mesma parte que se liga a outra plaqueta. Lembra que a trombina foi ativada na superfície da célula? Além de ativar maisplaquetas, a trombina transforma parte do fibronogênio em fibrina que deposita na superfície das plaquetas fechando o coágulo. A Heparina bloqueia todo o processo e não tem a formação do coágulo.
Tenho ativadores de plasminogênio tecidual que são liberados pelo endotélio sadio que é estimulado porque está sendo invadido pelo coágulo a liberar o ativador do plasminogênio tecidual que vai transformar o plasmingênio (que existe no sangue) em plasmina, que quebra fibrina. A plasmina limita o tamanho do coágulo porque ela quebra a fibrina. Mas pra isso é preciso plasmina ativada. Normalmente tem? Não. Normalmente tem plasminogênio que só é ativado pelos ativadores de plasminogênio tecidual, e como a quebra acontece próximo ao coágulo ela degrada diretamente a fibrina liberando os peptídeos limitando o tamanho do coágulo.
Via Comum – ativação do fator X-A
O fator X circula no sangue e quando é ativado vira fator X-A.
Uma vez que o fator X-A está ativado, junto com a fator V-A ativado pela trombina, na superfície da plaqueta, junto com o Ca que está sendo liberado pela plaqueta vai ativar a transformação da protrombina em trombina que é o fator II-A. O nome da trombina é fator II-A. A trombina vai transformar o fibrinogênio em fibrina e aparecem polímeros de fibrina que se ligam por ligação cruzada, e um facilitador é o fator dessa ligação é o fator XIII-A que é ativado pela trombina e aí então gera coágulo. Além disso, a trombina ativa todos os fatores ditos, que ativam também a proteína C que é um anti coagulante pra não descontrolar o processo. A trombina se ativa sozinha, transforma a própria protrombina em trombina, ativa o fator VII-A, VIII-A, IX-A, e a produção de fibrina é enorme porque todos eles acabam na ativação dela de novo. Como a ativação é muito grande, de certa forma, ela faz uma barreira de regulação, de ativar o anti coagulante que é a proteína C. 
Via intrínseca – Inicia-se quando o sangue entra em contato com regiões da parede do vaso com alguma lesão. Suas reações ativam o fator X, que na presença de fosfolipídios liberados pelas plaquetas e de Ca, catalisa a transformação de protrombina, que catalisará a conversão do fibrinogênio em fibrina.
É feita em placa de petri. Tem ativação do fator IX pela trombina, ela explica de onde ele surge mas ele não existe sozinho em humanos. 
Via extrínseca – Inicia-se quando o sangue extravasa dos vasos para os tecidos. A tromboplastina é lançada pelos tecidos lesados, e junto com o fator VII e o Ca, ativa o fator X que casatalisa a transformação da protrombina em trombina. 
A lesão tecidual estimula a saída do fator tecidual. O fator VII é ativado pelo fator X-A, VI-A e trombina fica ativado e se liga no fator tecidual. Uma vez que o fator XII-A se liga ao tecidual, ele se liga ao cálcio também, ativando o fator X que vira X-A, entrando na via comum. 
Na lesão, o fator VII é ativado de algumas maneiras como trombina. Uma vez ativado, se liga ao fator tecidual. Os fatores são pequenas enzimas proteolíticas que estão com o sítio catalítico inibido. Ativar é liberar o sítio catalítico. Quando inativado ele não se liga ao fator tecidual, e quando ativado, se liga. Essa ligação do fator tecidual ao fator VII-A junto com o Ca permite que o fator X que se ligue também. Uma vez que tem a estrutura, fator tecidual, fator VII-A, Cálcio e o fator X, eu consigo ativar o fator X,tornando-o uma enzima proteolítica ativa. E com isso segue o processo, o fator X se liga ao fator V-A e ao Ca na superfície da célula. Com isso junto, transformo protrombina em trombina, que quando ativada, ocorre a transformação do fator XIII em XIII-A, tem a transformação do fibrinogênio em fibrina, que está parada. O fator XIII vai polimerizar de forma que uma fibrina ligue a outra fazendo tamponamento. A trombina ativa sozinha, além do fator XIII, V e VII, ativa também fator VIII e IX. Esses fatores melhoram o quadro do paciente quando injetados, por isso a via intrínseca está aqui, porque ela tem os fatores que também são injetados. Para ela não crescer muito, ela também ativa a proteína C que é um anti coagulante. 
(EDTA tira o Cálcio, se o paciente coagular com o EDTA é porque ele tem algum problema).
O fator tecidual é exposto na ferida, se liga ao VII-A que ativa X-A, que se liga ao V-A e Ca ativando a trombina que vai ter fibrina. A trombina ainda ativa o fator XIII-A que vai polimerizar a fibrina. Essa conjuntura ativa o fator IX-A que ativa o VIII-A, que ativa o X-A. a trombina também ativa o fator XI (já presente no organismo), que ativa o IX que ativa o VIII que ativa o X que ativa trombina, voltando o ciclo. A via extrínseca também existe no organismo mas não começa por ela. 
Os coagulantes presentes no organismo: Antitrombina III que bloqueia a ação da trombina. Se ligar ao fator X-A, bloqueando-o. A Heparina não está no organismo, mas aumenta a afinidade da antitrombina III pela trombina, tornando-a mais fechada. 
Goodman: a heparina é um glicosaminoglicano encontrado nos grânulos secretores dos mastócitos. É sintetizada a partir de precursores de UDP-açúcar, como polímero de resíduos alternadosde ácido D-glicurônico e N-acetil-Dglicosamina. A heparina catalisa a inibição de várias proteases da coagulação pela antitrombina, um polipeptídio de aminoácido. A antitrombina é sintetiezada no fígado e circula no plasma numa concentração atraximada de 2,4 uM. Inibe os fatores de coagulação ativados das vias intrínseca e comum, incluindo a trombina e os fatores Xa e IXa.
A proteína C e a F que são ativadas pela própria trombina, bloqueiam o fator Va, que sem ele ativado não é possível ativar a trombina porque preciso do complexo Va, Xa e Ca para ativar a trombina. Também bloqueia o fator VIIIa que é uma segunda via de ativação do Xa, é uma maneira de bloquear todas as etapas anteriores ao Xa. Va é a via intrínseca, a via extrínseca (a primeira que acontece) é a VIIIa (ambas as vias acontecem no organismo).
Temos um anti coagulante que é inibidor do fator tecidual. Se ligar nele não consegue que o fator VII (do início da cascata) se ligue, não tendo os fatores ativados. 
A anti trombina bloqueia a trombina (fator II), o IX, X, XI e XII. Os principais pontos que ela bloqueia: II (trombina) e X. A associação do X com a pró trombina é que ativa a pro trombina em trombina formando a fibrina. A proteína C e S inibem o Va e o VIIIa que estão acima da ativação do Xa. O V é o que se junta ao X ativado e o VIII é aquele ativa o X. 
A plasmina (anti coagulante) remodela todo o trombo, limita a extensão do trombo e gera a digestão proteolítica porque degrada uma proteína que é a fibrina. Temos inibidores e ativados, dependendo do uso, facilita ou dificulta a coagulação. 
Se tiver deficiência que aumenta a coagulação gera trombos, que se dividem em vermelhos e brancos. O trombo branco é aquele que tem mais plaqueta, onde o problema está vinculado. São aquelas que tem artéria de alto fluxo. O problema do trombo é ocluir. Se ocluir uma artéria de grande fluxo, para o aporte sanguíneo para algum lugar. O trombo criado solta, entupindo vasos de menor calibre, pode afetar órgãos vitais, o que acontece em AVE, acidente vascular encefálico. Ele sai da artéria de grande aporte pro cérebro e entra nos pequenos capilares entupindo-os e impedindo o aporte sanguíneo.
Os trombos vermelhos estão com excesso de fibrina, quando não consegue degradar à fibrina e ela cresce. Mais em veias. Pode ter trombose venosa profunda, pode criar edema porque extravasa e o principal edema formado é o pulmonar. 
Os pacientes que tem dificuldade na coagulação, geralmente vinculadas a problemas genéticos.
Fármacos que afetam o sangue
· Inibidores plaquetários
· Anti coagulantes
· Trombolíticos
Temos fármacos para tratar sangramentos, anemia e anemia falciforme. 
(Os terminados em “mabe” são anticorpo monoclonal) 
Antiplaquetários – inibidores da síntese de prostraglandina
A COX-1 faz síntese de prostraglandina e gera tromboxano (ativa mais plaquetas e ativa o receptor GP2B3A).
Agentes anti inflamatórios, AINESinibem a cicloxigenase. O tromboxano é liberado pela quebra do ácido araquidônico pela COX. 
Ácido araquidônico > prostraglandina sofre reações que a transformam em tromboxano A-1. Quando bloquei a COX não tem a produção de tromboxano, e sem ele não tem ativação de plaquetas nem ativação do receptor GP2B3A e não libera mais tromboxano. 
O único anti inflamatório usado é o ácido acetil salicílico, o AAS infantil, porque a dose é menor. O paciente que teve trombose ou infarto toma o AAS infantil porque ele acetila o sítio catalítico da enzima COX-1 (ciclooxigenase) de maneira irreversível. Ele é pouco usado como anti inflamatório porque inibe de maneira irreversível, causando problemas como sangramento intestinal. Se usar altas doses tem mais chances de efeitos adversos. O paciente que usa o AAS para problemas cardíacos vai usar o infantil só por causa da dose menor. Quando usa o AAS? Para profilaxia primária do infarto agudo do miocárdio e prevenção secundária de eventos vasculares. Normalmente é um paciente que já sofreu ou infarto ou tem excesso de trombo, e assim previne a formação e crescimento de novos trombos. 
Outros fármacos usados são os inibidores da agregação plaquetária induzida por ADP. São eles: Tioclopidina, Clopidogrel e Prasugel que se ligam aos receptores de ADP (P2Y e P2Y1), eles não vão deixar o ADP se ligar nem que a produção de AMPc fique inibida. Então se tem AMPc tem ativação da fosfoquinase A que fosforila os canais de Ca intracelular, e ai tem dificuldade de liberar o cálcio intracelular. Também inibem o receptor P2Y1 que ativa a fosfolipase C, com isso não tem IP3, DAG, não tem liberação do Ca intracelular nem liberação dos grânulos nem ativação da cascata da fosfoquinase C, não tendo ativação dos receptores GP2B3A. 
Quais são efeitos de cada um: a Tioclopidina foi mais usada em pacientes que não toleravam o AAS apresentando muito efeitos adversos, principalmente a ulceração. A Tioclopidina deixou de ser usada pelos efeitos adversos (náusea, dispepsia, diarreia, hemorragia, leucopenia), hoje em dia é mais comum a associação do Clopidogrel com o AAS porque pode diminuir e espaçar mais a dose do AAS diminuindo o risco de ulceração. 
O Clopidogrel é um pró fármaco, precisa ser ativado pela CYP2T19 e é usado também em associação ao AAS. Apresenta bem menos efeitos adversos no TGI. O ADP é um dos ativados do TGI.
O Prasugel também é associado ao AAS, mas é a última escolha porque dentre todos os fármacos, ele é o que causa maior risco de sangramento. Tanto o AAS quanto todos os fármacos que bloqueiam os receptores de ADP estão bloqueando os efeitos de coagulação, gerando o efeito adverso do sangramento. O paciente deve andar com um aviso de que está fazendo uso dessas medicações porque se ele sofrer um acidente, deve ser injetado nele fator de coagulação antes de cortá-lo, porque ele não vai coagular.
O Abciximabe é um anticorpo monoclonal que foi desenhado como anticorpo, diretamente para inibir os receptores GB2B3A. Ele reconhece vírus, bactéria, o receptor. Eu não tenho a capacidade de ligar o fibrinogênio, ai posso ter um monte de plaqueta ativada, mas não vou ligar uma na outra, vai ficar um monte de plaqueta ativada, rodando, mas que não liga uma na outra e não forma o coágulo. É um fármaco usado para síndromes coronarianas agudas quando tem coagulação grande e intervenção coronariana percutânea (que não abre o paciente). Essas intervenções causam muita lesão no vaso que podem gerar coágulos. Se o paciente precisar ser aberto, entram na hora com uma medicação anticoagulante. 
A Eptifibatida e a Tirofibana são peptídeos extraídos do veneno da cascavel, por isso são tão tóxicos. Se ligam no domínio de ligação do fibrinogênio bloqueando o sitio de ligação do fibrinogênio no receptor, e com isso não coagula. 
Normalmente é usado o tratamento padrão mais o antagonista do receptor. O Abciximabe é melhor associado ao tratamento padrão, que é com ASS ou Clopidogrel, do que sem eles. Hoje em dia o Abciximabe é preferido até mesmo pelas reações alérgicas que a Eptifibatida e a Tirofibana apresentam por serem extraídos do veneno de cascavel. 
O Dipiridamol inibe a enzima fosfatidilesterase que cliva AMPc. Se não clivo o AMPC, passo a ter ele dentro da plaqueta por mais tempo, tendo ativação da fosfoquinase A por mais tempo, fosforilação da canal de Ca intracelular e não tem a liberação do vaso. Lembra do início: tem o óxido nítrico que estimula o aumento de AMPc dentro da célula. O AMPc é degradado pela fosfoestidilesterase. Mesmo que diminua a produção de ampc tem dificuldade de degradá-lo e ele mantém a via da fosfoquinase A ativada por mais tempo. A fosfoquinase A fosforila o canal de Ca intracelular e não libera o Ca tão facilmente para fora da célula, com isso, não tem a liberação do grânulo. (Antiplaquetário)
A Vitamina K ajuda na descarboxilação do ácido glutâmico dos fatores de coagulação, permitindo a ativação dos fatores. Ela é reduzida e essa redução permite a ativação do fator. Descarboxila a protrombina permitindo que ela seja ativada. Sem a vitamina K não tem como transferir o grupamento CO e não faz a reação. A vitamina K ajuda a ativar todos os fatores, o principal é a trombina que ativa todos, mas ela é importa para a ativação de toda a cascata. Quando injeta vitamina K ajuda muito no processo de descarboxilação dos fatores de coagulação permitindo que eles sejam ativados e tenha a formação do trombo. O final da coagulação é a trombina ativada. 
A vitamina K é injetada no bebês (principalmente prematuros) para ajudar a coagulação porque bebês tem maior risco de hemorragia. 
Para pacientes com hemofilia pode injetar a fração de plasma e combinações de proteína recombinante. A hemofilia A é ausência do fator VIII e a hemofilia B do fator IX, ambos da via intrínseca. Esses fatores são retroativados pela trombina. Pode injetar também o fator VII em hemofílicos e pessoas que tenham sangramento durante uma cirurgia, por exemplo. Normalmente ele é injetado de uma vez só, IV pra aumentar bastante.
O uso da Heparina é restrito a hospitais, tendo seu processo de produção mais controlado. No caso do paciente que tem que usar fora do hospital ou um com menos estrutura para, usa a Heparina fracionada que tem uma duração maior com ½ vida de 4 horas e maior biodisponibilidade. É injetada SC (quando administrado em casa) para ter uma resposta mais rápida. São derivadas de mucosa intestinal suíno e pulmão bovino porque são mucopolissacarídeos e isso pode criar crises alérgicas com risco de choque anafilático. Por causa dessa extração animal, alguns lotes foram identificados com doenças específicas de animais que foram transfectadas para os pacientes, por isso foi feito um controle maior por bioensaio para ter maior confiabilidade. 
Com o uso da heparina não fracionada, é feito o monitoramento de capacidade de coagulação do paciente pra ver se não está com o tempo muito grande. Pode fazer o tempo de tromboplastina parcial ativado que é um teste de coagulação, a titulação de protamina, a titulação do fator X-A pra ver se ele está inibido e com baixa concentração dele. Quando o paciente tem insuficiência renal com dificuldade de excreção da Heparina ou pacientes grávidas que não podem correr o risco de hemorragia e obesos tem que ter esse controle mais rígido. Como eu resolvo? Posso dar um sulfato de protamina para o paciente que tem uma carga positiva que vai se ligar por afinidade elétrica à Heparina e prendê-la que não vai conseguir se ligar ao complexo trombina ou fator X, é a maneira de reverter o quadro.
Os inibidores diretos da trombina se ligam diretamente no sítio catalítico da trombina. Tem toda a coagulação acontecendo até chegar o ponto que a protrombina é transformada em trombina. Nesse momento a trombina é inibida e não ocorre a transformação do fibrinogênio em fibrina e também não tem a facilidade de polimerização da fibrina não tendo ativação do fator XIII. Eles são obtidos da saliva de sangue suga, a Hirudina e a Bivalirudina. Eles são bivalentes e grandes, tem doispontos de carga e encaixam no sítio da tormbina e não tem faz ativação porque o sitio fica bloqueado. Só podem ser administrados IV, não tem VO desses fármacos, sendo adm somente em hospital. Tem risco de reações anafiláticas e não tem antídoto, então no caso de choque anafilático usa anticorpos exclusivos pra esses fármacos que não controlam a hemorragia, só o choque anafilático em si. Sofrem excreção renal sem serem degradados. Tem outros inibidores diretos da trombina, a Agatobana e a Melagatrana que encaixam em um dos sítios de ligação da trombina. Tem ½ curtas, são IV e dependem da função hepática. Paciente com problema hepático o fármaco não é muito usado devido à excreção dos fármacos. O Mesilato de etexilato de dabigatrana não é ativo, ativa é a dabigatrana porque ele precisa ser ativado, perder todo o “pedaço” (nome anterior) pra fazer VO. A vantagem dele é poder fazer VO. Foi feito um pró fármaco dele (mesilato de etexilato) para conseguir gerar esse ativo. Farmacocinética previsível sem muito risco. Como interage com as CYP são tranquilos de ser adm, rápido início e térmico de ação e são substratos da bomba de efluxo que tira um pouco a biodisponibilidade, mas tem a vantagem de não passar para o cérebro, evitando uma hemorragia cerebral. Se tiver acontecendo hemorragia no cérebro ele não serve.
O carro chefe dos anticoagulantes: as Cumarinas – o principal fármaco é a Varfarina que inibe a volta da vitamina K do estado (carboxilado???) para vitamina K reduzida. Tem o processo de coagulação inicial que vai ser a carboxilase que pega o resíduo glutamato do fator de coagulação e transformar em carbox, adiciona um grupamento carbox no resíduo glutamato ativando o fator de coagulação. Preciso fazer uma redução (através de uma redutase) pra ter a vitamina K na forma reduzida de novo e pronta pra ser usada. A varfarina bloqueia uma redutase, e eu consigo fazer essa carboxilação até onde tem vitamina K sem epóxido. No momento em que todas estão em forma de epóxido eu não consigo mais ativar nenhum fator porque não tem mais a etapa de carboxilação, não faz mais a coagulação acontecer porque os fatores não estão ativados. 
A bisdisponibilidade oral da Varfarina é de 100%, 99% se liga à proteína plasmática então ela tem distribuição baixa, quando quantificada vemos altas doses no sangue. ½ vida longo, a ação demora de 8 a 12 horas, e a inibição da coagulação depende da degradação dos fatores de coagulação que foram ativados. Pode demorar até 60 horas pro fator ser ativado. Pode ter um efeito pro coagulante inicial pela degradação da proteína C porque não tem a trombina ativada, então não tem a proteína C ativada também. Quando bloquei a vitamina K, ativa todos os fatores que vão coagular enquanto tiverem ativados, o que pode demorar até 60 horas porque cada fator tem um tempo de ½ vida. Mas a partir desse tempo não coagula mais. A Varfarina da vários problemas de hemorragia. Ela é um medicamento crítico porque interage com todos os fármacos que podemos imaginar. Inibe qualquer fármaco que reduza a ligação à proteína plasmática, aumentando a disponibilidade dela. Todos os indutores de CYP facilitam a degradação da Varfarina tendo uma atenuação da coagulação. Se atenua a coagulação piora o quadro do paciente. Intoxicação por Varfarina: o fármaco tem ½ vida longa, pra reverter o quadro, a primeira coisa é parar de tomar a Varfarina. Ela tem que ser titulada pra saber o espaçamento se não causa hemorragia. Também deve adiministrar vitamina K que é injetada direto. Em casos extremos pode injetar diretamente o plasma porque tem fator de coagulação ativo. Nunca pode ser aplicada em grávidas porque é teratogênico (atravessa a placenta) causando hemorragia no bebê. 
Inibidores diretos do fator X-A são vantajosos porque tem menos risco de hemorragia e não precisa fazer monitoramento tão direta quanto da Varfarina. São eles: Rivaroxabana e Apxabana. Se ligam diretamente ao fator X que sem ele não ativa junto com o V-A a transformação de protrombina em trombina. A biodisponibilidade da Rivaroxabana é bem alta, a da Apxabana é de 50% então as suas doses são maiores. Tem ligação à proteína plasmática e consegue ser degradada mais rápido. É vantagem porque não precisa titular, pode ser VO. 
Todos os anticoagulantes e antitrombóticos que a gente viu tem risco de sangramentos. Vários deles tem riscos de hipersensibilidade, principalmente os extraídos de sangue suga, do gado. Pode gerar uma capacidade tão pequena de trombo que um corte já leva a hemorragia. A inibição dos fatores gera queda de cabelo, alopecia, osteoporose a longo prazo.
Agentes fibrinolíticos – ativam a passagem do plasminogênio para plasmina. Degrada o trombo já feito. Se degrada a “capa” que faz em cima do trombo, não vai ter a produção de fibrina. Fármacos: Alteplase, Estreptoquinase e Uroquinase - degradam o trombo. A Estreptoquinase é retirada de Streptococos apresentando risco de reação imune. A Alteplase e a Uroquinase são de proteína recombinante (ATPA) que estimula a transformação de plasminogênio em plasmina. A especificidade de ligação da fibrina vão ser maiores porque eles são criados para isso, a proteína recombinante se liga e aumenta a produção da proteína. A desvantagem é a meia vida. A Alteplase tem ½ vida menor que a Estreptoquinase. A Uroquinase tem ½ vida grande, mas como é endógena, tem risco maior de ser administrada. 
O mecanismo: elas se complexam ao plasminogênio, e esse complexo tem uma ativação bem maior para transformação em plasmina. Facilita a degradação do fibrinogênio diretamente ou da fibrina. Porque a Estreptoquinse não é uma enzima direta, é um complexo. Tanto a Alteplase como a Uroquinase são enzimas recombinantes, então elas já fazem o papel direto que a plasmina faria, pegam tanto o fibronogênio como a fibrina e degradam diretamente gerando um produto de degradação. Se um paciente tem problema na produção de plasminogênio não adianta injetar Estreptoquinase. Quando liga o plasminogênio na Estreptoquinase é possível transformar mais plasminogênio em plasmina. A plasmina que degrada. Uso: embolia pulmonar, IAM e trombose arterial.