Icterícia: Metabolismo da Bilirrubina

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Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -1 
 
14.04.21 
Icterícia 
Coloração amarelada da pele, escleras e mucosas consequente ao 
depósito nesses locais, de pigmento biliar (bilirrubina), o qual se 
encontra em níveis elevados no plasma (hiperbilirrubinemia) 
BT > 2,5mg/dL 
 
METABOLISMO DA BILIRRUBINA 
 
Lipossolúvel: precisa se juntar a uma proteína para circular, no caso a 
albumina. 
 
 
Bilirrubina + albumina 
Não consegue ser excretado por ser muito grande. Esse complexo se 
dirige ao fígado/hepatócito. Dentro do hepatócito, a bilirrubina é 
conjugada. Para entrar no hepatócito precisa da UDP-glucoronil-
transferase. Essa enzima traz a bilirrubina indireta de fora do fígado, 
para dentro do fígado. No hepatócito sofre conjugação e pode ser 
excretada pelos canalículos biliares (acaba no intestino como bilirrubina 
conjugada). 
 
Como se forma a bilirrubina? A bilirrubina vem do pigmento Heme. Então 
da degradação da hemoglobina, um dos subprodutos do grupo M vai ser 
a biliverdina, que vai ser transformar em bilirrubina não conjugada. Essa 
bilirrubina não conjugada é lipossolúvel, ou seja, ela não é solúvel no 
sangue. Então para ela se deslocar no organismo, ela precisa estar junto 
com uma proteína. Então a bilirrubina indireta se une à albumina 
(proteína de alto peso molecular) para conseguir se deslocar até o 
fígado. Então esse complexo passa a ser hidrossolúvel. Isso aqui vai ser 
carreado até o fígado, até o hepatócito. 
No hepatócito encontra-se uma enzima muito importante chamada UDP 
glucoronil transferase (?), essa é a enzima que faz a bilirrubina entrar no 
hepatócito. Ela como bilirrubina indireta no hepatócito, passa por uma 
conversão, é transformada em bilirrubina direta / conjugada. A 
bilirrubina indireta é a não conjugada, depois que ela é conjugada vira 
bilirrubina direta. Depois de conjugada ela é excretada do hepatócito 
para os ductos biliares e por eles chega no intestino. No intestino uma 
parte é eliminada através das fezes (estercobilina) e outra parte entra na 
circulação sanguínea como bilirrubina direta/conjugada porque ela 
agora é hidrossolúvel. Então agora ela não precisa mais da albumina, ela 
pode ficar sozinha. E aí como ela está sozinha e é pequena, ela pode ser 
eliminada pela urina. Lembrar que no rim a albumina não pode ser 
filtrada. Aqui a gente já começa a pensar clinicamente, é por isso que se 
eu tenho um paciente com icterícia, pode ser por causa da bilirrubuna 
indireta ou da direta. Se eu tenho um paciente com icterícia, colúria e 
acolia fecal, provavelmente ele tem icterícia às custas de bilirrubina 
direta. 
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Não tem como a albumina passar pelo rim se o paciente não tiver 
síndrome nefrótica. Em uma pessoa sem doença renal não tem como 
eliminar bilirrubina indireta, porque ela é muito grande. 
Então eu estou com um paciente com icterícia, com hiperbilirrubinemia, 
esse paciente pode ter isso porque está produzindo bilirrubina demais, 
porque não está conseguindo captar, conjugar ou excretar a bilirrubina, 
ou porque ele está regurgitando bilirrubina dos hepatócitos ou dos 
ductos biliares. Essas são as causas de icterícia. 
 
• Sangue 
o Não-conjugada e conjugada 
• Urina: urobilinogenio 
• Fezes: estercobilina 
 
Bilirrubina volta à circulação como bilirrubina conjugada (hidrossolúvel), 
não precisa se ligar a albumina. A conjugada é excretada pelo rim, 
formando o urobilinogenio. 
Se tenho um paciente ictérico, com colúria e acolia fecal, provalvemnte é 
às custas de bilirrubina direta e não indireta. Se é às custas da bilirrubina 
indireta, o problema está antes dos hepatócitos, 
 
HIPERBILIRRUBINEMIA 
• Super-produção de bilirrubina → degradação excessiva da 
bilirrubina 
• Déficit na captação, conjugação ou excreção de bilirrubina 
• Regurgitação de bilirrubina (I ou D) por hepatócitos ou ductos 
biliares danificados 
 
DIAGNOTICO DIFERENCIAL ICTERICIA 
 
Pode ser ou às custas de BI ou BD. Se é BI pode ser por super-produção 
de hemoglobina ou deficiência na conjugação. Se for BD, pode ser 
problema na excreção ou colestase. 
 
AUMENTO ISOLADO DE BILIRRUBINA 
HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA ISOLADA 
Eritropoiese inefetiva 
• Deficiências de ferro, ácido fólico, B12, talassemia. São fatores 
para produção de hemoglobina, assim, se tiver algumas 
dessas deficiências o organismo tende a retirar a 
hemoglobina mais cedo da circulação. 
 
Doenças Hemolíticas 
• Congênitas: esferocitose, eliptocitose, deficiência de G6PD, 
anemia falciforme 
• Adquiridas: anemias microangiopáticas adquiridas, 
hemoglobinúria paroxística noturna 
Levam a hemólise precoce. 
 
Drogas 
• Rifampicina, Probenecid, Ribavirina 
 
Condições congênitas 
• Crigler-Najar tipo I e tipo II 
• Doença de Gilbert 
 
Tipo I 
• Deficiência completa UDP-glucoronil-transferase, ou seja, 
nada entra no fígado, nada entra nos hepatócitos. 
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• Neonatos. 
• BT > 20 mg/dl. Acontece muito cedo, os níveis são muito altos 
e o quadro é muito grave. 
• Kernicterus: paralisia óculo-motor, surdez central, 
convulsões, ataxia, RM, espasticidade. O neonato não está com 
a barreira hematocefálica muito bem feita ainda e pode ter 
um quadro de bilirrubina no SNC 
• Transplante. Se esse paciente não transplantar ele vai morrer. 
O óbito é muito precoce. 
• Terapia gênica? 
 
Tipo II 
• Deficiência parcial UDP-glucoronil-transferase (< 10%), existe 
10% de enzima que funciona. 
• Induzida por fenobarbital 
• BT 6 – 25 mg/dl. Os níveis são mais baixos. 
• Kernicterus em doenças, cirurgia. Geralmente não tem o 
Kernicterus. 
• Transplante * Também tem indicação de transplante, mas 
aqui temos um tempo maior. Porém, a longo prazo sem 
transplante esse paciente vai morrer também. 
• Terapia gênica? 
Foi descoberto que essa enzima é induzida pelo Fenobarbital (Gardenal). 
Então foi percebido que o Gardenal melhora a atividade dessa doença. 
Então eles dão para o neonato para testes, se ocorre melhora nos níveis 
de icterícia é porque ele tem essa doença tipo II, ou seja, ainda tem um 
pouco de enzima ali, então consegue manter esse paciente por mais 
tempo. 
 
• Atividade reduzida da UDP-glucoronil-transferase (em torno 
de 30% normal) 
• BT < 6 mg/dl 
• Melhora com fenobarbital 
• 7% população tem, maior em homens 
• Aumentada em jejum, stress e infecção 
Normalmente a história é a seguinte: o paciente tem episódios de 
icterícia e episódios sem icterícia. Geralmente esses episódios 
acontecem quando o paciente está em jejum prolongado. 
É uma doença benigna. Vai aparecer no exame de laboratório e o 
paciente vem com esse relato de ficar amarelado às vezes. É importante 
tranquilizar o paciente de que isso é uma coisa normal e que ele vai 
poder ter uma vida normal. Geralmente eles vêm com os resultados do 
exame bem assustados. Não tem tendencia a ter um problema hepático. 
 
→ Acabou sobre icterícia as custas de indireta. Ou é anemia hemolítica 
ou é uma dessas 3 síndromes (no adulto só se vê Gilbert). 
→ Chegou um adulto para vocês, você pede um hemograma e a 
bilirrubina total, acabou a investigação. Se o hemograma está normal, se 
a hemoglobina dele está normal, não vai ser anemia hemolítica. Não é 
anemia hemolítica sem ter anemia. 
→ Crigler Najar tipo II melhora com Fenobarbital porque tem enzima. 
Só não melhora quem não tem nada de enzima, Crigler Najar tipo I. 
Sempre vai sobrar um pouco de bilirrubina indireta porque a enzima não 
tem a capacidade de trazer tudo aquilo que está esperando, mas uma 
hora vai. 
 
Pedi BT, Bilirrubina fração, AST, ALT, fosfatase alcalina e GGT. Todas as 
outras são normais, ele só tem alterado BT e BD. Nessas condições 
existem duas opções: 
 
HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA ISOLADA 
• Condições congênitas 
• Rotor 
• Dubin-Johnson 
 
A bilirrubina entra, ela é conjugada, mas nãoconsegue sair, então ela 
fica no hepatócito. Se eu faço uma biópsia, está cheio de pigmento dentro 
do hepatócito, porque ela não conseguiu sair. A UDP funcionou normal. 
• Icterícia intermitente 
• Autossômica recessiva 
• Alteração gene “multiple drug resistance 2” (MDR2) 
 
 
 
Tem 20 casos no mundo então ainda não tem muito estudos, não se sabe 
o que é direito. Não tem pigmento nos hepatócitos. Mas é parecido com 
o Dubin-Johnson, tem prognostico benigno. É um Gilbert às custas de 
direta. 
• Falha captação? Estocagem? 
• Autossômica 
• Ausência de pigmentação nos hepatócitos 
• Prognóstico benigno 
 
 
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL – ICTERÍCIA 
 
 
 
AUMENTO DE BILIRRUBINA E OUTROS TESTES 
ALTERADOS 
Hepatocelular 
• AST 
• ALT (40 Ul/ml) 
 
Canalicular 
• Fosfatase alcalina (110 – 300 Ul/ml) 
• Gama-GT 
 
Então eu vou pegar quanto está alterado da ALT e quanto está alterado 
da fosfatase alcalina, acima do limite superior. E aí eu vou ver se esse 
paciente tem um padrão hepatocelular ou um padrão canalicular. 
O padrão hepatocelular é um padrão em que a SST e a ALT estão mais 
elevadas do que a fosfatase, então eu vou pensar em hepatite B, hepatite 
C, hemocromatose, hepatite autoimune, doença de Wilson, hepatite 
alcoólica, drogas, esteato hepatite não alcóolica. São essas as 
possibilidades no paciente adulto com icterícia as custas de direta com 
padrão hepatocelular. 
 
QUANTAS VEZES ACIMA DO LSN (grandezas diferentes) 
 
Diagnóstico diferencial 
 
Hepatite B → SOROLOGIAS 
HBsAg, anti-HBs e anti-HBc 
 
Hepatite C → SOROLOGIAS 
Anti-HCV 
 
Hemocromatose → FERRITINA 
Doença em que ocorre acúmulo de ferro. O paciente pode ter uma 
alteração na pigmentação da pele por acúmulo de ferro. Ele pode ter 
acúmulo de ferro no coração e ter insuficiência cardíaca. Ele pode ter 
acúmulo de ferro no pâncreas e ter diabetes, ele pode ter acúmulo de 
ferro nas articulações e ter artrose/artrite/artralgia. 
 
Hepatite autoimune → ELETROFORESE, PTNAS, FAN, ANTI-LKM1, ANTI 
músculo liso. É uma doença que dá mais em mulheres jovens que 
geralmente tem um histórico pessoal ou familiar de autoimunidade. Ex. 
DM tipo I, vitiligo, hipotireoidismo, tireoidite de Hashimoto. Daí eu vou 
pedir esses exames. Na eletroforese de proteinas, eu vou ter um pico de 
gama globulina, eu posso ter um FAN alterado, e os outros dois são 
anticorpos que estão alterados também, anti-LKM1 e anti-músculo liso. 
 
Doença de Wilson → Cobre urinário. Indivíduo jovem com alguma 
alteração neuropsiquiátrica (tremor, depressão). Anéis de Kayser-
Fleisher. Acúmulo de cobre no fígado → pode evoluir para cirrose. 
 
Álcool → Anamnese 
 
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Drogas → Anamnese 
 
Esteatohepatite não alcoólica → Fatores de risco. Paciente obeso, 
dislipidêmico, hipertenso. 
 
CASO 1 
Anamnese 
Masculino, 32 anos, apresentando astenia e icterícia há 5 dias, com piora 
progressiva. Sem história de colúria ou acolia fecal. Nega história prévia 
de hemotransfusão, uso de drogas. Etilista de 1 lata de cerveja/dia por 
10 anos. 
** provavelmente BI por não ter coluria e acolia fecal. 
Exame Físico 
• REG, hipocorado ++/++++, ictérico ++/++++, hidratado 
• AC: RCR 2T SS BNF 
• AP: MV+, SRA - Abd: flácido, RHA+. Sem massas ou 
visceromegalias. 
• Sem estigmas de hepatopatia crônica. 
 
Exames Laboratoriais 
• Hb: 8,1 g/dl 
• Ht: 24,3% 
• Leucócitos: 6000 (dif nl) 
• Plaquetas: 240000 
• BT: 5,1 mg/dl 
• BD: 0,5 mg/dl 
• BI: 4,6 mg/dl 
• AST: 34 Ul/ml 
• ALT: 32 Ul/ml 
• Fosfatase alcalina: 108 mg/dl 
• Gama-gt: 32 Ul/ml 
 
Paciente ictérico sem acolia nem colúria. Com aumento da BT às custas 
de indireta. Hb normal é acima de 12, a dele está baixa. Diagnóstico: 
anemia hemolítica. Agora daí será investigado qual anemia hemolítica, 
tentar achar a causa da hemólise nesse paciente. 
 
CASO 2 
Anamnese 
Sexo feminino, 17 anos, evoluindo há 7 dias com astenia, vômitos, dor 
em hipocôndrio direito, icterícia, colúria e acolia fecal. Sem episódios de 
icterícia prévia, hemotransfusão e uso de drogas EV. 
 
Exames Laboratoriais 
• Hb: 12,5 mg/dl 
• Ht: 40% 
• Leucócitos: 7600 (dif nl) 
• Plaquetas: 234000 
• BT: 14 mg/dl 
• BD: 10,1 mg/dl 
• BI: 3,9 mg/dl 
• AST: 1234 Ul/ml 
• ALT: 1312 Ul/ml 
• Fosfatase alcalina: 412 Ul/ml 
• gGT: 87 Ul/ml 
• TAP: 81% 
• Albumina: 3,7 mg/dl 
Paciente tem colúria e acolia fecal. BT alta às custas de direta não 
isolada. Quadro agudo. Padrão hepatocelular. Função hepática normal 
(TAP e albumina normais). A Hepatite C não dá quadro agudo assim. 
Pensar em A e B. 
Pedidos para B: HBsAg, Anti-HBc e anti-HBs. 
Pedidos para A: Anti-HAV IgM e anti-HAV IgG. 
 
Se o TAP cair, o fígado está perdendo função. 
 
→ O que além do fígado pode doer em hipocôndrio direito? Vesícula. O 
que relacionado à vesícula pode dar icterícia? Colangite, coledocolitíase. 
4Fs: Forty, Female, Fat, Fertility. 
→ Sorologia de Hepatite B: o primeiro que eu vou analisar é o anti-Hbc. 
Não existe HbcAg porque o c é uma partícula central, então não está 
solúvel no sangue, então eu vou ter o anticorpo contra o c mas não ele 
como antígeno. Lembrar de c como contato. Tem ou teve contato – anti-
HBc positivo. Nunca teve contato – anti-HBc negativo. Depois avaliar o 
HBsAg e o anti-HBs. Antígeno de superfície e anticorpo contra o antígeno 
de superfície. Um é o oposto do outro, se o antígeno é positivo, o 
anticorpo é negativo, esse paciente está com Hepatite B. Se o antígeno é 
negativo, o anticorpo é positivo, esse paciente teve contato e eliminou o 
vírus. Se ele tem o anti-HBc negativo e o anti-HBs positivo, está vacinado. 
Pode acontecer de o paciente ter uma leucemia/AIDS e o vírus conseguir 
se proliferar novamente, mas isso é raro. 
 
CASO 3 
Anamnese 
Anti-HAV IgM + 
Anti-HAV IgG + 
HbsAg - 
Anti-HBc IgM - 
Anti-HBc IgG + 
Anti-HBs + 
Anti-HCV - 
 
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FVA, 51 anos, feminina, natural de São Paulo e procedente de Itajaí, 
escrivã.Há 2 semanas notou escleras amareladas e prurido cutâneo. 
Relata colúria associada. Nega febre, dor abdominal, vômitos ou outros 
sintomas. 
Refere DM, HAS. Uso de Glimepirida e Enalapril. 
Nega tabagismo ou etilismo. 
 
Exame Físico 
• REG, corada, hidratada, ictérica ++/++++ 
• Peso: 92 kg 
• Altura: 1,71 m 
• AC e AP normais 
• Abd: globoso. RHA+. Indolor à palpação. Sem massas ou 
visceromegalias. 
 
Exames Laboratoriais 
• Hb: 13,5 mg/dl 
• Ht: 41% 
• Leucócitos: 9000/mm3 
• Plaquetas: 392000 
• Glicose: 151 mg/dl 
• AST: 61 U/l 
• ALT: 58 U/l 
• Fosfatase alcalina: 623 U/l 
• ggt: 1211 U/l 
• BT: 7,2 mg/dl 
• BD: 5,9 mg/dl 
• BI: 1,3 mg/dl 
• TAP: 12s 
• Albumina: 4,5 mg/dl 
• USG: dilatação de ducto colédoco 
→ Prurido colestático, acontece pela colestase. 
→BT alta às custas de direta. Não isolada. Padrão canalicular. A primeira 
coisa que nós vmos fazer diante desse paciente é um ultrassom. Estará 
alterado caso seja extra-hepática e não terá alterações caso seja intra-
hepática. Para ser extra-hepática eu posso ver um cálculo, um tumor ou 
os ductos biliares dilatados, o que significa que algo está obstruindo 
eles. Se eu ver algo, vou investir nos exames de imagem e fazer uma 
tomografia ou uma colangioressonância. Se eu não tiver nada no US é 
porque é intra-hepática. 
→LKM = anticorpo anti-mitocôndria. Serve para cirrose biliar primária. 
 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - ICTERÍCIA 
 Colangiorressonância Magnética 
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O US mostrou uma dilatação no ducto colédoco. Para ser colangite teria 
queter febre e etc, aquela tríade de Charcot. Coledocolitíase é uma 
hipótese. 
Diagnóstico: coledocolitíase. → cálculo distal. Foi retirado com cirurgia.