Introdução à Farmacocinética

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1 MARIA EDUARDA DE SÁ FARIAS-MAD 
Aula 32- Profa Cibelle 
Introdução à Farmacocinética 
 
FARMACOCINÉTICA 
 Movimento dos fármacos em determinados 
compartimentos 
 
 
 
 Existe 4 fases: absorção, distribuição, 
metabolismo e eliminação 
 Dependendo da via de administração o fármaco 
ele precisa ser absorvido, ultrapassar uma 
barreia, e vai se encontrar na circulação 
sistêmica na forma de fármaco livre 
 Esse fármaco livre, pode uma parcela dele, 
pode se encontrar ligado a uma proteína 
 São distribuídos a tecidos alvos e não alvos 
 Fármacos livres se liga a alvos terapêuticos 
 Esse fármaco livre pode ser distribuído para os 
mais diversos tecidos. Interagir com receptores, 
ativar receptores gerando uma ação 
farmacológica 
 Vai voltar para a circulação sistêmica 
 Pode se dirigir a reservatórios teciduais 
 Pode sofrer o processo de metabolização, 
gerando metabolitos 
 Pode ser excretado 
 O fármaco não precisa passar por todas essas 
fases 
 Administração VE de um fármaco, sua 
biodisponibilidade é de 100% 
 
ABSORÇÃO 
 
 
 
 Para que os fármacos sejam absorvidos, eles 
ultrapassem essas barreiras biológicas e umas 
dessas barreiras é a membrana plasmática 
 As formas que esses fármacos ultrapassam 
essas barreiras: 
 
 
 
 Absorção: passagem do fármaco do seu local de 
administração para o plasma 
 Os fármacos que atravessam os lipídeos, são 
aqueles que apresentam características 
lipofílicas 
 Quanto mais lipofílico for o fármaco mais 
facilmente ele atravessa a membrana 
plasmática 
 Moléculas que passam pelos canais aquosos, 
são aquelas mais hidrofílicas 
 Moléculas menores hidrofílicas através dos 
canais transportador 
 Coeficiente de participação (p): coeficiente 
para a substância distribuída entre a fase da 
membrana e ambiente aquoso 
 
 Quanto maior o P  maior a lipofilicidade da 
substância  maior absorção 
 
 Lipossolubilidade: a solubilidade de um 
fármaco é um dos determinantes mais 
importantes das características 
farmacocinéticas de um fármaco, pois permite 
prever diversas propriedades 
 Taxa de absorção intestinal 
 Penetração no cérebro e outros tecidos 
 Grau de eliminação 
 Quanto maior a lipossolubilidade da substância, 
maior a taxa de absorção 
 Quanto maior a lipossolubilidade da substância, 
menor será o grau de eliminação 
 
 
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1. Anfotericina b: 
 Antifúngico 
 Mal absorvida no trato GI 
 Via oral eficaz apenas para fungos no 
lúmen do GI 
 Via oral não deve ser empregado para 
doenças sistêmicas, porque o fator de 
absorção não contribui para sua 
biodisponibilidade 
2. Entecavir: 
 Hepatite B 
 Biodisponibilidade- quase 100%, mas é 
reduzida com a presença de alimento 
3. Itraconazol: 
 Antifúngico 
 A absorção é aumentada por alimentos ou pH 
gástrico baixo 
 Baixa disponibilidade, embora potente  
ciclodextrano  molécula transportadora  
aumenta a solubilidade e biodisponibilidade do 
itraconazol 
 Esse ciclodextrano aumenta a capacidade de 
absorção do Itraconazol 
4. Mebendazol: 
 Anti-helmínticos 
 Absorção aumentada com refeição rica em 
gordura 
5. Foscarnete: 
 Citomegalovírus 
 Biodisponibilidade: oral é baixa e ocorrência de 
intolerância GI  inviabilidade da 
administração oral 
 PKa da substância: é um valor dado a 
substância que vai informar, se é uma 
substância ácida ou se é uma substância básica 
 Substância com o pKa mais baixo, tende a ser 
mais ácidas 
 Pka mais alto, significa que é uma substância 
mais básica 
 Ph é relacionado com o meio; ph baixo o meio 
é mais ácido; ph alto o meio é mais básico 
 Forma neutra será mais absorvida 
 
 
 
 A substância quando se encontra na forma 
neutra é que tem mais facilidade de passar pela 
membrana 
 Dependendo do pKa da substância, e 
dependendo do ph do meio, essa substância 
pode ter sua absorção facilitada ou não 
 
 
 
 Substâncias ácidas, em meio ácido, tem sua 
absorção favorecida 
 Para uma substancia básica, para que ela seja 
bem absorvida, o seu ph precisa ser básico 
também 
 Fatores que afetam a absorção dos fármacos: 
 
 Mecanismo de primeira passagem: Ocorre 
quando “o fígado tem a oportunidade de 
metabolizar os fármacos antes de alcançarem a 
circulação sistêmica e, portanto, antes de 
atingirem seus órgãos-alvo. ” (Golan, 2015) 
 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 Proteínas plasmáticas: 
 Albumina 
 - Globulina 
 Glicoproteína ácida 
 Fatores que influenciam a ligação: 
 ↑ Concentração do fármaco livre 
 ↑ Afinidade pelos sítios de ligação 
 ↑ Concentração de proteínas 
 
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 Ligação entre proteína plasmática e fármaco é 
saturável, visto que a quantidade de fármaco 
presente vai ser estável 
 Ligação entre fármacos e proteínas plasmáticas: 
 Ocorre entre interações hidrofóbicas, que 
varia de acordo com a estrutura química do 
fármaco e também da composição química 
do sitio de ligação da proteína plasmática 
 Forças eletrostáticas, que são aquelas que 
estão baseadas nas diferenças de cargas 
 Quanto maior a quantidade de fármacos 
livres no espaço vascular, maior será o 
número de fármacos ligados a esses 
receptores, maior será a eliminação 
 A ligação às proteínas plasmáticas tende a: 
 Reduzir a disponibilidade de um fármaco 
para difusão ou transporte no órgão-alvo 
 Reduzir o transporte de fármacos em 
compartimentos não vasculares, como o 
tecido adiposo e o músculo 
 A extensão da ligação proteica retarda a 
eliminação do fármaco 
 A competição entre fármacos pela ligação 
proteica pode levar a interações 
medicamentosas 
 Metronidazol: 
 É quase completamente absorvido, quando 
administrado VO 
 Apenas 20% do metronidazol se liga às 
proteínas plasmáticas 
 Fármacos que não são lipossolúveis ficam 
confinados principalmente no plasma e no 
liquido intersticial. A maioria não penetra no 
cérebro após dose aguda 
 Fármacos lipossolúveis chegam a todos os 
compartimentos, podendo acumular-se na 
gordura 
 Barreira hematoencefálica 
 O cérebro é inacessível para a maioria dos 
fármacos que são insuficientes 
lipossolúveis 
 Anfotericina B 
 Distribui-se amplamente na maioria dos 
tecidos 
 Distribuição no LCE: 2 a 3% do nível 
sanguíneo  terapia intratecal (no espaço 
subaracnóidea) para tipos de meningite 
fúngica 
 
PRÓ- FÁRMACOS 
 São precursores inativos metabolizados em 
metabólicos ativos 
 Zidovudina: 
 Só é fosforilada em seu metabólito ativo em 
células que contem a apropriada 
transcriptase reversa, conferindo, assim, 
seletividade para as células infectadas com 
o HIV 
 Vanciclovir e Fanciclovir: 
 São pró-fármacos do aciclovir e do 
peniciclovir 
 Suas biodisponibilidades são maiores do 
que o aciclorvir e peniciclovir 
 
LIPOSSOMAS 
 São vesículas diminutas formadas por 
bicamadas concêntricas de fosfolipídios 
preenchidas por fármacos insolúveis em 
lipídeos, que ficam retidos até o lipossoma se 
rompa 
 Em temperaturas altas faz com que o lipossoma 
se rompa 
 Anfotericina B: 
 Vantagem: menos nefrotóxica e mais 
tolerável que a forma convencional (IV) 
 
 
 
DISTRIBUIÇÃO 
 
 
 Principais compartimentos líquidos do 
organismo expressos em porcentagem do peso 
corporal 
 Dentro dos compartimentos aquosos, as 
moléculas dos fármacos podem ser 
encontradas: 
 Livres em solução ou na forma ligada 
 Na forma de mistura em equilíbrio 
(depende do pKa da substância e o Ph do 
meio) das formas com carga ou sem carga, 
sendo que a posição do equilíbrio depende 
do Ph 
 São essas formas livres que vão conseguir 
ser transportadas para outros 
compartimentos 
 
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 O padrão de equilíbrio de distribuição entre os 
diversos compartimentos depende da: 
 Permeabilidade através das barreiras 
teciduais 
 Ligação dentro dos compartimentos 
 Partição pelo pH 
 Partiçãoóleo: água 
 Fármacos que não são lipossolúveis ficam 
confinados principalmente no plasma e no 
liquido intersticial. A maioria não penetra no 
cérebro após dose aguda 
 Fármacos lipossolúveis chegam a todos os 
compartimentos, podendo acumular-se na 
gordura 
 Distribuição e eliminação dos fármacos após 
administração intravenosa 
 
 
 
 A medida que esse fármaco vai sendo 
distribuído para os tecidos, então a 
concentração plasmática desse fármaco vai 
diminuindo rapidamente 
 A que esse fármaco começa a ser 
eliminado, esse processo acontece de forma 
mais lenta 
 Imediatamente após a administração 
intravenosa de um fármaco, a sua 
concentração plasmática declina 
rapidamente, à medida que o fármaco 
presente no compartimento vascular se 
distribui para outros compartimentos do 
corpo 
 Esse rápido declínio é seguido de um 
declínio mais lento à medida que o fármaco 
é metabolizado e excretado do corpo 
 Barreira hematoencefálica: o cérebro é 
inacessível para a maioria dos fármacos que 
são insuficientemente lipossolúveis 
 Anfotericina B: 
 Distribui-se amplamente na maioria 
dos tecidos 
 Distribuição no LCE: 2 a3% do nível 
sanguíneo  terapia intratecal (espaço 
subaracnóidea) para tipos de meningite 
fúngica 
 
METABOLISMO 
 Tem a finalidade de converter, através de 
enzimas lipofílicas em produtos mais polares, 
sendo eliminados na urina 
 Metabolização de fármacos 
 
Fase I: Biotransformação 
 Nessa fase o fármaco vai ganhar uma 
determinada porção estrutural, que vai facilitar 
que ele seja conjugado na fase 2 
 Reação de oxidação 
 Reação de redução 
 Reação de hidrólise 
 
Fase II: Conjugação 
 Reação de glicuronidação 
 Reação de sulfatação 
 Reação com glicina 
 Reação de acilação* 
 Reação de metilação* 
 Reação com glutationa 
↓ 
 
Faz com que o fármaco seja mais polar 
 
 
OBS: * Quando o fármaco sofre essas duas reações, ele 
não vai aumentar sua polaridade, vai fazer com que o 
fármaco fique mais apolar 
 
 
Lipofílico  Hidrofílico 
 
 O fármaco não precisa necessariamente passar 
por todas as fases 
 
 
 
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 Metronidazol: 
 Quando ele passa pela reação de fase 1, 
principalmente a reação de oxidação, ele 
vai gerar um metabólico hidroxilado, e 50% 
de sua ação se dá pelo metabolito 
hidroxilado do metronidazol 
 
Metabólito originado: hidroxilado  apresenta 50% da 
atividade antitricomonas exibido pelo metronidazol 
 
 
 
 
 Metabolismo de primeira passagem: Consiste 
na eliminação do fármaco antes de chegar à 
circulação sistêmica, reduzindo a 
biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando 
ele é bem absorvido no intestino 
 Valciclovir: Pró-fármaco 
 Administração oral  primeira passagem 
no fígado  aciclovir 
 Biodisponibilidade: 54-70%; Aciclovir: 
15-20% 
 Fanciclovir: Pró- fármaco 
 Metabolismo de primeira passagem  
Penciclovir 
 Biodisponibilidade: 70% 
 
 
 
 
 Indução e inibição enzimática: 
 
 
Fármaco A: indutor de CIP450 
Fármaco C: inibidor competitivo de CIP450 
Fármaco I: inibidor irrevérssível de CIP450 
 
 Alguns fármacos eles são capazes de 
promover a indução enzimática da CIP450, 
e outros também podem promover a 
inibição enzimática 
 Se tem um fármaco que promove essa 
indução enzimática, significa dizer que ele 
vai acelerar a metabolização do fármaco 
 Quando se tem um fármaco que inibe essa 
ação enzimática, significa dizer que ela não 
vai ser capaz de promover processos de 
metabolização 
 Indução: aumenta a expressão da CIP450 
 ↑ número de enzima, ↓ tempo de meia-vida 
do fármaco 
 Consequencias da indução enzimática da 
CIP450: 
 O fármaco pode aumentar o seu próprio 
metabolismo 
 
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 Um fármaco pode aumentar o metabolismo 
de outro fármaco coadministrado  pode 
resultar em diminuição das concentrações 
do fármaco abaixo dos seus níveis 
terapêuticos se forem administradas doses 
convencionais desses fármacos 
 Indução das enzimas P450 ou algumas das 
outras enzimas de biotransformação pode 
resultar na produção de níveis tóxicos dos 
metabólitos reativos dos fármacos, 
resultado em lesão tecidual ou outros 
efeitos colaterais 
 Consequência da inibição enzimática do 
CIP450: 
 Redução do metabolismo do fármacos que 
são metabolizados pela enzima inibida  
os níveis do fármaco podem alcançar 
concentrações tóxicas e também pode 
prolongar a presença do fármaco ativo no 
corpo 
 Fígado  CIP450: responsáveis pela oxidação 
de fármaco 
 
 
Inibição e Indutores de P450 
 
 
 
 
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ELIMINAÇÃO 
 Renal, biliar, fezes, suor, respiração, leite 
materno 
 Principal via de eliminação é a via renal 
 Os fármacos mais hidrofílicos eles tendem a ser 
liberados através da via renal 
 A via biliar é mais para aos fármacos lipofílicos 
 As fezes são para os fármacos administrados 
via oral 
 
 
 
 
 
 
 
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EXCREÇÃO RENAL 
 
 
 Fatores que afetam a excreção renal dos 
fármacos: 
 Taxa de filtração glomerular 
 Secreção tubular 
 Reabsorção tubular 
 Fatores que afetam a quantidade de fármacos à 
nível de glomérulo: 
 Fluxo sanguíneo 
 Taxa de filtração glomerular 
 Ligação às proteínas plasmáticas 
 Ph urinário: 
 Ph ácido: favorece a reabsorção dos ácidos 
fracos 
 Ph básico: favorece a reabsorção das bases 
fracas 
EXCREÇÃO BILIAR 
 São excretados pela via biliar os fármacos 
 Lipossolúveis 
 De alto peso molecular