PLA 1 - quimica farmaceutica

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FACULDADE DOS GUARARAPES
ESCOLA DE SAÚDE E EDUCAÇÃO
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
ATIVIDADE 1: O aluno deverá pesquisar o conceito de receptor, relacionando os tipos de receptores biológicos para fármacos e os conceitos de antagonista e agonista puro, parcial e inverso.
Todos os conceitos devem ser trabalhados e aprofundados pelos alunos através da equação que determina a atividade intrínseca de fármacos.
1.Conceito de receptor:
São macromoléculas (geralmente proteínas) que podem estar localizadas na membrana de superfície ou no citoplasma das células, possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica.
2.Tipos de receptores biológicos para fármacos:
· Canais iônicos
Os receptores deste tipo se abrem quando um agonista se liga a ele. São proteínas da membrana que incorporam um sítio de ligação ao ligante (receptor), geralmente no domínio extracelular. Caracteristicamente, estes são os receptores nos quais os neurotransmissores agem rápido. (Ex: receptor nicotínico da acetilcolina).
· Receptores ligados a proteína G
É uma proteína ancorada na membrana em forma de serpentina e na terminação de sua cauda, temos um grupo de subunidades de uma proteína que formam a proteína G (alfa, beta e gama). O ligante, fora da célula, ao interagir com o receptor, provoca uma mudança de conformação nele de tal jeito que vai ativar a proteína G. (Ex: receptor muscarínico da acetilcolina).
· Receptores ligados a quisanes
São um grupo de receptores de membrana respondendo principalmente a mediadores proteicos, através da fosforilação. (Ex: receptor para o fatos natriuréticos atriais).
· Receptores nucleares
Onde o fármaco atravessa a membrana plasmática das células por difusão e se liga ao receptor. Esse é o único caso em que o fármaco se liga ao receptor dentro da célula. São receptores que regulam a transcrição gênica. (Ex: receptor para hormônios esteróides).
3. Conceitos de antagonista e agonista puro, parcial e inverso:
Os receptores de fármacos podem ser classificados dentro de dois estados de conformação, que estão em equilíbrio reversível entre si. Esses dois estados são denominados estado ativo e estado inativo.
Vários desses fármacos atuam como ligantes desses receptores e afetam a chance de o receptor encontrar-se preferencialmente em uma dessas duas conformações. Um fármaco que, através de sua ligação a seu receptor, favorece a conformação ativa deste receptor é denominado agonista; por outro lado, um fármaco que impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como antagonista. Alguns fármacos não se enquadram exatamente dentro dessa definição simples de agonista e antagonista; esses fármacos incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos.
 Curva de dose-resposta para agonista total, agonista parcial, antagonista 
 neutro, e agonista inverso
Agonista:
Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformação (habitualmente na conformação ativa). Quando ligado por um agonista, um receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na sua conformação ativa do que na sua conformação inativa. Dependendo do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou ligantes endógenos.
Os agonistas totais: são capazes de se ligar totalmente e ativar seu receptor cognato, induzindo, assim, a resposta completa capaz desse receptor, como mostrado na fórmula abaixo:
Resposta do Ag. Total = 100 = 1 = 100%
Resposta do Ag. Total 100
Antagonista:
Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista.
O antagonista pode se ligar ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio alostérico impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor, levando a eficácia zero, como mostrado na formula abaixo:
Resposta do Antagonista = 0 = 0%
Resposta do Ag. Total 100
Agonista parcial:
Um agonista parcial é uma molécula que se liga a um receptor em seu sítio ativo, mas que só produz uma resposta parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista.
 Agonista Parcial = 50 = 0,5 = 50%
Resposta do Ag. Total 100
Agonista inverso:
Liga-se ao mesmo receptor que um agonista; no entanto, exerce a resposta biológica oposta de um agonista. Um agonista inverso difere de um antagonista, em vez de simplesmente inibir a resposta do agonista, a resposta oposta é induzida.
OBS. Diminui a atividade do receptor.
 Agonista inverso = - 50 = - 0,5 = - 50%
Resposta do Ag. Total 100
ATIVIDADE 2: Relacionar a atividade intrínseca de fármacos com as interações intermoleculares estabelecidas entre fármaco e receptor.
A ligação fármaco-receptor resulta em várias interações químicas entre duas moléculas, algumas das quais são bastante fracas (como as forças de van der Waals), enquanto outras são extremamente fortes (como a ligação covalente). A força total dessas interações proporciona a especificidade da interação farmaco-receptor global. A predominância de uma interação fármaco-receptor é chamada de afinidade do fármaco pelo seu sítio de ligação no receptor. O sítio de ligação é o local onde o fármaco liga-se ao receptor, cada sítio tem características químicas singulares que são decididas pelas propriedades específicas dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação.
A ligação de hidrogênio mediada pela interação entre átomos de polarização positiva, e átomos de polarização negativa resulta em ligações de força significativa. As ligações de hidrogênio produzem lâminas β pregueadas e hélices α em sua estrutura. As interações iônicas, que ocorrem entre átomos de cargas opostas, são mais fortes do que as ligações de hidrogênio, porém menos intensas do que as ligações covalentes. A ligação covalente resulta do compartilhamento de um par de elétrons entre dois átomos em diferentes moléculas. As interações covalentes são tão fortes que, na maioria dos casos, são essencialmente irreversíveis. As forças de van der Waals, resultam da polaridade induzida em uma molécula em consequência da mudança da densidade de seus elétrons, proporcionam uma força fraca de atração para os fármacos e seus receptores. Essa polaridade induzida constitui um componente universal de todas as interações moleculares.A ligação fármaco-receptor raramente é produzida por um único tipo de interação, na verdade, é uma combinação dessas interações de ligação que proporciona ao fármaco e a seu receptor as forças necessárias para formar um complexo fármaco-receptor estável. (GOLAN, 2014, p.5)
ATIVIDADE 3: Selecionar 02 fármacos entre todas as classes terapêuticas que serão trabalhadas na disciplina e determinar as suas interações com o receptor biológico, força de atração e encaixe fármaco-receptor.
Classes a serem estudadas: AINES; Anti-histamínicos H1 e Anti-úlceras; Fármacos para o tratamento do câncer; Fármacos que atuam no sistema colinérgico.
Meloxicam complexado com a Ciclooxigenase-1 (receptor)
- Classe farmacológica escolhida - AINES
- Código PDB: 4O1Z - https://www.rcsb.org/structure/4O1Z
Oxicams se ligam ao local ativo da ciclooxigenase por meio de uma rede de ligação de hidrogênio mediada por duas águas, resultando em ligações de força significativa, observado na imagem acima. Os oxicams são antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) amplamente utilizados, mas pouco se sabe sobre a base molecular da interação com suas enzimas-alvo, as ciclooxigenases (COX). Possuem uma ação que promove inibição, central e/ou periférica, de uma enzima chamada ciclooxigenase, comumente conhecida como COX. A partir dessa inibição, uma série de outras substâncias deixa de ser produzidas e assim, temos o controle de algumas situações comofebre, dor e inflamação. Este fármaco apresenta em seu banco de dados o IC50, que é uma média da inibição de um composto (50% de inibição), ou seja, possui atividade de inibição e por isso é antagonista. 
Lopinavir complexado com protease do HIV-1
- Classe farmacológica escolhida – Antivirais
- Código PDB 4L1A - https://www.rcsb.org/structure/4L1A
O lopinavir (LPV) é um inibidor da protease do HIV-1 de segunda geração. Esta protease é responsável pelo processamento das poliproteínas gag e gag-pol, levando à formação das proteínas estruturais e funcionais responsáveis pela formação da estrutura de uma nova partícula do vírus. Este composto apresenta como característica comum a presença de uma molécula de água na rede cristalina, formando ligações de hidrogênio com a enzima e o inibidor. A protease do HIV pertence à família das aspartil proteases, ou seja, possui dois grupos β-carboxi aspartil no sítio ativo.
Conforme o mecanismo, um resíduo aspartil auxilia na adição de uma molécula de água à carbonila da amida do substrato, formando um intermediário tetraédrico que possui grande afinidade pelo sítio catalítico. Após a formação deste intermediário, ocorre a quebra da ligação C-N com a formação de um ácido carboxílico e de uma amina primária. Substâncias químicas que mimetizem este intermediário tetraédrico impedem a hidrólise do substrato e, consequentemente, o ciclo do vírus HIV é interrompido. Esse inibidor de protease do HIV interfere no último estágio da replicação viral, prevenindo a formação de novos vírus.
Este fármaco também apresenta em seu banco de dados o IC50, possuindo atividade de inibição e por isso é antagonista.