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HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH) GH (growth hormone) – hormônio do crescimento Hormônio proteico secretado pela adenohipófise (somatotrofos), isolado em 1956 e identificado em 1972, com meia-vida de 20 minutos, liberado na corrente sanguínea em 0.4-1.0 mg/dia em homem adulto; Transportado no plasma ligado a proteínas; Influencia a estatura humana final em torno de 30% do potencial genético; Uma pessoa destinada, por sua carga genética, a atingir a estatura final de 1,8 metros terá 1,2 metros, mesmo na ausência de GH, e é pouco provável que ultrapasse 2,4 metros, mesmo com a secreção elevada de GH, desde o nascimento. Originalmente administrado em injeções a partir do GH da hipófise de cadáveres A partir de 1984 foi desencorajado o uso de cadáveres por associação com doenças virais; 1985: produção por bioengenharia (Protropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Serostim) O que precisamos para crescer, além do GH? Hormônios Insulina Hormônios tireoidianos Hormônios sexuais Dieta adequada Ausência de estresse crônico OUTROS HORMÔNIOS QUE INFLUENCIAM O CRESCIMENTO Hormônios tireoidianos: estimulam a secreção de GH, potencializam a ação do GH sobre os ossos longos e a síntese de proteína no músculo e no fígado. Insulina: efeito anabólico e anti-catabólico; promove diferenciação e divisão celular, estimula a secreção de GH (pela hipoglicemia resultante, mais do que a própria insulina) e permite que a ação do GH sobre a síntese proteica seja evidenciada. Cortisol: estresse prolongado ou repetitivo, apresenta efeitos potentes contra o crescimento (catabolismo que se opõe as ações do GH). Hormônios sexuais: androgênios e estrógenos aumentam a secreção de GH (estirão do crescimento), porém fecham as epífises. Mecanismo de ação do GH O GH exerce suas ações mediante receptor específico (GHR), membro da família dos receptores de citocinas. GHR se apresenta no organismo na forma de dímero, sofrendo alterações conformacionais após a sua ligação com o GH, a fim de permitir a transfosforilação dos hemi-receptores e, consequentemente, das proteínas responsáveis pela sinalização intracelular A transmissão do sinal ocorre mediante a ativação e a fosforilação da enzima JAK2 (Janus kinase 2) e de resíduos do domínio intracelular do GHR, o que resulta no engajamento de diversas proteínas de sinalização intracelular, incluindo os STAT (signal transducters and activators of transcription) e componentes da via das MAP (mitogen-activated protein) quinases. A fosforilação do STAT-5 é importante nas ações somatotróficas do GH, pois participa da regulação da secreção do IGF-1 e da IGFBP-3 PADRÃO DE SECREÇÃO CIRCADIANA DE GH Pico de GH noturno; Secreção máxima ocorre entre 1 a 2 horas após o início do sono – fases III e IV do sono NREM. Secreção de GH Secreção elevada na puberdade; Após a puberdade, os níveis de GH reduzem gradativamente; A partir dos 60 anos, a secreção de GH está bastante reduzida (somatopausa), explicando, em parte, a redução da densidade óssea e da massa magra, a expansão do tecido adiposo e a diminuição da espessura da pele. Inputs inibitórios: Genética; Dopamina; somatostatina, letargia, estresse; glicemia e tb de ácidos graxos ghrelina e tb de aminoácidos Inputs excitatórios: GHRH, Genética; Exercícios; ghrelina e tb de aminoácidos glicemia e tb de ácidos graxos HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Somatomedinas (IGF – insulin-like growth factor) Os IGFs (IGF-1 e IGF-2) são fatores de crescimento peptídicos que apresentam elevado grau de homologia estrutural com a pró-insulina e têm atividade sobre o metabolismo intermediário, a proliferação, o crescimento e a diferenciação celular. Encontra-se associada a proteínas plasmáticas (t½ de 20 horas); IGF-1 é produzida por diversos tecidos e exerce seus efeitos sobre crescimento através de ações autócrinas, parácrinas e endócrinas (produzida principalmente pelo fígado); IGF-1 estimula a proliferação celular e inibe a apoptose. AÇÕES DO GH Metabolismo – ação direta do GH Tecido adiposo, fígado e músculo Crescimento – ação indireta do GH (IGF) Ossos (estimula proliferação de condrócitos além de aumentar a deposição de cartilagem e a conversão da mesma em tecido ósseo), tecidos moles e órgãos Estimula a síntese proteica e divisão celular (hipertrofia e hiperplasia) Ações do GH sobre o metabolismo proteico Aumento do tamanho dos órgãos. Ações nos músculos esquelético e cardíaco. Os efeitos anabólicos do GH sobre a síntese proteica somente são evidenciados na presença de insulina. Em animais que não possuem pâncreas, o GH não estimula o crescimento. Estimula a captação de aminoácidos; Eleva o conteúdo intracelular de mRNA; Inibe o catabolismo de proteínas e aminoácidos. GH e insulina A insulina estimula a síntese proteica e inibe a degradação das proteínas, ações importantes para o crescimento; Sem insulina, os efeitos anabólicos do GH sobre as proteínas não podem ser expressos ou são mascarados pelos processos catabólicos simultâneos ou descontrolados; A hipoglicemia induzida pela insulina estimula a secreção de GH; A insulina aumenta o número de receptores de GH e IGF. Efeito do GH sobre o metabolismo de carboidratos Efeito do GH sobre o metabolismo lipídico GH AGL (ácido graxo livre) é a principal fonte de energia; carboidratos e proteínas são poupados (importante no jejum e estados catabólicos); Na presença de altas concentrações de GH, o excesso de AGL chegando ao fígado, é convertido em acetoacetato (efeito cetogênico). Ainda, pode-se ter fígado gorduroso (esteatose hepática). EFEITOS DO GH SOBRE AS CÉLULAS DE LEYDIG E CÉLULAS DE SERTOLI GH LH GH Potencializa ação do LH (+LH-R) Estimula a produção de IGF-1 (Kanzaki e Morris, 1998) Nanismo hipofisário Essas garotas da foto são irmãs. A garota do lado esquerdo tem deficiência de GH. Nessa foto ela estava 18 cm menor que sua irmã, apesar de ser 1 ano e meio mais velha. Norman Apolo Ramirez, 51 Apolo tem a síndrome de Laron, uma condição genética que apresenta baixa estatura, mas a possibilidade de uma vida longa. Pessoas com essa síndrome tem risco reduzido de câncer e diabetes. Ex-jornalista e chefe político da vila de Balsas na província El Oro, no Equador, Apolo atualmente ensina no ensino médio. Ele está com sua esposa, três filhas, e um neto; nenhum deles tem a síndrome de Laron. SÍNDROME DE LARON • Mutação no receptor de GH – transmissão autossômica recessiva • Níveis de GH normais ou altos e IGF baixo; • Baixa incidência de câncer e diabetes. Robert Pershing Wadlow foi a pessoa mais alta da história, para os quais há provas irrefutáveis. Wadlow era conhecido como o Gigante de Alton ou o Gigante de Illinois, pois nasceu e cresceu em Alton, Illinois. Wadlow atingiu 2,72 m de altura e pesava 199 kg na data de sua morte, aos 22 anos. Na figura acima é demonstrada a progressão da acromegalia em uma mulher. Excesso de secreção de hormônio do crescimento em adultos causa alongamento da mandíbula, feições grosseiras e crescimento das mãos e dos pés. DEFICIÊNCIA DE GH NO ADULTO É rara. Sinais e sintomas incluem: Massa de tecido adiposo (especialmente visceral); massa magra força muscular e performance no exercício; capacidade cardíaca Risco de fratura Perfil lipídico aterogênico Pele seca e fina Fadiga, depressão, ansiedade, problemas para dormir; Isolamento social. Qual justificativa atletas e praticantes de atividade física dão para a utilização do GH ??? “Menores efeitos colaterais que os esteroides anabólicos” Dificuldade de detecção de um hormônio peptídeo no anti- doping Acreditamter efeitos anabólicos Infelizmente engana-se quem acredita que o GH tem menores efeitos colaterais que os anabólicos: 1-Crescimento das víceras irreversivelmente (problemas cardíacos) 2-Diabetes e acromegalia “A promessa da juventude” O GH é muito vendido como hormônio do combate ao envelhecimento - Aumenta densidade óssea - Aumenta a massa muscular - Melhora a elasticidade da pele - Diminui a gordura corporal ? As pessoas estão adquirindo mesmo GH Atletas gastam até 30 mil dólares anuais com HGH sintético. A maioria não está tomando HGH - A distribuição do HGH sintético é muito controlada. A maioria dos sintéticos produzidos no mercado negro possuem esteroides. (Smith and Perry 1992) Exercício e GH O exercício intenso (principalmente de força) aumenta naturalmente a produção do GH pela hipófise anterior Adapted from Kraemer et al. 1992. Obesidade (Kanaley et al. 1999) Envelhecimento (Zaccaria et al. 1999) diminuem a liberação de GH durante o exercício FIM
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