FISIOLOGIA DO MUSCULO ESQUELÉTICO (ANTICOLINESTERASICOS)

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ANTICOLINESTERÁSICOS
Os anticolinesterásicos são substâncias que bloqueiam a enzima
acetilcolinesterase, impedindo, a
quebra da acetilcolina na fenda sináptica, aumentando assim, os
níveis de acetilcolina na fenda sináptica. Os de
ação reversível, de curta ou média duração, são usados na clínica em
situações em que se deseja aumentar a
acetilcolina na fenda sináptica, como por exemplo, em pacientes
portadores de miastenia grave para reduzir a
fraqueza muscular do paciente; para reverter o bloqueio
neuromuscular após cirurgia em pacientes com paralisia
muscular pelo uso de bloqueador neuromuscular competitivo, como
também para tratamento do glaucoma. Os de
ação reversível, de duração muito prolongada (por exemplo, o
chumbinho, duração de 24 horas) e os de ação
irreversível, como os inseticidas organofosforados e os gases bélicos,
são venenosos. No caso dos reversíveis
de ação muito prolongada, a enzima se mantém inibida por tempo
prolongado, daí a acetilcolina permanece na
fenda sináptica também por tempo prolongado, o suficiente para que
a nível do músculo esquelético, a placa
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motora seja mantida despolarizada, impedindo a geração de
potenciais de ação, levando à paralisia muscular
flácida ( músculo fica relaxado, não mais contrai).
No caso dos anticolinesterásicos de ação irreversível, como os
inseticidas organofosforados, o bloqueio
da enzima é irreversível, sendo necessários 8 dias para o organismo
sintetizar novas enzimas para que a
acetilcolina seja removida da placa motora. Assim, no caso de
intoxicação aguda por inseticida, o paciente deve
ser intubado e mantido com respiração artificial durante 8 dias. Além
disso, o paciente irá apresentar efeitos
exacerbados da acetilcolina (efeitos muscarínicos) em órgãos
inervados pelo parassimpático, como coração,
glândulas salivares, bexiga, trato gastrintestinal, uma vez que o
neurotransmissor do parassimpático é a
acetilcolina e, portanto, nestes órgãos em que há a enzima
acetilcolinesterase, esta se encontra bloqueada pelo
inseticida. Assim, o paciente também apresentará um quadro de
bradicardia intensa, hipotensão arterial grave,
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hipersecreção salivar, micções frequentes e diarreias constantes. Além
de manter o paciente ventilado
artificialmente, é necessário aplicar altas doses de atropina (
bloqueador colinérgico) para impedir a bradicardia
intensa, que pode ser fatal para o paciente.
Os inseticidas organofosforados (assim como os gases bélicos –
exemplo o sarin, tabun, VX, R-VX) são
altamente lipossolúveis e, portanto, facilmente absorvidos através de
mucosas e até mesmo através da pele
íntegra. No caso de uma intoxicação crônica, a quantidade de
inseticida vai aumentando aos poucos no sangue,
como por exemplo, um agricultor que entra em contato com o
inseticida a cada dia, ao pulverizar a sua
plantação. Neste caso, o número de enzimas bloqueadas pelo veneno
vai aumentando aos poucos. Inicialmente
o paciente apresenta certo grau de fraqueza muscular, ligeira
bradicardia e hipotensão arterial, hipersecreção
salivar e com o tempo estes sinais e sintomas vão aumentando
progressivamente.
MIASTENIA GRAVE ou MIASTENIA GRAVIS (MG)
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A miastenia grave é uma doença autoimune em que há produção de
anticorpos contra os receptores
colinérgicos nicotínicos da placa motora, afetando assim a junção
neuromuscular, interferindo na transmissão
neuromuscular, resultando em incapacidade dos músculos
esqueléticos de produzirem contrações musculares
duradouras. A ptose palpebral que ocorre em pacientes miastênicos é
um sinal destes efeitos. Esta doença
acomete um em cada dois mil indivíduos. Os pacientes portadores
deste distúrbio apresentam fraqueza muscular
e grande cansaço devido à falha na transmissão neuromuscular. Foi
demonstrado através de estudos
eletrofisiológicos que a liberação da acetilcolina é normal, mas a
amplitude do potencial de placa motora é
bastante reduzida, sendo frequentemente incapaz de atingir o limiar
de excitabilidade da membrana
eletroexcitável e deflagrar o potencial de ação muscular.
A detecção da MG pode ser feita com:
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a)teste da anticolinesterase: utilizando uma droga que inibe a enzima,
o edrofônio (Tensilon),
anticolinesterásico de curta ação, administrado por via intravenosa;
quando a fraqueza é provocada pela
miastenia grave, ocorre aumento transitório intenso da função
muscular.
b)detecção da presença de anticorpos contra a proteína receptora da
acetilcolina na placa motora pode
ser detectada no soro de pacientes miastênicos.
A maioria dos pacientes miastênicos desenvolve fraqueza
generalizada, envolvendo as pálpebras, os
músculos extraoculares, os músculos dos membros, o diafragma e os
músculos extensores do pescoço.
O tratamento da miastenia grave envolve procedimentos que:
1)Aumentam a quantidade de acetilcolina na placa motora –
anticolinesterásicos de duração média
(inibidores da acetilcolinesterase – neostigmina, piridostigmina)
2)Suprimem as respostas imunes – drogas depressoras do sistema
imunológico ou plasmaforese.
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Os glicocorticoides (por exemplo, a predisona, e a predinisolona)
suprimem o sistema imunológico e
outras drogas imunossupressoras (azatioprina – inibem a síntese de
DNA; ciclosporina – inibe a produção de
interleucina 2 pelo linfócito T).
A plasmaferese ou troca do plasma remove os anticorpos anormais da
circulação sanguínea. É uma
terapia de curta duração que é usada em pacientes com crise
miastênica ou nos indivíduos submetidos á
timectomia.
Timectomia, a remoção cirúrgica da glândula timo (que é anormal na
maioria das pessoas com MG). Esta
cirurgia é realizada tanto para pessoas com MG que têm tumores
(timonas) independente da idade, bem como
para os indivíduos sem tumores, com 50 a 60 anos de idade ou mais
com início recente de doença moderada.
Ela melhora os sintomas em mais de metade dos indivíduos sem
tumores. Ela pode curar algumas pessoas com
MG, possivelmente por reequilibrar o sistema imunológico (o
mecanismo pelo qual a cirurgia exerce seu efeito é
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desconhecido).
Imunoglobulina intravenosa apresenta efeito temporário, mas que
pode durar de semanas até meses. É
uma terapia muito cara, o que limita o seu emprego. (O mecanismo de
ação das imunoglobulinas é
desconhecido).
CRISE MIASTÊNICA – os pacientes podem vivenciar súbita exacerbação
dos sintomas e fraqueza, a ponto de
comprometer a ventilação. Essa crise pode ocorrer durante um período
de estresse, como infecção,
contrariedade emocional, gestação, ingestão de álcool, frio ou após
cirurgia. Os medicamentos que exacerbam a
fraqueza muscular e acionam a crise miastênica são a quinidina, os
antibióticos aminoglicosídeos, bloqueadores
beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio e sulfato ou
citrato de magnésio. A crise também pode ser
consequente a doses inadequadas ou excessivas das drogas
anticolinesterásicas usadas no tratamento do
distúrbio.
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O paciente miastênico irá apresentar efeitos colaterais tanto pelo uso
do anticolinesterásico quanto pelo
uso de glicocorticoides.
Os anticolinesterásicos levarão o paciente a apresentar transmissão
parassimpática exacerbada devido
ao aumento de acetilcolina na fenda sináptica, levando a: bradicardia,
hipotensão arterial, hipersecreção salivar,
broncoconstrição, aumento da motilidade intestinal, etc.
No caso do uso crônico de glicocorticoides, o paciente estará sujeito a
infecções, devido à depressão do
sistema imunológico; comprometimento da cicatrização de feridas,
devido à ação desses fármacos em retardar o
processo de cicatrização tecidual; osteoporose com risco de fraturas,
devido à diminuição da absorção de cálcio
da dieta pelo glicocorticoide, o que induz a liberação de paratormônio
pelas paratireoides, que estimulam a
reabsorção óssea, para restabelecer a calcemia; hiperglicemia, por
causar resistência insulínica, podendo levar
ao desenvolvimento de diabetes mellitus; atrofia muscular, por
estimular o catabolismoproteico a fim de
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aumentar a concentração de aminoácidos circulantes disponibilizando
os mesmos para a gliconeogênese
hepática.
Venenos atuantes na formação do impulso nervoso:
TETRODOTOXINA (TTX), ANESTÉSICOS LOCAIS – bloqueiam os canais
PDC de Na+
impedindo a
propagação do PA no neurônio tendo como efeito o bloqueio da
liberação de acetilcolina causando relaxamento
muscular.
Baiacu (tetrodotoxina)
TETRAETILAMÔNIO (TEA) - bloqueia os canais de potássio, interferindo
na corrente de saída, prejudicando a
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repolarização. Outras drogas com efeito similar são o Césio e a
4-aminopiridina
TOXINA BOTULÍNICA (encontrada no solo e em alimentos
contaminados) – hidrolisa a sinaptobrevina e
sintaxina levando ao bloqueio da liberação de acetilcolina.
ANTIBIÓTICOS AMINOGLICOSÍDEOS (como a gentamicina) – bloqueio
dos canais de cálcio do neurônio
motor e consequentemente bloqueio da liberação de acetilcolina.
LATROTOXINA (veneno da viúva negra) – ativação da neurexina
levando à liberação explosiva de
acetilcolina.
SAXITOXINA – É produzida pelos dinoflagelados, constituindo um
malefícios da maré vermelha, pois pode
contaminar os bivalves que a ingerem através dos dinoflagelados.
SÍNDROME DE LAMBERT EATON – anticorpos contra os canais de cálcio
neuronais com consequente
bloqueio da liberação de acetilcolina levando à paralisia muscular.
CÁTIONS DIVALENTES ( Mn
2+, Mg
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2+) – inibem a entrada de cálcio no citosol levando à redução na
liberação
de acetilcolina.
BATRACOTOXINA (veneno de rã) – aumentam a condutância ao Na+
causando despolarização mantida,
impedindo condução axonal.
TOXINA ESCORPIÔNICA – inibe a inativação do canal de Na+
levando à despolarização mantida, impedindo
assim a condução axonal.
DENDROTOXINA, APAMINA E CAIBDOTOXINA: tais toxinas tem como
efeito primordial o bloqueio dos
canais de potássio.
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TOXINA TETÂNICA (toxina produzida pelo microrganismo Clostridium
tetani) – transportada
retrogradamente à medula espinhal inibe a liberação de glicina
(neurotransmissor inibitório) aumentando assim a
atividade do motoneurônio ocasionando espasmos musculares.
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA ou doença de Lou Gehrig, ou
doença de Charcot) – é
considerada uma doença degenerativa do sistema nervoso, que
acarreta paralisia motora progressiva,
irreversível, de maneira limitante, sendo uma das mais temidas
doenças conhecidas. É um distúrbio
caracterizados por fraqueza muscular e atrofia por denervação. É
provocada pela degeneração progressiva no
primeiro neurônio motor superior no cérebro e no segundo neurônio
motor inferior na medula espinhal. Esses
neurônios são células nervosas especializadas que, ao perderem a
capacidade de transmitir os impulsos
nervosos, dão origem à doença. Não se conhece a causa específica
para a esclerose lateral amiotrófica. Parece
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que a utilização excessiva da musculatura favorece o mecanismo de
degeneração da via motora, por isso os
atletas representam a população de maior risco. Outra causa provável
é que dieta rica em glutamato seja
responsável pelo aparecimento da doença em pessoas predispostas.
Isso aconteceu com os chamorros,
habitantes da ilha de Guan no Pacífico, onde o número de casos é cem
vezes maior do que no resto do mundo.
Estudos recentes em ratos indicam que a ausência de uma proteína
chamada parvalbumina pode estar
relacionada com a falência celular característica da ELA, uma doença
relativamente rara (são registrados um ou
dois casos em cada cem mil pessoas por ano, no mundo), que acomete
mais os homens do que as mulheres, a
partir dos 45/50 anos.
Câimbras são comuns e podem anteceder a fraqueza muscular e
atrofia que se inicia pelas mãos, outras
vezes pelos pés. A doença se caracteriza por degeneração dos feixes
corticospinais (via piramidal) e dos cornos
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anteriores da medula, motivos pelos quais poderão aparecer fraqueza
muscular sem dores, atrofias musculares,
fasciculações (movimentos involuntários visíveis em repouso) e
espasticidade (contração súbita e involuntária
dos músculos).
Este quadro começa lentamente a progredir, comprometendo
finalmente os membros superiores e
inferiores juntamente com a musculatura do pescoço e da língua, em
alguns casos. O paciente pode manifestar
dificuldade para deglutir, engolir a saliva e os alimentos (disfagia),
apresentar perda de peso, e dificuldade na
articulação das palavras (disartria). A fala pode ser flácida ou
contraída, podendo haver uma alternância desses
dois aspectos. A dificuldade de deglutir resulta em sialorréia
(salivação), enquanto as dificuldades de respirar
levam a queixas de cansaço. A morte ocorre geralmente dentro de dois
a cinco anos, sendo que 20% dos
pacientes sobrevivem seis anos.
POLIOMIELITE, CERTOS TIPOS DE MENINGITE, ACIDENTE VASCULAR
CEREBRAL, TRAUMATISMOS,
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ESCLEROSE MÚLTIPLA – são situações que interferem na primeira
etapa da transmissão neuromuscular,
impedindo a geração e, portanto a propagação do potencial de ação
através do motoneurônio, levando à
paralisia muscular flácida. Na esclerose múltipla, como também no
diabetes mellitus não controlado e na doença
de Guillain Barré, isto se deve à desmielinização do motoneurônio. Em
casos de acidente vascular cerebral, isto
se deve a isquemia (AVC isquêmico) ou hemorragia (AVC hemorrágico),
levando à falta de ATP para o neurônios
e portanto a inativação da bomba Na+/K+-ATPase, fazendo com que a
célula perca seu potencial de repouso, não
podendo mais gerar potenciais de ação. Nos casos de poliomielite e
meningite, como também no traumatismo há
lesão de neurônios, não havendo a geração e a propagação do
potencial através do motoneurônio.