aula 4 - Grânulos 1

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Grânulos
Profa. Dra. Valeria Weiss
Universidade de Caxias do Sul
Curso de Farmácia
• Grânulo e aglomerado: define o agrupamento de pequenas
partículas em partículas maiores
• Granulação: agrupamento de partículas resultante das forças físicas
de atração ou de forças aplicadas, através das quais o material em
pó, massa ou solução, é convertido em grânulos de tamanho e forma
uniformes
GRANULADOS
INTRODUÇÃO
Tradicionalmente dispensados como:
·Pós a granel uso interno (pouco tóxicos, altas doses: trissilicato de magnésio e 
carbonato de cálcio, suplementos alimentares e dietéticos; grânulos de 
metilcelulose 1-4 g/dia -laxante);
Pós ou grânulos uso interno (ex. dose única): acondicionados em materiais 
laminados metálicos e plásticos – pós efervescentes (bicarbonato de sódio e ác. 
cítrico);
·Pós finos para uso externo
·Antibióticos para serem reconstituídos em xarope antes do uso
· Pós para reconstituição em injetáveis
· Pós secos para inalação
•Maior densidade
•Partículas de tamanho mais uniforme e adequado
•Melhores qualidades de fluxo
•Maior facilidade de acondicionamento
•Menor superfície de exposição
•Maior segurança para o operador
•Doses mais exatas
• Pós e grânulos para administração oral possuem maior 
velocidade de dissolução
Vantagem em relação aos pós
Como deve ser um granulado???
- o mais regular possível
- tamanho de partícula o mais estreito possível
- boa fluidez
- umidade residual de 3-5%
- boa desagregação
INTRODUÇÃO
Desvantagens
 · Pós e grânulos a granel são menos convenientes para o paciente
 · Mascarar gosto desagradável pode ser problemático
 · Não é conveniente para fármacos potentes de baixa dose
INTRODUÇÃO
RAZÕES PARA GRANULAÇÃO
 ·A segregação ocorre primeiramente devido a 
diferenças no tamanho e densidade dos 
componentes da mistura (partículas menores e/ou 
mais densas tendem a se acumular na base). Uma 
granulação ideal deve conter todos constituintes 
em proporções corretas nos grânulos e, assim, a 
segregação não irá ocorrer (Figura 1)
1. Minimizar a Segregação
Observação!!!
 É importante controlar a distribuição do tamanho 
de partícula dos grânulos: probabilidade de 
segregação.
Máquinas de comprimir e 
de enchimento de 
cápsulas operam por 
volume
Ausência de uniformidade de peso em 
cápsulas e comprimidos com diferentes pesos
Densidade= m/v
2. Melhorar as propriedades de 
fluxo da mistura
 Muitos pós, devido ao seu tamanho reduzido de 
partícula, forma irregular ou característica de 
superfície, são coesivos e não fluem bem. Pós com 
fluxo ruim resultam em cápsulas e comprimidos 
com grande variação de peso. Grânulos produzidos 
destes materiais são maiores e isodiamétricos, o 
que contribui para melhora do fluxo
RAZÕES PARA GRANULAÇÃO
3. Melhorar as características 
de compressão da mistura
 grânulos são, geralmente, mais fáceis de comprimir e 
geram comprimidos menos friáveis e mais duros. Isto 
está associado a distribuição do aglutinante no 
grânulo e é função do método empregado para 
obtenção dos grânulos. Geralmente ocorre migração 
do soluto durante a fase de secagem resultando em 
camada externa rica em aglutinante. Isto leva a 
ligação aglutinante-aglutinante durante a compressão, 
que reverte a fraca ligação do material.
RAZÕES PARA GRANULAÇÃO
4. Outras razões
 reduz o risco associado à geração de “nuvem tóxica” que 
pode ocorrer durante a manipulação do material. 
 Pós que são levemente higroscópicos podem aderir e 
formar uma torta durante o armazenamento. A 
granulação deve reduzir este risco, pois mesmo o grânulo 
absorvendo umidade ainda assim mantém suas 
características de fluxo devido ao tamanho de partícula.
 Grânulos sendo mais densos ocupam menos volume por 
unidade de massa (são mais fáceis de armazenar).
RAZÕES PARA GRANULAÇÃO
MÉTODOS DE GRANULAÇÃO
 Granulação úmida, a qual usa um líquido na 
operação
 · Granulação seca, a qual não utiliza líquido
GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA
 Método mais antigo 
 Trabalhoso, manipulação de muitos materiais, muitas 
operações
Aplicado mundialmente: uso universal no passado que 
mantém produtos consagrados no mercado e novos 
produtos que não podem ser substituídos pela 
compressão direta. 
 A granulação úmida junta a mistura de pós secos ao 
fluido de granulação. O fluido contém um solvente 
que deve ser volátil e não-tóxico (ex. água, etanol, 
isopropanol,sozinhos ou combinados).
 O fluido de granulação pode ser usado sozinho ou, 
mais comumente, contendo o aglutinante dissolvido
 A água é usada por razões econômicas e ecológicas. 
A água possui a desvantagem de afetar a estabilidade 
de alguns fármacos (hidrólise) e prolonga r o 
processo de secagem afetando
* Solventes orgânicos são usados quando o fármaco 
é sensível à água ou como alternativa a granulação 
seca, ou quando se necessita de secagem rápida.
* Na granulação úmida tradicional, a massa úmida é 
forçada através de peneiras produzindo o grânulo 
úmido que logo será seco. No estágio seguinte, os 
aglomerados são quebrados, o pó fino é removido e 
pode ser reciclado.
Granulação via úmida: pó é molhado com um solvente e essa massa é
passada por uma malha perfurada, obtendo-se grânulos que devem ser secados e
tamisados.
Vantagens:
formação de partículas uniformes
melhora das forças de coesão e compressibilidade
boas distribuição e uniformidade de conteúdo
velocidade de dissolução da s.a pode ser melhorada
Desvantagens:
custo alto
umidade residual- degradações
migração de corantes
aumento de incompatibilidades
Umedecimento dos pós
Granulação da massa
Secagem
Calibração do granulados
Via Úmida
Fases da Granulação
GRANULAÇÃO A SECO
 Nos métodos de granulação a seco, as partículas pulvéreas primárias são 
agregadas sob alta pressão, por meio de um dos dois principais processos.
 No primeiro, são feitos comprimidos grandes (conhecidos como compactos) 
em máquinas de comprimir resistentes (por meio de um processo chamado de 
compactaçâo); no segundo, o pó é pressionado entre dois rolos, produzindo 
uma lâmina de material pulvéreo (compactação em rolo).
 Em ambos os casos, esses produtos intermediários são triturados, com a 
utilização de uma técnica de moagem adequada para produzir material 
granulado, o qual normalmente é tamisado para separar a fração de tamanho 
requerido. O material fino não utilizado pode ser reaproveitado para evitar 
perdas no processo
 O método a seco pode ser usado para fármacos que não apresentam boas 
características de compressão após o processo de granulação por via úmida 
ou que são sensíveis à umidade.
Consiste em várias operações de compressão e fragmentação e
também tamisação
Não usa-se solventes e nem calor
Utilização de um aglutinante na forma de pó
Técnica da granulação a seco
Compactação Moagem obtenção de grânulos
VIA SECA
Procedimento clássico de granulação
Subs. Ativa
Adj.1
Adj.3
Adj.2
Granulação 
Secagem 
Calibração Aglutinante
Solvente
Malaxação 
Mistura
úmida
Mistura
Método de granulação: estrutura do 
grânulo
 O tipo e a capacidade dos misturadores-granuladores
afetam significativamente o trabalho e o tempo 
necessários para produzir uma massa coesa, com 
distribuição de líquido e porosidade intragranular 
adequadas. O método e as condições do processo de 
granulação afetam a estrutura intragranular e 
intergranular dos poros dos grânulos, uma vez que o 
grau de empacotamento entre os últimos é afetado 
por esses fatores.
 Sabe-se que os grânulos, resultantes da pré-
compressão do fármaco com partículas aglutinantes, 
permanecem unidos pela formação de pontes simples 
durante o processo de compressão.
• Nos grânulos produzidos a partir de uma massa úmida, as partículas 
intactas do fármaco mantêm-se unidas por uma matriz esponjosa 
formada pelo aglutinante.
• Os grânulos produzidos em leito fluidizado são semelhantes aos 
produzidos a partir de uma massa úmida, porém, são mais porosos, e 
sua superfície é recoberta por um filme de agente aglutinante.
• Nossistemas de secagem por aspersão, os grânulos produzidos são 
esféricos e formados por um núcleo de partículas recoberto por uma 
camada externa.
• Conseqüentemente, as propriedades dos grânulos são afetadas pelo 
processo deobtenção.
Método de granulação: estrutura do 
grânulo
MECANISMOS DE 
GRANULAÇÃO
 Ligação de partículas
Para formar os grânulos, ligações entre as partículas 
do pó devem ser formadas e
devem possuir força suficiente para suportar 
subseqüente manipulação
Mecanismos de ligação primária 
entre partículas:
 Se a quantidade de líquido adicionada ao pó for suficiente para formar 
uma camada imóvel e bastante fina, haverá uma diminuição efetiva da 
distância interparticular e um aumento da área de contato entre as 
partículas. Por isso, a força de ligação entre as partículas será maior, 
uma vez que as forças de atração de van der Waals são proporcionais, 
de modo direto, ao diâmetro da partícula e inversamente proporcionais 
ao quadrado da distância de sua separação.
 Essa situação surgirá com a umidade adsorvida e deve ser levada em 
consideração na coesão em pós levemente úmidos. Embora esses filmes 
imóveis possam estar presentes na forma de líquido residual, após a 
secagem dos grânulos obtidos pela via úmida, é improvável que 
contribuam significativamente para a dureza final do grânulo.
Forças de adesão e coesão em filmes imóveis
* Contudo, na granulação a seco, a pressão utilizada aumentará a 
área de contato entre as camadas de adsorsão e diminuirá a 
distância interparticular, contribuindo para a dureza final do 
granulado.
* Soluções muito viscosas de agentes aglutinantes também podem 
formar camadas finas e imóveis e, nesse caso, a força de ligação 
será maior do que a produzida pelos filmes móveis, discutidos a 
seguir. A mucilagem de amido pode ser utilizada para produzir 
esse tipo de filme no processo de granulação
Forças de adesão e coesão em filmes imóveis
• Adição de aglutinante
formação de pontes entre partículas adjacentes e a força de adesão 
cresce significativamente
1) agregantes da baixa massa molecular (pontes de um composto 
heterogêneo
• Solução coloidal de macromoléculas
Formação de 
monofilmes
secagem
• Nodulação
• Coesão
Ocorrência de fusão plástica na superfície
temperatura
Forças de Van der Wall’s
União temporária
Deformação das partículas
 O líquido adicionado à 
mistura pulvérea
formará um filme ao 
redor e entre as 
partículas. Para 
produzir um filme 
móvel, geralmente é 
adicionada uma 
quantidade de líquido 
que exceda a 
necessária à formação 
de camadas imóveis.
Forças interfaciais em filmes líquidos móveis
 baixos níveis de umidade, as partículas são unidas por uma 
ponte líquida em forma lenticular, caracterizando o estado 
pendular. Nesse estado, a adesão ocorre devido às forças de 
tensão superficial na interface líquido/ar e à pressão de 
sucção hidrostática nas pontes líquidas. Quando todo o ar 
interparticular for removido, atinge-se o estado capilar, 
quando ocorre união das partículas devido à sucção capilar na 
interface líquido/ar, a qual agora está presente apenas na 
superfície do grânulo. O estado funicular representa um 
estágio intermediário entre os estados pendular e capilar. A 
resistência à tensão dos grânulos úmidos aume nta cerca de 
três vezes entre os estados pendular e capilar.
Forças interfaciais em filmes líquidos móveis
O estado do leito pulvéreo é sobretudo dependente do 
conteúdo total de umidade da massa úmida, mas é possível 
também alcançar o estado capilar por meio da redução da 
distância de separação entre as partículas.
Na granulação por via úmida, a mistura e a malaxação
prolongadas de um material, originalmente no estado 
pendular, pode levar a um aumento da sua densidade, 
diminuindo o volume dos poros ocupado pelo ar e 
produzindo, por fim, um estado funicular ou capilar, sem 
que ocorra adição de mais líquido.
Forças interfaciais em filmes líquidos móveis
 Estado Goticular: é importante no processo de granulação 
por secagem por aspersão de uma suspensão. Neste estado, 
a resistência da gotícula depende sobretudo da tensão 
superficial do líquido utilizado.
 As pontes líquidas formadas são estruturas temporárias 
que, na granulação por via úmida, os grânulos úmidos são 
metidos a uma secagem posterior. Contudo, essas pontes 
líquidas são um pré-requisito para formação de pontes 
sólidas, que podem ser formadas pelo aglutinante presente 
no líquido ou por substâncias dissolvidas no líquido 
degranulação.
Forças interfaciais em filmes líquidos móveis
 1. Fusão parcial
Embora o mecanismo de fusão parcial não seja considerado predominante,
tratando-se de substâncias de uso farmacêutico, é possível que nos
métodos de granulação a seco, nos quais o contato entre as partículas
ocorre sob elevadas pressões, possa ocorrer a fusão de substâncias que
apresentem baixo ponto de fusão. Quando a pressão é diminuída, ocorre
cristalização e, com isso, a união das partículas
 2. Consolidação do aglutinante
Formação de ligações sólidas, em processos farmacêuticos de granulação
por via úmida, que utilizam um aglutinante no solvente de granulação.
O solvente formará pontes líquidas, e o aglutinante irá endurecer ou
cristalizar durante a secagem, formando pontes sólidas que mantêm as
partículas unidas.
Ex.: polivinilpirrolidona, derivados de celulose e amido pré-gelatinizado,
atuam desta maneira.
Pontes sólidas
Cristalízação de substâncias dissolvidas
Durante a granulação por via úmida, o solvente utilizado para obter a 
massa úmida pode dissolver, parcialmente, alguma das substâncias 
pulvéreas. Quando o grânulo é seco, essa substância solidifica, formando 
ligações sólidas. Algumas substâncias solúveis no líquido de granulação 
poderão agir dessa forma, como por exemplo, a lactose incorporada em 
pós secos granulados com água.
A velocidade de secagem dos grânulos pode influenciar o tamanho dos 
cristais produzidos na ponte sólida: quanto mais lento for o processo de 
secagem, maior será o tamanho da partícula. Por essa razão, é 
importante que o fármaco não se dissolva no líquido de
granulação e recristalize posteriormente, pois a formação de cristais 
maiores que os usado como material de partida pode afetar de modo 
adverso a velocidade de dissolução do fármaco.
Forças de atração entre partículas 
sólidas
Na ausência de pontes sólidas ou líquidas formadas por agentes 
aglutinantes, existem dois tipos de força de atração que podem atuar 
entre as partículas presentes em sistemas farmacêuticos.
· As forças eletrostáticas podem ser importantes para a coesão e a 
formação inicial dos aglomerados durante, por exemplo, a operação de 
mistura. De modo geral, essas forças não contribuem, contudo, 
significativamente para a dureza final do granulado.
· Pelo contrário, as forças de van der Waals são cerca de quatro vezes 
maiores que as forças eletrostáticas e contribuem significativamente 
para a dureza dos grânulos produzidos pelo processo de granulação a 
seco. A magnitude dessas forças aumenta com a diminuição da distância 
entre as superfícies adjacentes e, na granulação a seco, isso pode ser 
obtido mediante a aplicação de uma pressão capaz de forçar as partículas 
a manterem-se unidas.
Granuladores para via úmida
 Granuladores de cisalhamento
No processo de granulação tradicional, a formação
da massa úmida geralmente é feita com a
utilização de misturadores planetários. A mistura
dos pós normalmente é efetivada em uma operação
separada, em equipamentos de mistura adequados.
Contudo, se a mistura pulvérea for composta de
dois ou mais componentes em proporções
aproximadamente iguais, é possível misturá- los
em misturadores planetários apropriados, em um
único estágio.
 A mistura pulvérea é alimentada no continente do misturador 
planetário, e o líquido de granulação é adicionado, na medida em que 
as pás do equipamento misturam os pós. Nesse tipo de equipamento, 
a ação planetária das lâminas cortantes é semelhante à observadanas batedeiras de uso doméstico.
 Quando se atinge o ponto final da massa úmida, esta é transferida 
para um granulador, como o granulador oscilatório. A barra rotatória 
do granulador oscila, forçando a passagem da massa úmida por um 
tamis, cujo tamanho de malha determina o tamanho dos grânulos a 
serem formados. Nesse processo, é importante que a massa esteja 
suficientemente úmida para que os grânulos formem-se.
 Se for adicionado líquido em excesso, haverá formação de fios do 
material a ser granulado e, ao contrário, se a massa não for 
suficientemente úmida, a passagem pelo tamis levará à formação de 
pós, sem alcançar a formação de grânulos.
Misturadores/granuladores de alta velocidade
 Este tipo de granulador (p. ex., Diosna, 
Fielder) é amplamente utilizado em 
processos farmacêuticos e consiste em um 
continente de mistura de aço inoxidável, um 
rotor de três lâminas, o qual promove a 
mistura no plano horizontal, e um cutelo 
auxiliar de três lâminas, que promove a 
mistura tanto no plano vertical quanto no 
horizontal
* Os pós são misturados por ação das lâminas rotatórias. Em seguida, o 
líquido de granulação é adicionado por uma abertura na tampa do 
equipamento. A mistura entre o líquido de granulação e a mistura pulvérea
ocorre mediante ação das lâminas rotatórias.
· A função do cutelo auxiliar, acionados normalmente após a formação da 
massa úmida, é quebrar tal massa, de modo a produzir um leito de material 
granular. Após obtenção do granulado material é descarregado sobre um 
tamis de malha adequada, para desaglomeração, vertendo o preparado para 
dentro do continente de um secador de leito fluidizado.
· A massificação e a granulação são feitas por meio da utilização de um 
mesmo módulo de equipamento e em tempo relativamente curto. A 
granulação deve ser controlada, pois ocorre de forma rápida, o que pode 
fazer com que um granulado apropriado sofra, em pouco tempo, um 
fenômeno de sobremassificação que o inutilize. O processo é bastante 
sensível às variações de matéria-prima
Granuladores de leito fluidizado
O ar, filtrado e aquecido, é insuflado ou succionado por meio do leito 
de pó ainda não misturado para fluidizar as partículas e misturar os 
pós.
. O líquido de granulação é bombeado de um reservatório até o bocal 
atomizador, posicionado sobre o leito das partículas e promove a 
adesão entre as partículas primárias, durante a colisão dos pós e 
das gotículas. 
A perda de material da câmara de granulação é evitada mediante o 
uso de filtros de exaustão, que são periodicamente ventilados para 
reintroduzir o material coletado no leito de granulação. 
O líquido é aspergido em quantidade suficiente para produzir 
granulados de tamanho requerido e, quando se atinge esse ponto, o 
processo de aspersão cessa, permanecendo somente a insuflação de 
ar. Os granulados úmidos são secos mediante a insuflação de uma 
corrente de ar aquecido.
Vantagens dos granuladores de leito 
fluidizado
. todo o processo de granulação é realizado em uma só 
unidade, economizando custos, tempo e perdas de 
transferência, ao contrário dos métodos convencionais, 
que utilizam equipamentos separados.
· processo pode ser automatizado, uma vez que as 
condições operacionais determinantes para processo de 
granulação tenham sido otimizadas.
Desvantagens dos granuladores
de leito fluidizado
- Requerem investimentosi niciais maiores, além da otimização dos 
parâmetros do processo (e do produto) que afetam a granulação 
necessitar de estudos de desenvolvimento, não somente durante a 
fase de desenvolvimento da formulação inicial, mas também para a 
transferência de escala do nível de desenvolvimento para o de 
produção. 
· O processo de desenvolvimento é longo e específico para cada 
produto, 
• Existe uma série de parâmetros associados ao equipamento, ao 
processo e ao produto que afetam a qualidade do granulado final. Isso 
pode ser exacerbado pelo fato de que a maioria das indústrias 
farmacêuticas tem uma ampla variedade de produtos, obtidos em 
lotes relativamente pequenos, ao contrário de outras indústrias 
(fertilizantes, herbicid as, alimentos), que utilizam extensamente e 
com sucesso a granulação por leito fluidizado.
Secadores por aspersão
- o produto granulado seco é obtido a partir de uma solução ou suspensão em vez das partículas 
pulvéreas primárias. A solução ou suspensão pode ser constituída somente do fármaco, por um 
único adjuvante ou uma formulação completa
· Os grânulos resultantes são esferas ocas, com fluxo livre, cuja distribuição do aglutinante (na 
periferia, seguido da migração do soluto durante a secagem) resulta em boas propriedades de 
compactação.
· Esse processo pode ser usado para obtenção de granulados destinados à produção de 
comprimidos, embora isso seja economicamente justificado apenas quando não for possível 
obter granulados com características adequadas por outros métodos.
· Pelo método de secagem por aspersão, é possível converter substâncias duras e elásticas em 
materiais mais dúcteis. A lactose spray-dried é um exemplo clássico, que possui melhores 
propriedades de compactação que os cristais de a-lactose monoidratada
· As principais vantagens desse método são o curto tempo de secagem e a mínima exposição do 
produto frente ao calor devido ao pequeno tempo de residência deste na câmara de secagem. 
Desse modo, a deterioração de substâncias termolábeis é mínima, podendo ser o único processo 
adequado para tal tipo de substâncias.
Granulação a seco
Os granuladores a seco promovem a conversão das 
partículas pulvéreas primárias em grânulos, mediante 
aplicação de uma pressão. sem o uso intermediário de 
um líquido. Assim, evita-se a combinação temperatura-
aquecimento, que pode causar a degradação do produto.
Para a granulação a seco, são necessárias duas peças 
do equipamento: uma máquina para comprimir o pó seco, 
formando compactos ou flóculos, e um moinho para 
quebrar esses produtos intermediários, produzindo 
grânulos.
Equipamentos: Compactadores
 Os pós secos podem ser comprimidos com a utilização de 
uma máquina de comprimir convencional ou. geralmente, 
uma prensa rotatória de maior robustez. Esse processo é 
conhecido como compactação e os compactos formados 
no processo (normalmente com 25 mm de diâmetro e 10 a 
1 5 mm de comprimento) são também denominados slugs.
 ·Para fragmentar os compactos, é adequado o uso de um 
moinho de martelos.
Equipamentos: Compactadores
Compactadores de rolo
 A compactação em rolos é um método mais brando, no 
qual a mistura de pós é comprimida entre dois rolos, 
formando uma lâmina compacta (Figura a seguir). Essa 
lâmina em geral é frágil e quebradiça, sendo facilmente 
reduzida a flóculos.
 ·Estes flóculos requerem um tratamento brando, para 
serem quebrados em grânulos, e é comum que isso seja 
feito apenas mediante a utilização de tamises.