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IMUNIDADE CONTRA MICRORGANISMOS
A defesa contra microrganismos é mediada por mecanismos efetores da resposta inata e adquirida. Devido aos diferentes padrões de invasão e colonização, há uma especialização na imunidade adquirida com sistemas efetores diversos respondendo otimamente a cada tipo de microrganismo. A capacidade de sobrevivência e patogenicidade deles é dada pelo balanço entre a resposta imunológica e as estratégias para fuga delas (virulência) determinando assim o prognostico da infecção.
Obs.: Em alguns casos, a própria resposta do hospedeiro causa lesões teciduais
· BACTERIAS EXTRACELULARES: são capazes de se replicar fora das células (sangue, tecido conjuntivo, espaços teciduais) e produzir endotoxinas (componentes da parede celular, como LPS da bactéria gram negativa, que ativa macrófagos) ou exotoxinas (substâncias citotóxicas secretadas por elas que interferem na função celular ou no aumento da produção de citocinas que causam doenças)
· Imunidade inata:
Ativação do complemento: elementos da parede celular, como LPS e peptídeoglicano (gram +) ativam a via alternativa do sistema complemento, já as bactérias que expressam manose em sua superfície se ligam a lectina, ativando a via das lectinas do sistema complemento. As consequências são opsonização, aumento da fagocitose e lise das bactérias (MAC). Além disso, subprodutos do sistema participam da resposta inflamatória recrutando e ativando leucócitos 
Fagócitos e inflamação: os fagócitos possuem receptores (de manose, scavenger) para reconhecer bactérias extracelulares, além de receptores Fc e do complemento para reconhecer bactérias opsonizadas com anticorpos e proteínas do complemento, respectivamente. Esses receptores promovem a fagocitose e estimulam a ação microbicida. Além disso, os fagócitos ativados possuem citocinas, que induzem o recrutamento de leucócitos para sítios de infecção (inflamação).
· Imunidade adaptativa:
Imunidade humoral: respostas dos anticorpos contra toxinas e antígenos da parede das bactérias extracelulares, que podem ser polissacarídeos (bactérias encapsuladas) e proteínas. Os anticorpos promovem opsonização (subclasse de IgG), fagocitose (IgG), neutralização (IgG e IgA) e ativação do complemento pela via clássica (IgM e subclasse IgG).
Imunidade celular: antígenos proteicos das bactérias extracelulares ativam linfócito TCD4: produzem citocinas, aumentando a atividade fagocítica e microbicida dos fagócitos e estimulando a produção de anticorpos.
· Th17: recruta neutrófilos e monócitos, promovendo a inflamação
· Th1: produz IFN-gama que ativa macrófagos para destruir microrganismos fagocitados e estimula produção de anticorpos opsonizantes e de ligação ao complemento
· Efeitos lesivos da resposta:
A produção local de espécies reativas do oxigênio e enzima lisossômica por neutrófilos e macrófagos podem causar danos teciduais
Choque séptico: causado por citocinas (fase inicial) produzidas por macrófagos ativados principalmente por LPS, tendo como mediadores do choque o TNF, IL-12 e IFN-gama criando a ‘’tempestade de citocinas’’, resultando em colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada
Superantígenos: toxinas bacterianas que estimulam muitas células T em um indivíduo, com consequente produção alta de citocinas, causando síndrome inflamatória sistêmica.
· Evasão da resposta pelas bactérias:
Capsulas ricas em polissacarídeos que resistem a fagocitose
Ácido siálico: na capsula inibe a ativação do complemento pela via alternativa
Variação genética de antígenos na superfície, auxiliando o escape de microrganismos específicos.
· BACTERIAS INTRACELULARES: sobrevivem e se replicam dentro dos fagócitos tornando-se inacessíveis aos anticorpos.
· Imunidade inata:
Fagócitos: tentam destruir na fagocitose, mas muitas bactérias patogênicas conseguem escapar dela. Os produtos dessas bactérias são reconhecidos por TRL e NOD, resultando em ativação dos fagócitos
Células NK: ativadas pela indução da expressão de seus ligantes em células infectadas ou pela estimulação de células dendríticas e de macrófagos, que produzem IL-12 e IL-15. Após ativadas, as NK produzem IFN-gama que ativa macrófagos e promove a morte de bactérias fagocitadas
· Imunidade adaptativa – imunidade celular:
Linfócito TCD4: sobre estímulo da IL-12 se diferencia em Th1, que após expressar ligante de CD40, produzem IFN-gama, ativando macrófagos, induzindo a produção de substâncias microbicidas (ROS, NO, enzimas lisossômicas)
Linfócito TCD8: entram em ação quando os antígenos são transportados dos fagossomos para o citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos para o citosol. Promovem a citotoxidade
Obs.: no citosol os microrganismos não são mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas dos fagócitos 
· Efeitos lesivos da resposta: bactérias que permanecem por longos períodos dentro das células causam estimulação antigênica crônica, resultando em inflamação granulomatosa, que pode causar necrose tecidual e fibrose
· Evasão da resposta pelas bactérias: inibição da fusão do fagolisossomo ou escape para citosol, se escondendo dos mecanismos microbicidas e removendo ou inativando as substâncias microbicidas 
· FUNGOS: as infecções fúngicas (micoses) podem ser endêmicas (ocorre por inalação dos esporos que estão no ambiente) ou oportunistas (indivíduos imunodeprimidos). Podem vivem no tecido extracelular ou dentro dos fagócitos.
· Imunidade inata: 
Neutrófilos e macrófagos: liberam substâncias fungicidas (ROS e enzimas lisossômicas) e fagocitam os fungos para morte intracelular.
Os fungos são reconhecidos pelos fagócitos e células dendríticas por TLR ou por dectinas (receptores do tipo lectina).
· Imunidade adaptativa:
Imunidade humoral: resposta de anticorpos específicos de valor protetor ou toxidade celular dependente de anticorpos (destruição de células-alvo recobertas de anticorpos).
Imunidade celular: 
· Linfócito TCD4: fungos extracelulares induzem Th17 pela produção de citocinas indutoras em células dendríticas, estimulando a inflamação e recrutamento de leucócitos e monócitos que destroem os fungos. Em geral, Th1 são respostas protetoras nas infecções por fungos intracelulares, mas pode causar infecção granulomatosa, lesando o tecido do hospedeiro.
· Linfócito TCD8: eliminam células infectadas por algumas espécies de fungos
· Evasão da resposta pelos fungos: inibição da produção de TNF e IL-12 pelos macrófagos e estimulação da produção de IL-10, inibindo a atividade dos macrófagos
· VIRUS: replica intracelularmente utilizando maquinaria do hospedeiro, ou seja, moléculas normais da superfície da célula como receptores para entrar nelas. A replicação pode alterar a síntese proteica da célula e levar a apoptose (infecção lítica).
· Imunidade inata:
IFN tipo I (IFN alfa e beta): é produzido por células infectadas (principalmente células dendríticas plasmocitoides) ao reconhecerem material genético viral por TRL endossômicos ou sensores citoplasmáticos (tipo RIG), que ativam a transcrição de genes do IFN (produção). O IFN tipo I inibe a síntese proteica (replicação viral) levando a um estado antiviral tanto das células infectadas quanto das não infectadas
Células NK: destroem células infectadas por vírus. Também reconhecem células infectadas nas quais os vírus bloqueiam o MHC I como mecanismo de espace do CTL, pois a ausência de MHC I libera as NK do estado de inibição
· Imunidade adaptativa:
Imunidade humoral: os anticorpos são eficazes na fase extracelular do vírus promovendo sua neutralização, evitando a entrada do vírus na célula, opsonização e eliminação pelos fagócitos.
Obs.: importância dessa imunidade – a resistência a um determinado vírus, induzida por infecção ou vacinação, é frequentemente específica para o tipo sorológico (definido pelo anticorpo) do vírus. Assim, os anticorpos previnem tanto a infecção inicial quanto a disseminação célula a célula. 
Imunidade celular: linfócitos TCD8 reconhecem antígenos ligados ao MHC I promovendo ação citotóxica (grânulos) ou ativa nucleases para degradar materialgenético do vírus e secretar IFN-gama, que ativa fagócitos e tem ação antiviral. Em células teciduais o vírus é reconhecido por apresentação cruzada (a célula infectada é fagocitada pela célula dendrítica, que processa e apresenta antígenos virais as células TCD8 virgens).
Evasão da resposta pelos vírus: 
· Alterações dos antígenos por meio de mutações e rearranjos do genoma viral
· Bloqueio da montagem e expressão do MHC I e da exposição de peptídeos virais, o que inibe a apresentação de antígenos aos linfócitos TCD8
· Produção viral de moléculas que se ligam a citocinas e impedem sua função
· Produção de proteínas semelhantes a IL-10, que inibe ativação de macrófagos e células dendríticas,