Metabolismo de lipídeos

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Metabolismo de lipídeos 
Introdução 
TAG – triacilglicerol (triglicerídeo): lipídeo de 
maior quantidade no nosso organismo; insolúveis 
em água (apolares – vantajoso para 
armazenamento de energia sem o 
comprometimento osmótico da célula); maior 
reserva energética; fonte mais energética; 
Obs.: nossas fontes de energia são basicamente 
carboidratos, lipídeos e proteínas, sendo os 
carboidratos na maioria das vezes a fonte 
preferencial, mas não a que se encontra em maior 
quantidade ou que é a mais energética; 
Armazenamento: tecido adiposo (1) unilocular – 
branco ou amarelo – e (2) multilocular – marrom 
ou pardo; o unilocular apresenta um grande loco 
de armazenamento de triglicerídeos, que ocupa 
quase todo o espaço celular e atua na produção de 
hormônios, como a leptina 
 
Mobilização do TAG 
Lembrando que os triglicerídeos são: glicerol + 3 
moléculas de ácido graxo. Para que aconteça a 
beta oxidação é necessário que haja ácidos graxos 
disponíveis através de lipólise, consequente da 
mobilização do TAG armazenado; 
Processo de lipólise ocorre com auxílio de lipases: 
durante alguns momentos metabólicos, como 
jejum ou atividade física, ocorre a liberação de 
alguns hormônios, como por exemplo a epinefrina 
ou o glucagon. Esses hormônios interagem com 
receptores que se encontram na membrana 
plasmática de adipócitos e por meio de cascatas 
de sinalização (proteína G, fosforilação etc.) 
ativam lipases sensíveis a hormônios (HSL) e 
fosforilam proteínas como as perilipinas; as 
perilipinas se associam aos CGI, deslocando-os e 
os CGI ativam as TAG lipases, que liberam DAG e 
AG. As HSL também são associadas às perilipinas e 
acessam o interior da gotícula de gordura, 
transformando DAG em MAG e AG. O MAG é alvo 
da MAG lipase. Ao final tem-se os três ácidos 
graxos liberados + glicerol, os quais serão 
transportados pela corrente sanguínea, chegando 
principalmente no fígado 
Obs.: ácido graxo é transportado na corrente 
sanguínea através da associação com a albumina, 
pois sozinho ele não pode ser transportado por ser 
apolar; 
- glicerol sofre ação da glicerolquinase e através de 
quebra de ATP, forma-se o glicerol-3-fosfato + 
ADP. O glicerol-3-fosfato sofre ação da glicerol-3-
fosfatodesidrogenase, e através da redução do 
NAD+, é formada a molécula de diidroxiacetona-
fosfato (intermediária tanto da glicólise tanto da 
gliconeogênese, ou seja, ela pode seguir uma 
dessas duas vias) 
 
Beta oxidação (mitocondrial) 
O ácido graxo é ativado pela ação da acil-CoA 
sintetase, formando o acil-CoA graxo fora da 
mitocôndria. Essa molécula precisa entrar na 
organela para sofrer a beta-oxidação, lembrando 
que para isso, ela tem de atravessar a dupla 
camada mitocondrial. Essa passagem é realizada 
através da lançadeira de carnitina 
Lançadeira de carnitina: na membrana externa, a 
carnitina aciltransferase 1 associa uma carnitina 
ao acil-CoA graxo e retira a coenzima A. com isso 
a molécula passa para a zona intermembrana; da 
zona intermembrana, ela entra na matriz 
mitocondrial através de uma translocase na 
membrana interna mitocondrial. Na matriz, a 
carnitina aciltransferase 2 retira a carnitina do 
acil carnitina graxo e adiciona uma CoA, 
retornando a molécula a conformação capaz de 
sofrer beta-oxidação. 
Obs.: malonil-CoA inibe a carnitina aciltransferase 
1 e não deixa o ácido graxo entrar na mitocôndria, 
inibindo, portanto, a beta-oxidação. 
BETA OXIDAÇÃO: Início com a molécula de acil-
CoA (com N carbonos). Essa molécula, na matriz 
mitocondrial, sofre ação da enzima acil-CoA 
desidrogenase e é transformada no transenoil-
CoA, através da redução de FAD (vira FADH2); 
Essa segunda molécula é hidratada e convertida 
pela enoil-CoA hidratase em betahidroxiacil-CoA, 
a qual é convertida em betacetoacil-CoA, pela 
beta hidroxiacil-CoA desidrogenase, por meio de 
redução de NAD (vira NADH + H). Essa última 
molécula, através de tiolase, é convertida em 
ACETIL-CoA. 
SALDO: 1 acetil-CoA + 1 FADH2 + 1 NADH + 1 AG 
com N-2 carbonos (para um AG com 16C, por 
exemplo, tem-se 7 ciclos de beta oxidação) 
- alta relação entre NAD+/NADH = inibe a beta-
oxidação 
- alta [ ] de acetil-CoA = inibe a beta-oxidação 
- lembrando que 1 FADH2 gera 1,5 ATP e 1 NADH 
gera 2,5 + ciclo de Krebs = MUITO MAIS 
ENERGÉTICO 
 
Distúrbios relacionados
Com 7 dias após o nascimento, a glicólise e a 
oxidação de lactato diminuem a níveis 
semelhantes aos do coração adulto, e o 
metabolismo predominante passa a ser a β-
oxidação de ácidos graxos, que são o substrato 
preferencial dos cardiomiócitos para a geração de 
energia na vida adulta. Essa alteração da 
preferência do substrato energético e no perfil do 
metabolismo energético é acompanhada por 
alterações na expressão gênica de proteínas, com 
hipoexpressão de enzimas glicolíticas e hiper 
expressão de enzimas do ciclo do ácido tri 
carboxílico e da β-oxidação. (ATP cardíaco: 98% 
por processos oxidativos e 2% por glicólise 
anaeróbia) 
EIM: erro inato do metabolismo 
➔ GRUPO 1 – Distúrbios que afetam o 
metabolismo intermediário de pequenas 
moléculas. 
➔ GRUPO 2 – Distúrbios que envolvem o 
metabolismo energético. 
➔ GRUPO 3 - Distúrbios envolvendo 
moléculas complexas. 
Dos distúrbios relacionados com metabolismo 
energético, dentre os que envolvem metabolismo 
de lipídios, podem ser citados: 
A maioria das doenças de beta-oxidação de ácidos 
graxos impedem o uso de gordura ou proteína 
como uma fonte alternativa durante períodos de 
jejum e/ou períodos de aumento de demanda 
metabólica. São sintomas de doenças metabólicas 
ocultas - hipoglicemia e acidose metabólica. 
DEFICIÊNCIA DE MCAD (enzima importante na 
beta oxidação) 
Segundo estudos, de 3 a 6% das causas de morte 
do recém-nascido são caracterizadas como SUDI 
(Sudden unexpected death in infancy) – em 
decorrência de erro inato do metabolismo (EIM). 
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia 
média (MCAD), um defeito de beta-oxidação de 
ácidos graxos, parece ser o principal EIM associado 
à SUDI. 
Nesse distúrbio, como há esse bloqueio da rota 
por deficiência da atividade enzimática, os órgãos 
dependentes dessa rota são prejudicados (fígado, 
coração, mm. esquelético etc.). Ocorre uma 
descompensação metabólica aguda, ou seja, o 
fígado fica sobrecarregado, e acaba não suprindo 
o organismo com outros metabólitos importantes. 
Há um acúmulo de ácidos graxos, pelo bloqueio 
da beta oxidação, gerando déficit nos produtos 
(acetil-CoA e coenzimas, os quais movimentam o 
ciclo de Krebs e a cadeia respiratória – 
lipotoxicidade que altera tanto a integridade, 
quanto a função bioenergética da mitocôndria). 
Além disso, também há acúmulo de acilcarnitinas 
(que tende a se tornar acil-CoA graxo). 
Com essa disfunção mitocondrial, há uma 
diminuição da gliconeogênese, principalmente 
hepática (que é responsável por 90% dessa rota 
para manutenção da glicemia), diminuição da 
velocidade do ciclo do ácido cítrico e redução da 
cetogênese. Pode-se citar também a diminuição 
de ureagênese (síntese de ureia para desintoxicar 
o organismo de amônia). Os ácidos graxos livres 
(não são substratos da beta oxidação) acumulados 
alteram o receptor tirosina quinase, o que resulta, 
além de tudo isso, numa mudança 
conformacional, que leva a resistência periférica à 
insulina dos tecidos e órgãos responsivos a esse 
hormônio para captação de glicose. 
Os pacientes afetados pela deficiência de MCAD 
geralmente são assintomáticos e os sintomas são 
precipitados por períodos de jejum ou de outras 
formas de estresse metabólico, usualmente 
associadas a infecções virais ou bacterianas. 
DEFICIÊNCIA DA L-CARNITINA 
A carnitina pode ser obtida tanto por fonte 
exógena (como dieta) ou pro fonte endógena 
(biossíntese nos rins e no fígado) e é responsável 
pela ativação de CT (transportador de carnitina) 
CACT (enzima acilcarnitinatranslocase) CPT-I 
(carnitina palmitoil transferase I) e CPT-II 
(carnitina palmitoil transferase II). Estas moléculas 
são proteínas transportadoras ou enzimas, que se 
utilizam da carnitina para suprimento energético 
do coração, mm esquelético, fígado rins e cérebro 
(indireto). 
SINTOMAS: perda de apetite, hepatomegalia, 
irritáveis, letárgicas, gastroenterites, infecção do 
trato respiratório, hipoglicemia, com teor 
reduzido de corpos cetônicos na urina, 
hiperamonemia – coma e morte. 
TRATAMENTO: suplementação de carnitina. 
Cetogênese 
O fígado sozinho não consegue mandar o acetil-
CoA, que é uma fonte energética importante, para 
o sangue e outros tecidos. Dessa forma é 
necessária a formação de corpos cetônicos, para 
que esse acetil-CoA chegue até outras células. 
Corpos cetônicos: acetona, acetoacetato e beta-
hidroxibutirato 
 Importantes fontes de energia para tecidos 
periféricos; 
 Solúveis em solução aquosa; 
 Usados em tecidos extra-hepáticos; 
 Em jejum muito prolongado, 75% das 
necessidades energéticas do cérebro são 
atendidas pelo acetoacetato (o tecido 
nervoso utiliza preferencialmente glicose e 
os ácidos graxos não passam pela barreira 
hematoencefálica, portanto ele não é 
capaz de realizar beta oxidação, sobrando 
como via alternativa, os corpos cetônicos); 
 A acetona não é utilizada pelas células, 
pois é volátil e é eliminada pela respiração 
(“hálito cetônico”); 
 Para transformar acetoacetato em beta-
hidroxibutirato apenas se houver NADH; 
 Acetoacetato é descarboxilado e se 
transforma em acetona, que é liberada. 
UTILIZAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS 
Ao entrar na célula, o acetoacetato é 
convertido em acetoacetil-CoA (através da 
enzima beta-cetoacetil-CoA transferase, 
liberando succinato). Essa molécula sofre ação 
da tiolase e são liberadas duas moléculas de 
acetil-CoA, que podem ser utilizadas no ciclo 
de Krebs, por exemplo.