Farmácos Neurolépticos - Quimica Farmaceutica

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Acadêmica: Maria Beatriz @biawtiful 
 
 
 
 
 
São substâncias utilizadas para psicose ou esquizofrenia. 
A doença foi descrita no século 19 por 2 médicos: Emil 
Kraepelin e Eugen Bleuler. Emil definiu a síndrome como 
demência precoce. Logo Eugen se opôs ao termo 
sugerindo em 1908 o termo a partir do grego schizein 
“dividir em dois” e phren “mente”. 
Os medicamentos utilizados são chamados de 
neurolépticos e antipsicóticos. São chamados de grandes 
tranquilizantes em comparação à outros inibidores do SNC 
como hipnóticos e sedativos (ex. benzodiazepínicos). 
Esquizofrenia é uma doença mental crônica que se 
caracteriza por: 
→ Sintomas positivos ou produtivos – delírio, alucinações 
auditivas, ilusões, agitação extrema, crises agressivas, 
comportamentos destrutivos, desagregação do 
pensamento. 
→ Sintomas negativos – dificuldade de julgamento e de 
atenção, desorganização do pensamento e falta de 
motivação. 
→ Os primeiros sintomas respondem melhor ao 
tratamento. Porque normalmente esses sintomas são 
causados por uma hiperatividade dopaminérgica pré 
frontal. Há algumas vias corticais da dopamina que estão 
hiperstimuladas e caracteriza bastante os sintomas 
positivo da esquizofrenia. 
Na fase aguda (surto psicótico), os objetivos terapêuticos 
são redução dos sintomas, prevenção de danos advindos 
da agressividade e melhora do funcionamento social do 
indivíduo. Medicamentos antipsicóticos (principalmente os 
mais sedativos) são indicados em quase todos os episódios 
psicóticos agudos. 
Na fase de manutenção, o objetivo é manter o paciente 
assintomático ou ainda melhorar o nível de funcionamento 
e a qualidade de vida, além de reduzir as recaídas. 
 
 
 
Somente um em cada seis pacientes permanecem livres 
de sintomas e sem necessidade de medicamentos nos 
10/15 anos após um primeiro surto. Cerca de 80% dos 
pacientes apresentam novos surtos e disfunção 
continuada, embora tenha significativamente aumentado 
a proporção de pessoas com melhora depois de 1950, 
com a inserção dos primeiros fármacos. 
A esquizofrenia é uma patologia do sistema nervoso 
central que incide sobre cerca de 1-2% da população 
mundial. Aproximadamente 20% das pessoas com 
esquizofrenia tentam suicídio. Brasil ocupa 30% dos leitos 
hospitalares psiquiátrico (100 mil leitos/dia). 
 
A primeira evidência da hipótese dopaminérgica em 
quadro de esquizofrenia foi descrita em 1963. Foi 
observado que fármacos simpatomiméticos de ação 
indireta, como a anfetamina (que promovem a liberação 
de dopamina) levam ao desenvolvimento de um quadro de 
paranoia semelhante aquele manifestado por pacientes 
esquizofrênicos, o qual pode ser inibido pela administração 
de antagonistas dos receptores D2. 
O principal receptor envolvido na esquizofrenia é o D4. 
Ocorre um aumento da população de receptores 
dopaminérgicos no cérebro de pacientes esquizofrênicos. 
D4 60%; D2 e D3 10%. 
A segunda hipótese mais aceita para a gênese da 
esquizofrenia é a serotoninérgica -> observação de que 
agonistas de receptores de serotonina, como a mescalina 
e LSD produzem alucinações semelhantes aquelas 
observadas em pacientes esquizofrênicos. 
FARMACOS 
 
Acadêmica: Maria Beatriz @biawtiful 
 
Acredita-se que os sintomas positivos como ilusões, 
alucinações, psicoses, paranoias, pensamentos 
desordenados e fala desorganizada, ocorrem devido a 
hiperatividade dopaminérgica na área mesolímbica do 
cérebro de pacientes esquizofrênicos. Já os sintomas 
negativos, como a desmotivação, comportamento 
emocional violento, isolamento social, fala lenta, seriam 
oriundos de uma hipoatividade dopaminérgica nas 
projeções do córtex pré-frontal. 
 
As vias afetadas é a mesolimbica (verde) e amigdala 
(principal via neuronal responsável pelo medo) quando tem 
uma hiperatividade nessa região ocorre uma 
desregulação causando alucinações. 
A via mesocortical (vermelha) é onde é organizado nosso 
pensamento e raciocínio, uma diminuição da atividade da 
dopamina nessa região pode provocar dificuldades em 
falas, pensamentos, etc. 
 
D1, D2, D3, D4 e D5. O mais associado ao diagnostico 
seria o D4, e ao tratamento o D2. 
→ Problema: Os receptores D2 estão na via nigro 
estriatal, uma baixa dopaminérgica gera sintomas como 
de Parkinson. Então um dos efeitos adversos dos 
medicamentos inibidores D2 -> Parkinson induzido por 
medicação. 
Dificuldade na obtenção do medicamento ideal: 
complexidade e ausência de sintomas comuns a todos os 
pacientes esquizofrênicos tem dificultado a compreensão 
da doença. A eleição de um alvo terapêutico único que 
viabilize a descoberta de novos fármacos mais efetivos 
do que aqueles atualmente empregados. Quaisquer 
medicamentos antipsicóticos podem aumentar o potencial 
para recidivas, por meio da supersenbilização do cérebro 
à dopamina. 
→Os medicamentos usados na terapêutica atual 
bloqueiam os receptores dopaminérgicos no SNC. 
 
Antagonista dopaminérgico aja nos receptores pós 
sinápticos e ocupe o espaço impedindo a ligação da 
dopamina. O principal problema a doença as vezes está 
em uma hipodopaminérgica então os principais 
medicamentos não vão funcionar ou irão funcionar pouco 
na fase negativa da doença. 
Em meados da década de 50, foram introduzidos para o 
tratamento da esquizofrenia os fármacos fenotiazinicos, 
antipsicóticos clássicos que representaram um marco na 
farmacoterapia psiquiátrica, melhorando 
consideravelmente o prognóstico desta e de outras 
patologias do sistema nervoso central. Posteriormente, 
outras classes de antipsicóticos clássicos foram 
emergindo como as butirofenonas (haloperidol), as 
benzmidas (sulpirida) e os tioxantenos (clorprotixeno). 
Acadêmica: Maria Beatriz @biawtiful 
 
Os antipsicóticos clássicos como clorpromazina, 
haloperidol, sulpirida, empregados no tratamento da 
esquizofrenia, apresentam como principal característica 
uma maior afinidade pelo receptor dopaminérgico D2, em 
relação ao D4. 
A maior afinidade dos antipsicóticos clássicos pelos D2, 
aos efeitos terapêuticos desejados, efeitos colaterais, 
extrapiramidais, principal inconveniente do emprego 
desta classe de fármacos. 
Os sintomas Parkinsonianos são decorrentes de uma 
hipoatividade dopaminérgica na região nigroestriatal, 
oriuda do bloqueio de receptores dopaminérgicos do 
subtipo D2 pós sinápticos pelos antipsicóticos clássicos. 
 
Anel fenotiazina conhecido desde o final do século XIX. São 
fármacos da década de 50, sintetizados com base na 
modificação de anti-histamínicos. 1951: primeiro relato do 
uso da clorpromazina para esquizofrenia. 
 
Síntese da clorpromazina a partir dos antihistaminicos. A 
inserção do Cl na estrutura foi devido a lipossolubilidade, 
entrando mais no SNC, mas o alargamento da cadeia 
lateral esse inibidor alcançou uma ação importante no 
receptor dopaminérgico não só histaminérgico. 
 
Ainda há uma ação histamínica, porém muito baixa. 
 
Fenotiazina – livre rotação ajusta-se failemnte a 
conformação mais ativa da dopamina. 
 
Tioxanteno – geração de isômeros geométricos E/Z 
*Quando o N é trocado pela dupla ligação ocorre uma 
modificação na isomeria. O tioxanteno tem uma ligação 
dupla fixa ou seja, não há uma rotação da estrutura. 
 
Interação entre dopamina e receptor D2 
Interação do tipo Van der Waals – emparelhamento pi de 
anel com anel (trp160). Uma ligação de H formada entre 
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o OH do catecol com o OH do ser194. E uma ligação iônica 
do N protonado com o asp114. Essas ligações possuem 
uma distancia importante. Como essa cadeia consegue 
girar, o N se adequa a melhor distância. 
 
A forma mais estável da dopamina a 2ª antiperiplanar 
180º onde o N e o anel estão mais longe um do outro. 
 
 
O clorprotixeno foi o primeiro fármaco da classe a 
chamar a atenção para a importância de fatores 
conformacionais. Seu isômero Z é varias vezes mais ativo 
que o correspondente diastereoisômero E. 
As orientações da cadeia lateral nas estruturas 
cristalográficasda clorpromazina e do diastereoisômero 
Z do cloroprotixeno são bastante semelhantes, imitando 
a conformação bioativa da dopamina. 
 
→ Butirofenonas: grande ligação ao receptor D2 e 5HT. 
Alta incidência de efeitos EPS, meos efeitos autonômicos. 
 
F -> dá mais lipossolubilidade a estrutura. 
Exemplos: haloperidol, haloperidol decanoate, spiperone, 
trifluperidol, droperidol. 
 
→ Difenil butil piperina: maior meia vida em relação as 
butirofenonas, útil na fase aguda da doença, melhora da 
adesão em relação as butirofenonas; usados na síndrome 
de Tourette. 
 
Exemplos: pimozide, penfluridol e fluspirilene. 
→ Benzamidas: vieram a partir das butirofenonas. 
 
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Metoclopramida: antagosnita D2, pouca sseletividade, açã 
anti muscarínica, 5HT, etc. USADO PARA ENJÔOS! 
Sulpirida: melhor seletividade ao sistema límbico, menos 
EPS, baixa absorção, hidrossolúvel. 
Remoxiprida: mais lipo, melhor potência. 
Efeitos Adversos 
Emprego terapeutico de derivados fenotiazinicos não leva 
a melhora de sintomas negativos. 
Carca de 5-25% destes pacientes mostram-se 
refratários ao tratamento (não faz efeito) e 5-10% 
foram intolerantes. 
Os antipsicóticos clássicos tem alto índice de efeitos 
extrapiramidais. Os antipsicóticos clássicos causam ainda 
hiperprolactinemia, desordem decorrente do aumento da 
secreção de prolactina, causada pelo bloqueio excessivo 
de receptores dopaminérgicos do subtipo D2 na glândula 
pituitária. Diminuição da fertilidade feminina e 
teratogênese. 
 
Primeiro medicamento surgiu na década de 60, a 
clozapina. 
Agem em outros receptores não só dopaminérgicos. 
Apresenta muitas vantagens em relação aos 
antipsicóticos disponíveis, sendo efetiva no tratamento 
dos sintomas positivos e parcialmente nos negativos. 
A cloxapina também mostrou-se capaz de prevenir 
psicoses em pacientes refratários e intolerantes aos 
antipsicóticos clássicos. Em comparação aos 
fenotiazinicos e outros antipsicóticos clássicos provoca 
menos hiperprolactinemia e efeitos extrapiramidais. 
→ Benzazepinas: alcança receptores dopaminérgicos e 
serotoninérgicos. Fármacos com ação antagonista D2 e 
5HT. 
Possuem afinidade por outros receptores como 
adrenérgico, histaminérgico e muscarínico Estas ações 
contribuem para o tratamento global da doença (sintomas 
positivos e negativos). Porém, tem mais efeitos adversos 
autonômicos (gastrointestinais, urinários e oftálmicos) 
Causam poucos efeitos EPS. 
 
 
Sistema tricíclico angular -> atinge receptor 
seretoninérgico. 
Benzizoxazois e Benzotiazois: 
• Utilização de subunidade estrutural das 
benzamidas para garantir a ação antagonista D2 
• Possuem ação 5-HT2A 
• Possuem afinidade pelo receptor H1 e 1 e 2 
adrenérgicos. 
 
Tiospirona 
 
Risperidona 
 
Ziprasidona 
Acadêmica: Maria Beatriz @biawtiful 
 
Amplas séries de casos encontraram a proporção de 3% 
de leucopenia em 99.502 pessoas em uso de clozapina 
por cinco anos. 
Pacientes em uso de clozapina devem fazer contagens 
semanais de leucócitos no início de tratamento, 
espaçando depois para duas semanas e até um mês após 
o término de uso. 
Olanzapina associa-se a significativo aumento de apetite 
(26%) e ganho de peso (16%) em comparação a 
antipsicóticos convencionais (ação H1). 
Risco estatisticamente maior de desenvolver diabetes em 
pacientes em uso de clozapina e quetiapina em 
comparação a antipsicóticos convencionais.