1. Introdução à Imunologia

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Larissa Murici Sousa @medcomlari
INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
SISTEMA IMUNE: transferência de anticorpos pela placenta; amamentação; vacinação e
alimentação.
VACINAS
Edward Jenner: pai da vacina, descobriu a vacina contra a varíola.
Brasil: Revolta da vacina em 1904, que foi quando ela foi introduzida. Atualmente: alerta
> perigo de reintrodução da polio.
Antígenos: tudo que pode induzir uma resposta imunológica, mas não necessariamente vai
induzir (ex. bactéria tem vários antígenos, mas nem sempre induz uma resposta
imunológica).
Se o antígeno induz uma resposta imunológica = imunógeno. Todo imunógeno é um
antígeno, mas nem todo antígeno é um imunógeno.
Vias de entrada de antígenos: pele, trato gastrointestinal e trato respiratório.
RESPOSTA IMUNE: inata e adaptativa.
INATA: é a mais rápida. Menos específica. Granulócitos (eosinófilos, basófilos e
neutrófilos), NK, macrófago, cél dendríticas, mastócitos.
ADAPTATIVA: células mais específicas (ficam nos órgãos linfoides esperando o antígeno
específico). Linfócitos B e T (sendo que os linfócitos T podem ser divididos em CD4 e
CD8). Resposta mais demorada.
NK T cell > tem uma molécula que é do linfócito T consideramos inata porque é NK.
Linfócito T gama-delta consideramos adaptativa porque é linfócito.
Imunidade inata e adaptativa interagem: células apresentadoras de antígeno (APCs) =
células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. A dendrítica e o macrófago atuam mais,
pois estão espalhados pelo corpo inteiro (ex. cél de Langerhans na pele são dendríticas,
macrófagos que recebem nome de acordo com o tecido). As células apresentadoras de
antígeno reconhecem que há um antígeno e o apresentam ao linfócito T.
APCs reconhecem o antígeno > são ativadas > além de tentar combater, apresentam o
antígeno para o linfócito T.
O linfócito B é uma cél apresentadora de antígeno, ele consegue reconhecer.
RESPOSTA AOS ANTÍGENOS
A APC tem que migrar para o órgão linfoide secundário, onde há linfócitos T esperando
(linfonodos e baço).
A APC faz fagocitose do patógeno e o destrói, além de mostrar um pedacinho para o
linfócito T.
Outra célula que faz fagocitose é o neutrófilo.
IMUNIDADE ADAPTATIVA: dividida em humoral e celular.
1. Humoral: linfócitos B.
Nos fluidos corporais, chamados de humores, há anticorpos. Os linfócitos B produzem
anticorpos, os quais neutralizam toxinas.
Descoberta de que o soro dos animais tem antitoxinas.
1890: células imunes usam receptores, ou cadeias laterais, para reconhecer toxinas.
Depois, elas secretam essas cadeias, chamadas de anticorpos.
Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos
microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos
Larissa Murici Sousa @medcomlari
efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra
microrganismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados
podem se ligar a esses microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os
próprios anticorpos são especializados e podem ativar diferentes mecanismos para
combater os microrganismos (mecanismos efetores), por exemplo promover a
ingestão do microrganismo pelas células do hospedeiro (fagocitose).
2. Celular: linfócitos T.
A imunidade celular promove destruição de microrganismos que residem nos
fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção.
Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos
extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos
e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos.
Descoberta de que, em alguns casos, transferir somente o soro não conferia
resistência.
Linfócito T CD8/citotóxico: matar as células infectadas por vírus.
Linfócito T CD4/auxiliar ou helper: auxilia macrófagos e linfócitos B. Existe o Th1,
Th2, Th17. As citocinas secretadas pelos linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação e diferenciação das próprias células T
e ativam outras células, incluindo células B, macrófagos e outros leucócitos.
Linfócito T regulador: regula a resposta imune, impede as respostas de células T.
IMUNIDADE PASSIVA/ATIVA
A imunidade ativa é conferida pela resposta do hospedeiro a um microrganismo ou antígeno microbiano, ao passo que a
imunidade passiva é conferida pela transferência adaptativa de anticorpos ou linfócitos T* específicos para o microrganismo.
Ambas as formas de imunidade fornecem resistência à infecção e são específicas para antígenos microbianos, mas somente as
respostas imunes ativas geram memória imunológica.
Passiva: ex. administração de soro a indivíduos (obs. soro não tem célula, tem anticorpos). O indivíduo não produziu, apenas
recebeu os anticorpos. Essa imunidade não é duradoura. Outro exemplo é a transferência de anticorpos pela placenta.
Ativa: o sistema imune é ativado para produzir uma resposta imunológica. Ex. quando o indivíduo é infectado ou vacina. Essa
resposta imune demora dias a semanas para terminar (primeiro, imunidade inata e depois adaptativa). É duradoura, pois são
geradas células de memória.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
Linfócito T ou B naive (antes de reconhecer o antígeno) > interagem com o antígeno (lembrando que o B reconhece sozinho,
mas o T precisa ser apresentado) e são ativados > células efetoras > expansão clonal (multiplicação dessas células) > cumpre a
sua função > apoptose (período de contração = retorno à homeostasia) > células de memória sobreviventes, que serão mais
rápidas numa próxima infecção. Obs. por isso a resposta imune secundária é mais rápida e mais intensa.
Cada linfócito só reconhece um antígeno específico.
Receptor do linfócito T = TCR
Receptor do linfócito B = BCR
A APC tem MHC, que carrega o antígeno para apresentá-lo.
Duas teorias para as células de memória: células naive são ativadas, viram efetoras, expansão clonal, combatem a
doença e algumas células efetoras viram células de memória. Outra teoria é que a célula naive é ativada e pode virar uma
célula efetora ou uma célula de memória, mesmo antes de cumprir sua função efetora.
Importância médica: alergia (hipersensibilidade), doenças autoimunes, transplantes.
CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE
Obs. A NK T tem CD3, que está no linfócito T, mas consideramos uma célula inata.
Leucócitos (células brancas sanguíneas): neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos.
Maior quantidade: 1) neutrófilos, 2) linfócitos.
Larissa Murici Sousa @medcomlari
No esfregaço sanguíneo, é difícil encontrar eosinófilos e basófilos, pois a quantidade é menor.
- FAGÓCITOS: ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados.
1) Recrutamento das células para locais de infecção (houve alguma sinalização por meio de quimiocinas)
2) Reconhecimento e ativação pelos microrganismos
3) Fagocitose
4) Destruição dos microrganismos fagocitados
Fagócitos profissionais: neutrófilos, macrófagos e células apresentadoras de antígenos (cél dendríticas, linfócito B e
macrófagos). São muito bons em fazer fagocitose. Mastócitos, eosinófilos e basófilos também são bons, mas não tanto quanto
os outros.
- NEUTRÓFILOS: não tem mais de um núcleo, mas parece que sim por causa da forma dele. Estão presentes nas fases
iniciais da resposta inflamatória, é a primeira célula a ser recrutada (não significa que foi a primeira que respondeu, já tem
macrófagos e cél dendríticas ali no tecido). Na fase aguda, o número de neutrófilos sobe rapidamente. Contudo, os neutrófilos
funcionam por 1 a 2 dias e morrem (meia vida curta), estando menos presentes na fase crônica.
Obs. praticamente todas as células liberam quimiocinas.
Grânulos: muitos conteúdos para destruir o patógeno após a fagocitose.
Grânulos específicos: enzimas, como lisozima, colagenase e elastase. Essas
enzimas também podem ser liberadas para o meio extracelular.
Grânulos aurifílicos: lisossomas com enzimas e outras substâncias microbicidas.
Fagócitos polimorfonucleares, pois o núcleo é segmentado.
Produzidos na medula óssea.
- FAGÓCITOSMONONUCLEARES: monócitos (quando estão no sangue, cél circulantes) e macrófagos (quando estão no
tecido). Núcleo em forma de feijão. São recrutados logo após os neutrófilos. Poucos grânulos com enzimas microbicidas
(lisossomas e vacúolos fagocíticos).
Tanto eles quanto os neutrófilos produzem espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico (espécie reativa de nitrogênio), que
auxiliam a destruir o patógeno.
Clássicos: produzem mediadores inflamatórios e são rapidamente recrutados. Chamamos de M1.
Não clássicos: fazem reparo tecidual (patrulhamento), estimulam angiogênese e fibrose. Chamamos de M2.
Produzem várias citocinas, assim como os neutrófilos. Recrutam várias células, ampliando a resposta protetora.
Funcionam vários dias após o início da infecção, meia vida maior que os neutrófilos.
Também fagocitam restos celulares do hospedeiro e células em apoptose.
FORMAÇÃO
Célula tronco hematopoiética > progenitor mieloide > precursor de monócito/cél dendrítica > monócito > macrófago > no
tecido, é ativado > macrófago ativado
O macrófago também pode ser ativado no sangue em alguns casos.
Órgãos hematopoiéticos fetais (saco vitelino e fígado) possuem cél tronco hematopoiética > precursor de macrófago > no
tecido, recebe os nomes.
Cérebro: cél microgliais, fígado: cél de kupfer, pulmão: macrófago alveolar, baço: macrófagos sinusoidais.
Enquanto o bebê apenas amamenta, o fígado continua produzindo muitas células imunes, pois ele não está ocupado com a
metabolização. Quando a introdução alimentar é precoce, a resposta imunológica é prejudicada.
- EOSINÓFILO: muitos grânulos, contendo enzimas que são danosas para paredes celulares de parasitos. Por isso, é muito
bom na resposta contra parasitos, principalmente helmintos.
Presente nos tecidos periféricos, principalmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, GI e geniturinário.
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- MASTÓCITO: presentes na pele e mucosa epitelial. Muitos grânulos com histamina e outros mediadores inflamatórios.
Normalmente presente nos tecidos adjacentes a pequenos vasos e nervos, ficando meio achatado.
Possuem vários receptores para o anticorpo IgE na membrana e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. Quando os
anticorpos na superfície se ligam ao antígeno, os mastócitos são ativados: liberam histamina, provocando mudanças nos vasos
sanguíneos que causam a inflamação.
Também tem papel no combate a parasitos.
Aumento de eosinófilo e basófilo.
Obs. Mastócito, basófilo e eosinófilo grânulos com mediadores inflamatórios e antimicrobianos. Envolvidos na resposta
contra helmintos e reações alérgicas.
- BASÓFILO: similaridade estrutural e funcional com mastócito. O basófilo achatado parece o mastócito.
Expressam receptores para IgE (mesmo do mastócito e eosinófilo), com papel na alergia.
Muitos grânulos: neutrófilos, eosinófilo, mastócito e basófilo. Mas não vemos mastócito no esfregaço/sangue, pois ele está
adjacente aos vasos. Então, granulócitos são: neutrófilo, eosinófilo e basófilo.
- CÉL DENDRÍTICA: amplamente distribuídas. Cél apresentadora de antígeno profissional muito boa por causa da
localização diversa.
Clássicas: maior quantidade. É mais diversa, responde a mais antígenos.
Plasmocitoides: muito boa para responder contra vírus. Citocinas relacionadas com a resposta antiviral.
Ainda não estão ativadas.
Pele > langerhans. Linfonodo > mtas cél dendríticas.
FORMAÇÃO: cél tronco hematopoiética > progenitor mieloide > precursor de monócito/cél dendrítica > cél dendrítica
clássica e plasmocitoide. Esse precursor também pode virar monócito, que – no sangue – pode receber um estímulo e virar
célula dendrítica inflamatória, que é como se fosse uma clássica já ativada. O inverso não é verdadeiro, cél dendrítica NÃO
PODE virar monócito.
Obs. as células com grânulos podem liberar as enzimas no meio extracelular, mas nem sempre isso acontece. Elas precisam
também no meio intracelular para destruir o patógeno.
FORMAÇÃO GERAL
Cél tronco hematopoiética > pode virar progenitor mieloide ou progenitor linfoide > o linfoide origina os linfócitos T e B, NK
T e ILC (célula linfoide inata), enquanto o mieloide origina as outras (ex. um progenitor mieloide origina aquele precursor de
monócito/cél dendrítica).
- LINFÓCITOS: Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam
receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico (epítopo) diferente.
Obs. o citoplasma do linfócito ativado é bem maior, como exemplo o plasmócito (linfócito B ativo produzindo anticorpos).
Linfócito atípico: se tiver muito, pode ser uma infecção ou alguma coisa que tem que pesquisar.
Não tem como diferenciar, na lâmina, os linfócitos B e T. Existem técnicas que permitem diferenciar.
Linfócito T CD8: matar as células.
CD4: auxilia o macrófago, linfócito B, e orquestra a resposta imune como um todo.
Linfócito T regulatório: regula a resposta imune.
Linfócito B: produz anticorpos.
FORMAÇÃO
Precursor linfoide comum na medula óssea > se compromete com alguma linhagem:
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Linhagem de linfócito B na medula óssea > sai da medula com receptor formado (BCR), mas é imaturo (porque o
receptor vai sofrer uma pequena mudança no órgão linfoide secundário) > linfonodo, baço e tecidos linfoides mucoso e
cutâneo
Linhagem de linfócito T > vai para o timo > sai do timo com o receptor formado (TCR), maduro > linfonodo, baço e
tecidos linfoides mucoso e cutâneo
Esse maduro tem a ver com a formação e não com a apresentação ao antígeno. Podemos dizer que é maduro, mas naive
(porque ainda não teve contato com o antígeno).
O linfócito B sai da medula e o T, do timo, com receptores específicos para um antígeno específico vão para os órgãos
linfoides secundários recirculam para tentar encontrar o antígeno sempre voltam para os órgãos linfoides secundários,
onde quase sempre ocorre a ativação. Uma APC vai até lá apresentar o antígeno.
Cél B e T naive > órgãos linfoides secundários > podem ser ativados > viram efetores > vai para o local da infecção.
Recombinação aleatória > vários receptores > muita diversidade, receptores para vários antígenos diferentes. Porém, teremos
que promover apoptose dos linfócitos que tiverem receptor para um antígeno do nosso corpo.
A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de novas proteínas, tais como
receptores de citocinas e citocinas, que são necessárias para muitas das alterações subsequentes. As células imaturas passam
então a proliferar, resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno, um processo chamado de
expansão clonal. Esta rápida expansão clonal dos linfócitos específicos para microrganismos é necessária para manter o ritmo
com a habilidade dos microrganismos de rapidamente replicarem. Em paralelo com a expansão clonal, os linfócitos
estimulados por antígeno se diferenciam em células efetoras cujas funções são eliminar o antígeno. Outra progênie dos
linfócitos B e T estimulados por antígeno se diferencia em células de memória de vida longa, cuja função é mediar respostas
rápidas e aumentadas (i.e., secundárias) a subsequentes exposições aos antígenos.
ÓRGÃOS LINFOIDES
Primários: medula óssea e timo, pois é onde ocorre a formação dos linfócitos.
Secundários: linfonodos, baço, tec linfoide cutâneo e mucoso.
Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores, também denominados órgãos linfoides primários ou centrais,
onde os linfócitos primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e órgãos
periféricos, também chamados de órgãos linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são
iniciadas e se desenvolvem.
Função de hematopoese (produção de cél sanguíneas): inicialmente é do saco vitelino fígado medula óssea verm.
TIMO: lóbulos com córtex (rico em linfócitos T) e medula.
Cél epiteliais corticais, que produzemuma citocina (IL-7) que estimula a maturação do linfócito T.
Na medula, cél epiteliais medulares que apresentam os antígenos próprios, para que esses linfócitos T contra antígenos
próprios sofram apoptose.
Corpúsculo de Hassal = espiral de cél epiteliais remanescentes em degeneração, na medula.
Linfócitos no timo são chamados de timócitos.
Síndrome de DiGeorge: hipoplasia do timo deficiência de células T (deleção no cromossomo 22) – imunodeficiência.
SISTEMA LINFÁTICO: os antígenos chegam nos órgãos linfoides secundários por meio do sistema linfático ou por meio das
células apresentadoras de antígenos, que também usam o sistema linfático.
LINFONODO: o córtex contém folículos, nos quais há o centro germinativo, e nesses folículos estão os linfócitos B. Os
linfócitos T ficam na zona paracortical. Há, ainda, a medula.
Os linfócitos chegam no linfonodo pela vênula endotelial alta e migram, por sinalização de quimiocinas, para sua região
específica.
Linfócito T > tem CCR-7 (receptor de quimiocina) > se liga às quimiocinas CCL19 e CCL21.
Linfócito B > tem CXCR5 > se liga à quimiocina CXCL13
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BAÇO: também tem folículo e centro germinativo, com cél B no folículo e cél T na bainha linfocitária periarteriolar.
Remover o baço: fica um pouco imunocomprometido.
MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS
● Neutrófilos, depois monócitos, migram para os locais de infecção: inflamação.
● Linfócitos T e B naive migram para os tecidos linfoides secundários, nos seus locais específicos.
● Células efetoras migram para os locais de infecção.
O endotélio tem que ter moléculas de adesão para permitir a migração:
- Selectinas: P e E estão no endotélio (ligante no leucócito). L-selectina está no leucócito (ligante no endotélio). Só saber que
existem selectina no endotélio e no leucócito, com seus ligantes no outro.
- Integrinas: todas as integrinas estão nos LEUCÓCITOS, e no endotélio estão os seus ligantes.
Ativação da integrina: a célula tem integrinas de baixa afinidade quimiocinas interagem com a célula as integrinas viram
de alta afinidade (mudam a conformação, de enoveladas viram estendidas).
As quimiocinas são citocinas quiomiotáticas. A função é estimular essa migração/movimento dos leucócitos, além de
promover a adesão aumentada dos leucócitos (pois sinalizam a célula para que a afinidade das integrinas mudem).
C = cisteína. X = aminoácido.
CXC – recrutamento de neutrófilos.
CC – recrutamento de monócitos.
CXC e CC – recrutamento de linfócitos.
Sobreposição de especificidade = o mesmo receptor consegue responder a duas quimiocinas diferentes.
A quimiocina vem das células, pode ser células do endotélio ou não.
Citocinas > aumentam a expressão de selectina no endotélio.
A célula vai para o gradiente de quimiocinas, migrando para o tecido em que está a infecção.
A selectina e integrina de baixa afinidade fazem a célula aderir temporariamente ao endotélio (rolamento dos leucócitos).
Quando as quimiocinas fazem a conformação da integrina mudar, o leucócito para e vai para o tecido.
Nos locais de infecção, os macrófagos que encontraram microrganismos produzem citocinas (como TNF e IL-1) que ativam as
células endoteliais de vênulas próximas a produzirem selectinas, ligantes para integrinas e quimiocinas. As selectinas
medeiam a fraca ligação dos leucócitos sanguíneos ao endotélio, e a força de cisalhamento do fluxo sanguíneo faz os
leucócitos rolarem ao longo da superfície endotelial. As quimiocinas produzidas nos tecidos infectados vizinhos ou pelas
células endoteliais são mostradas na superfície endotelial e se ligam a receptores nos leucócitos em rolamento, o que resulta
em ativação das integrinas do leucócito a um estado de alta afinidade de ligação. As integrinas ativadas se ligam às suas
superfamílias de Ig ligantes nas células endoteliais, o que medeia a firme adesão dos leucócitos. Os leucócitos passam, então,
pelas junções entre as células endoteliais e migram através da parede venular (diapedese ou transmigração). Neutrófilos,
monócitos e linfócitos T utilizam essencialmente os mesmos mecanismos para migrar para fora do sangue.
Fármaco fingolimod bloqueia a saída dos linfócitos T dos órgãos linfoides periféricos, atuando como imunossupressor. Ex.
esclerose múltipla > linfócitos destroem a bainha de mielina > vc bloqueia para que eles não cheguem lá, mas acaba
suprimindo todo o sistema imune. Transplante e doenças autoimunes.
A célula naive também tem que ter selectina e integrina, para que possa ir para o linfonodo, além de CCR7 (receptor de
quimiocina).
Célula efetora: o receptor de quimiocina muda, tem que migrar para um local diferente (ou seja, para o tecido infectado e não
para o órgão linfoide secundário).
RESUMO (Abbas, 8° ed): A migração de leucócitos do sangue para os tecidos ocorre através das vênulas pós-capilares e
depende de moléculas de adesão expressas nos leucócitos e células endoteliais vasculares, bem como quimiocinas. As
selectinas são as moléculas de adesão de ligação de carboidrato que medeiam a interação de baixa afinidade dos leucócitos
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com as células endoteliais, o primeiro passo na migração de leucócitos do sangue para os tecidos. E-selectina e P-selectina
são expressas nas células endoteliais ativadas por citocinas e se ligam aos ligantes de selectina nos leucócitos, e a L-selectina
é expressa em leucócitos e se liga aos ligantes nas células endoteliais. As integrinas constituem uma grande família de
moléculas de adesão, algumas das quais medeiam a firme adesão dos leucócitos com endotélio ativado, um passo crucial na
migração do leucócito do sangue para os tecidos. As integrinas importantes dos leucócitos incluem LFA-1 e VLA-4, que se
ligam a ICAM-1 e VCAM-1, respectivamente, nas células endoteliais. As quimiocinas e outros sinais nos locais de infecção
aumentam a afinidade das integrinas nos leucócitos, e várias citocinas (TNF, IL-1) aumentam a expressão dos ligantes de
integrina no endotélio. A migração de leucócitos do sangue para os tecidos envolve uma série de interações sequenciais com
as células endoteliais, começando com a ligação de baixa afinidade do leucócito e rolamento deste ao longo da superfície da
célula endotelial (mediada pelas selectinas e ligantes de selectinas). Em seguida, os leucócitos permanecem firmemente
ligados ao endotélio através de interações das integrinas dos leucócitos se ligando aos ligantes da superfamília de Ig no
endotélio. A recirculação de linfócitos é um processo pelo qual os linfócitos naïve migram continuamente do sangue para os
órgãos linfoides secundários através das HEVs, de volta ao sangue através dos linfáticos e para outros órgãos linfoides
secundários. Este processo maximiza a chance da célula naïve se encontrar com o antígeno que ela reconhece e é crítico para
o início das respostas imunes. As células B e T naïve migram preferencialmente para os linfonodos. Este processo é mediado
pela ligação da L-selectina nos linfócitos à adressina de linfonodos periféricos, em HEVs em linfonodos e pela ligação do
receptor CCR7 nos linfócitos às quimiocinas CCL19 e CCL21, que são produzidas nos linfonodos. Os linfócitos efetores e de
memória que são gerados pela estimulação antigênica das células naïve saem do linfonodo por um processo dependente do
receptor de esfingosina-1 fosfato nos linfócitos e um gradiente de esfingosina-1 fosfato. As células T efetoras têm expressão
reduzida de L-selectina e CCR7, mas expressão aumentada de integrinas e ligantes de E-selectina e P-selectina, e estas
moléculas medeiam a ligação ao endotélio nos locais inflamatórios periféricos. Os linfócitos efetores e de memória também
expressam receptores para quimiocinas que são produzidas em tecidos periféricos infectados.