Introdução à farmacocinética

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Introdução à farmacocinética
Julia Folly
10/08/2021
● Conceitos gerais:
- Medicamento: O composto completo, ex o
comprimido todo
- Fármaco: componentes do medicamento
- Droga: = fármaco, mas com estereotipação
negativa pela estrutura social
- Remédio: "qualquer coisa que cure” > Inclui
os medicamentos, compressas quentes ou frias,
massagens..
- Placebo: fórmulas sem fármacos/ princípio
ativo
*Tandrilax: medicamento
* Cafeína, carisoprodol, diclofenaco e
paracetamol: fármacos
- Dose: quantidade administrada
- Dosagem: quantidade no medicamento, ex
no vidro todo
- Posologia: quantidade administrada a cada
período de tempo
- Excipiente: compostos que participam do
medicamento, mas não são fármacos
-Veículo: “excipiente” mas em medicamentos
líquidos
- Vias de administração:
- Absorção: entrada da substância na
circulação sistêmica > Nem todo fármaco
precisa ser absorvido, como os de
administração endovenosa ou ação local
- Farmacocinética: o que o corpo faz com o
fármaco, não o que o fármaco faz no corpo >
FASES:
A) Absorção
B) Distribuição
C) Metabolização
D) Excreção
**Essas fases não são “uma atrás da outra”,
acontecem ao mesmo tempo! > Só inicia na
absorção e termina na excreção
- Fatores que influenciam na
farmacocinética:
1) Fatores relativos ao paciente: Idade,
sexo, etnia, função renal
● Absorção
- Entrada do fármaco na corrente sanguínea
- Passagem pelas membranas > difusão, por
proteínas carreadoras, transporte ativo, poros
(para gasosos) > é a primeira barreira que o
fármaco atravessa, antes de chegar no órgão
alvo (e depois atravessar membranas da
excreção)
*Ex: Barreira hematoencefálica > só permite
passagem de substâncias muito lipossolúveis
ou com proteínas com receptores específicos
para essa substância na barreira, como a
L-DOPA, para parkinson
- Maioria dos fármacos são ácidos ou bases
fracos > ionizam pouco em meio aquoso!
*Lembrar de Equação de
Henderson-Hasselbach > pKa = pH + log
([I-]/[NI])
- Ex: pKa 3 > 50% fica dissociado quando em
pH 3 > dissolve melhor no estômago, por ex >
mas fica não ionizado/lipossolúvel, porque o
NI > I-
*Meio ácido com fármaco ácido > lipossolúvel
> atravessa a membrana
- Regrinha:
Ex em caso clínico: paciente intoxicado com
fármaco ácido > para ser mais excretado,
precisa estar hidrossolúvel, para sair na urina >
fica mais hidrossolúvel em meio básico >
medica com HCO3-, que vai alcalinizar o meio
e facilitar a excreção do fármaco
pKa de alguns fármacos:
Fatores que influenciam na absorção:
1) Aprisionamento iônico: quando o
fármaco fica ionizado, não
conseguindo atravessar as membranas
por causa do pH do meio
Ex fármaco com pKa 5 no estômago >
consegue passar pro sangue, mas como o pH
do sangue é 7,3, ele fica “preso” no sangue!
Ex: paciente com DM em acidose metabólica
> diminui a distribuição de fármacos básicos
pelo corpo que estão no sangue, porque o
fármaco ioniza mais
Ex2: fármacos ácidos em pacientes em acidez
metabólica > aumenta a distribuição do
fármaco > aumento dos efeitos colaterais
2) Presença de microvilosidades: apesar
de o pH facilitar a absorção do ponto
de vista do pKa do fármaco, as
microvilosidades do intestino
permitem muito mais a absorção,
sendo o principal local de absorção
dos fármacos
3) Glicoproteína P: É uma bomba de
efluxo, que “joga o fármaco para fora
da célula”
Ex: fármaco entra por difusão nos enterócitos
> glicoproteína joga ele para fora, de volta pro
tubo digestório
- faz parte de um mecanismo de defesa!
- também atua como resistência a alguns
fármacos
- alguns fármacos atuam inibindo a
glicoproteína P > Ex a cafeína > fica mais no
sangue, porque é mais absorvida > **aumenta
o risco de intoxicação**
4) Inativação do fármaco pelo ácido
gástrico
- Alguns medicamentos são gastrorresistentes,
como os para diminuir a acidez gástrica
- Nesse tipo de medicamento, orientar o
paciente para não partir o comprimido!! > vai
perder a gastrorresistência
5) Interação com medicamentos
- Alguns têm que ser tomados em jejum e
outros após alimentação
- Ex: Tetraciclina (antibiótico) > é quelada
quando em presença de cálcio > é excretada
sem ser absorvida > Se tomar junto com leite,
por ex, não é absorvida!!
6) Motricidade gastrointestinal
- Quando em aumento do peristaltismo, ex em
diarréia > aumenta a excreção rápida do
fármaco, diminuindo a absorção
7) Problemas na formulação
- Ex em alteração de excipientes > pode
aumentar a lipossolubilidade do medicamento,
facilitando intoxicações
**Obs: Biodisponibilidade: O quanto da
fórmula conseguirá ser absorvido no sangue
- Teste de bioequivalência: analisa e diferença
entre biodisponibilidade entre os
medicamentos referência e genérico com o
mesmo fármaco
- Biod de medicamento oral: depende de vários
fatores; Biod de medicamento intravenoso:
100%
*São medicamentos bioequivalentes >
possuem mais ou menos a mesma
biodisponibilidade ao longo do tempo!
*Cmáx: curva máxima do medicamento
original; Tmáx: curva máxima do genérico
*São intercambiáveis!!
Ex:
Amoxil: referência
Novocilin: Similar
Amoxicilina: genérico
São intercambiáveis > genérico e referência!!
> o similar é de marca, então não faz análise
da bioequivalência, não sendo intercambiável
pelo referência!
- Motivos para retardar a absorção: aumenta
a durabilidade da ação do fármaco > Ex em
insulina, em anestesias..
**Breve histórico da farmaco - Goodman e
Gilman, Seção I, Capítulo I
⇨ Aumento da funcionalidade clínica a partir
da segunda metade do séc. XX (> 1950)
⇨ Síntese principalmente de moléculas
pequenas (muito artesanal ainda nos processos
de transcrição, tradução..); exceção da insulina
⇨ Dependência de fatores para o sucesso do
fármaco:
a) afinidade do fármaco pelo alvo
b) atividades antagonistas e agonistas
c) permeabilidade através da membrana
celular
d) absorção no organismo e distribuição
e) metabolização e excreção
f) reações adversas ou indesejadas
⇨ Abordagem computacional permite maior
controle e especificidade do fármaco, prevendo
possíveis interações com proteínas do corpo e
impactos > otimização do processo!
⇨ Antes: a planta altera a patogenia da doença,
então usavam como remédio de forma
empírica e sem conhecimento dos
mecanismos; Agora: sabe que a proteína tem
papel na patogenia da doença, então altera a
função dessa proteína para atingir a doença.
⇨ Fármacos macromoleculares só fazem
interação com alvos extracelulares!
⇨ Fases do ensaio clínico para
comercialização de um fármaco:
Fase I
humanos
Fase II
pacientes
Fase III
Multicêntri
co
Fase IV
Vigilância
pós-comer
cialização
10 -100
participant
es
50 - 500
participant
es
centenas
-milhares
vários
milhares
voluntários
saudáveis*
pacientes
experimen
tais
pacientes
experiment
ais
pacientes
após
aprovação
ensaio
aberto
randomiza
do e
controlado
**
randomiza
do e
controlado
**
aberto
segurança
e
tolerabilida
de
eficácia e
doses
eficácia eventos
adversos,
interações
e adesão
1-2 anos 2-3 anos 3-5 anos --
*podem ter pacientes experimentais em fase
terminal ou com doença grave
**pode ter placebo ou ser cego
● Distribuição
- Passagem do fármaco pelos componentes do
corpo
- Lembrar que: farmaco intravenoso não passa
pelo processo de absorção
*Exemplo de fármaco intravenoso
*CAV: compartimentos altamente
vascularizados > distribuição do fármaco entre
o sangue e esses compartimentos ocorre muito
rápido, como se fossem um compartimento só
> Cinética de primeira ordem
- Inicia em altas concentrações no sangue e
depois aumenta em outras regiões, mostrando a
fase de distribuição
- Regiões bicompartimentais ou
multicompartimentais > distribuição ocorre
mais devagar, ex tecido adiposo e sangue no
exemplo do fármaco intravenoso
Fatores que influenciam na distribuição do
fármaco:
1) Membranas plasmáticas
**Obs: Barreira hematoencefálica >
seletividade da membrana + ação de astrócitos
na proteção do encéfalo impedem a entrada de
vários fármacos
Ex: vários fármacos antialérgicos causam sono
porque atravessam a barreira
hematoencefálica, mas outros, como o Alegra,
não atravessam a barreira e não causam o sono*Pra entrar na BHE > moléculas pequenas, não
ligadas a proteínas, lipofílicas
*Inflamações aumentam a permeabilidade da
BHE > formam Zonas do gatilho
quimiorreceptoras
2) Ligação dos fármacos às proteínas
plasmáticas > Albumina (fármacos
ácidos) e Alfa-1-glicoproteína ácida
(fármacos básicos)
- Apenas os fármacos livres, que não se ligam
às proteínas, que farão efeitos!! > Em
pacientes por ex com hipoalbuminemia, se
tomarem fármacos que interagem com
albumina, o fármaco fará mais efeito (terão
mais moléculas livres) > podem ter mais
efeitos indesejados também!
Ex: Adm de antibiótico em paciente que
tomava medicamento varfarina (setas)
INR: Maior = maior chance de hemorragia;
Menor= maior chance de trombo
- Competição entre o medicamento que mantia
os níveis de INR e o antibiótico que o paciente
tomou pela Albumina > ao tomar o antibiótico,
aumentou a concentração do medicamento que
mantia o INR, que aumentou, causando
hemorragia
Fatores que interferem na disponibilidade
de proteínas plasmáticas:
a) Distúrbios hepáticos > produção das
proteínas é alterada
b) Distúrbios renais > em casos de
proteinúria
c) ‘ cardíacos > aumento da liberação de
proteínas, ex em IAM
d) ‘ tireoidianos
3) Fármacos em depósito
- Quando o farmaco faz biocaumulação em
tecidos
Ex: Tetraciclina (antibiótico) faz depósito em
ossos > alta afinidade com cátions, como o
Ca++ > muitas crianças cresciam com
manchas nos dentes por causa da tetraciclina
- O acúmulo em depósitos permite a liberação
do fármaco pelo tecido por um tempo,
prolongando a vida do fármaco no corpo, mas
prejudica a distribuição no corpo!
4) Fluxo sanguíneo do tecido
- Desigualdade do débito cardíaco nos tecidos
dificulta a chegada do fármaco em regiões
específicas
● Metabolização
- Biotransformação da molécula do fármaco >
torna mais hidrossolúvel para permitir a
excreção
**Mais importante ocorrer a metabolização
para fármacos lipossolúveis do que pros
hidrossolúveis, para transformar em hidro e
permitir a excreção via renal
- Alguns fármacos são administrados inativos/
pró-fármacos > são ativados com a
metabolização; Ex Prednisona > Prednisolona
- Alguns, ao serem metabolizados, podem
gerar metabólitos tóxicos; Ex: Paracetamol >
N-Acetil-p-benzoquinoneimina
- Alguns fármacos ativos também podem ser
transformados em metabólitos ativos após a
metabolização
- Não precisa ser metabolizado para ter efeito,
dependendo do medicamento!! > Só não faz
efeito caso não metabolize nos casos de
fármacos inativos
- Efeito de primeira passagem: só ocorre em
fármacos de via oral > pode ter eliminação de
parte do fármaco após uma metabolização do
fígado antes de chegar na circulação sistêmica
> pode ter perda de moléculas ativas
**Em alguns fármacos é bom o uso dos
pró-fármacos em vez dos fármacos ativos > a
metabolização permite a ativação apenas,
driblando a perda de parte das moléculas
Fases da metabolização
*Não são consecutivas! A ordem depende do
fármaco
1) Fase 1: torna a molécula
quimicamente mais reativa
Ex: Paracetamol: metaboliza e forma
moléculas tóxicas
- Enzimas microssomais, presentes no
microssomo (componente do REL) > enzimas
do Citocromo P-450: CYP1, CYP2 e CYP3 >
São promíscuas e metabolizam vários tipos de
fármacos > Muitas reações formam
possibilidades de interações clinicamente
significativas!!
2) Fase 2: Faz conjugação das
moléculas > deixa o complexo mais
hidrossolúvel
- Glucoronídeo/ Ácido glucurônico > o que
mais faz conjugação com os fármacos; Ex:
morfina 6-glicuronídeo
- Também podem ocorrer reações de
metilação, de acetilação..
- Ex: Paracetamol --fase1-- > Metabolito
tóxico --fase2-- > MT-glutationa
*A conjugação com glutationa torna
hidrossolúvel e “anula” o efeito do MT > Se
tomar muito paracetamol, e não acompanhar
na quantidade de glutationa, pode ser
hepatotóxico!
Fatores que interferem na metabolização:
1) Indutores enzimáticos: fármacos que
aumentam a quantidade de enzimas
que metabolizam outros fármacos
Ex: Etanol, Barbitúricos (gardenal), Nicotina..
- Aumenta a metabolização > aumenta a
excreção > tende a diminuir o efeito do
fármaco
- como há aumento da metabolização, aumenta
a resistência ao componente
*Em casos de pró-fármacos, aumenta a
ativação
2) Inibidores enzimáticos: inibe as
enzimas > diminui a metabolização >
diminui a excreção > aumenta o efeito
*aumento da toxicidade*
Ex: Omeprazol
**Diminui o efeito dos pró-fármacos por
impedir a metabolização
3) Genética: Pacientes com
metabolização rápida tendem a não
sentir o efeito do fármaco; pacientes
com metabolização lenta tendem a
sentir as reações adversas tóxicas
4) Doenças
5) Idade: extremos de idade têm
metabolização mais lenta
6) Nutrição: dependência da ingestão de
moléculas que fazem a conjugação e
que atuam como indutores ou
inibidores enzimáticos
7) Via de administração: ex
metabolização ocorre antes da
absorção quando na via oral
● Excreção
- Principais vias: Renal, Biliar (fezes), suor,
saliva, expiração, lágrima, leite..
1) Excreção biliar: depende da rapidez
da metabolização (indutores e
inibidores), circulação hepática, estase
biliar (“prende” o conteúdo da bile,
impedindo a secreção), doenças
hepáticas
- Geralmente faz conjugação com
glucoronídeo
- A flora intestinal faz produção de enzimas
que podem desfazer a ligação
fármaco-glucoronídeo > deixa o fármaco livre
> reabsorção > aumenta o efeito >
Recirculação êntero-hepática
Ex: etinilestradiol > do anticoncepcional:
mantém os níveis de anticoncepcionais pela
recirculação entero-hepática > quando em uso
de antibiótico pode matar a microbiota,
diminuindo a recirculação > risco de diminuir
o efeito dos anticoncepcionais e causar
gravidez
2) Excreção renal: filtração sem
reabsorção + secreção > compostos
que serão excretados
- fármacos ligados a proteínas plasmáticas não
são filtrados (mas podem ser excretados pela
secreção tubular)
- Em alguns medicamentos são inseridos 2
compostos para competição no canal de
secreção tubular > a competição mantém os
níveis do fármaco mais tempo no sangue
- Principais transportadores são OAT e OCT >
os compostos competem nesses sítios para
secreção tubular
- A reabsorção tubular depende de o fármaco
estar lipossolúvel > pH da urina alterando a
solubilidade
● Farmacocinética Clínica
- Cinética da eliminação:
1) Cinética de 1ª ordem: se aumentar a
absorção, aumenta a excreção
2) Cinética de ordem zero: mesmo que
aumente a dose, não aumenta a
excreção; Ex: álcool, fenitoína >
possuem janela terapêutica mais
estreita, necessitando a dosagem do
fármaco no sangue de tempos em
tempos para analisar se não ocorre a
acumulação
- Tempo de meia-vida de eliminação >
precisa de 5 tempos de meia vida para que o
fármaco não tenha mais efeito
*leva em consideração o clearance/ depuração
> quanto maior a depuração, menor o tempo de
meia vida
**Clearance: Volume de plasma que fica livre
de uma substância X por unidade de tempo
(mL/min/Kg) → [urinária] x fluxo urinário /
[plasmática]
*Indutores ou inibidores enzimáticos podem
alterar o tempo de meia vida do fármaco,
aumentando ou diminuindo
- Outros fatores que alteram o tempo de meia
vida: obesidade, idade, doenças..
Steady state: estado de equilíbrio > aplicação
do conceito do tempo de meia vida:
1) Infusão contínua
2) Várias doses
*Demora muito tempo para chegar no nível
terapêutico em steady state (no caso, cerca de 5
meia vidas): controla a quantidade que o
paciente está tomando >> Em condições de
emergÊncia não dá pra chegar nesse nível de
equilíbrio aos poucos >> medica com Dose de
Ataque:
*da uma dose super alta e depois mantém os
níveis do medicamento dando doses mais
baixas
*