Química-orgânica IV

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Química-Orgânica IV
Reações orgânicas e Síntese do AAS
Reações Orgânicas:
As reações orgânicas estão presentes no cotidiano e são relevantes em processos industriais, como na síntese de fármacos, cosméticos, produtos de higiene, utensílios domésticos, combustíveis e automobilísticos. Em um contexto amplo, o estudo e compreensão das reações orgânicas é altamente relevante para químicos, uma vez que, com seu conhecimento seja possível prever como moléculas de uma reação interagem entre si, gerando diferentes produtos. Algumas informações e conhecimentos, são, portanto, primordiais para a síntese orgânica, para a otimização de processos já existentes, para novas descobertas e, principalmente, para o controle de parâmetros, como o tempo e reprodução das reações em larga escala.
Grande parte das reações orgânicas de interesse industrial ocorrem no estado líquido, ou seja, na presença de solventes, e envolvem basicamente a formação e clivagem das ligações covalentes de uma molécula. Diante desse quadro, serão discutidos neste capítulo a classificação e principais mecanismos e fatores que afetam as reações.
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DAS REAÇÕES ORGÂNICAS:
Um dos aspectos importantes para compreender e rastrear a forma com a qual uma reação ocorre é o tempo reacional, que deve ser manipulado para que seja possível observar as etapas envolvidas no processo químico, como quebra ou formação de ligações, transferência de prótons e elétrons que ocorrem entre moléculas ou até mesmo processos intramoleculares a partir das estruturas de ressonância. Inicialmente, portanto, deve-se avaliar as moléculas e a pureza dos reagentes que participarão do processo, para que ocorra a quebra ou formação de uma ligação. Isto posto, a reação deve ser escrita utilizando-se setas e curvas para demonstrar o mecanismo proposto para a reação.
Além disso, uma variável importante a ser analisada é a energia necessária para que uma reação ocorra, denominada energia livre de ativação. Se essa energia for baixa, a reação em questão ocorrerá rapidamente, e, se a energia for elevada, a velocidade da reação será menor; essa velocidade com a qual uma reação se desenvolve é designada por cinética. Nesse caso, as energias dos reagentes e produtos geralmente são diferentes, como demonstrado na Figura 1. Na máxima energia livre, tem-se o estado de transição, no qual uma molécula é representada por linhas pontilhadas, simbolizando as ligações que estão sendo realizadas e/ou quebradas. 
O estado de transição de uma molécula é instável, o que faz com que não seja identificado. Há, contudo, a formação de intermediários, que pode ser identificada ao utilizar uma molécula que tenha um átomo marcador, usualmente um isótopo. A Figura 1 apresenta um gráfico da energia de ativação em uma reação entre uma hidroxila (OH-) e clorometano (CH3Cl), resultando no metanol, bem como o estado de transição da molécula (ocorrido entre a quebra e a formação de uma nova ligação).
Além dos reagentes, o solvente também possui um papel importante na reação, uma vez que ele permite que os reagentes entrem em contato, agindo como facilitador da reação. Dentre os solventes mais relevantes estão a água e álcoois, que contêm grupos hidroxi. Além deles, temos a acetona, que é aprótica dipolar, e o hexano, que é polar. Adicionalmente, existe a possibilidade do solvente ser um dos reagentes.
É importante observar, também, que muitas reações utilizam catalisadores, que aumentam a velocidade da reação ao reduzirem a energia de ativação, sendo em termos um processo inerte, ou seja, que não reage ou é consumido durante sua utilização.
Assim, ao final da interação entre os reagentes, solvente e catalisador, têm-se os produtos que, de acordo com o meio no qual se encontram, podem ser removidos por destilação, separação, centrifugação, cromatografia, entre outros. Diversas reações são reversíveis, em outras palavras, os produtos podem ser convertidos em seus reagentes iniciais e vice-versa. Graficamente, o equilíbrio da reação é representado por duas setas em sentidos opostos. Se uma das setas for maior em relação à outra, a representação é referente ao deslocamento do equilíbrio, a fim de que um novo equilíbrio seja atingido, seguindo o princípio de Le Châtelier.
Nesse sentido, o equilíbrio em uma reação pode ser alterado caso a concentração dos produtos ou reagentes seja modificada. Assim, se um ou mais reagentes forem adicionados à reação, o sistema tenderá a consumi-lo, deslocando o equilíbrio para o sentido dos produtos. A alteração da pressão em uma mistura gasosa (pela redução de um volume) também desloca o equilíbrio, no sentido em que há menor número de mols. Por exemplo, uma reação entre um mol de nitrogênio e três mols de hidrogênio, produzindo dois mols de amônia; verifica-se que no lado dos reagentes existe o total de quatro mols, e no lado dos produtos, apenas dois mols. Assim, a redução de pressão nesse cenário desloca o equilíbrio para a produção de amônia, que tem o menor número de mols. Adicionalmente, o equilíbrio pode ser deslocado pelo aumento ou redução de temperatura. Em uma reação endotérmica, a elevação da temperatura desloca a reação, favorecendo a formação dos produtos. Já a redução da temperatura desloca o equilíbrio para os reagentes. Por fim, uma reação exotérmica tem o comportamento contrário ao descrito anteriormente.
Desse modo, existem inúmeras formas de descrever como as reações ocorrem, ou seja, classificar os mecanismos das reações, sendo eles: molecularidade, pelo tipo catálise, homólise e heterólise. Lembrando que, neste último caso, as frações das moléculas podem ser denominadas de nucleofílicas ou eletrofílicas. 
Nesse sentido, a classificação de reações por molecularidade tem como objetivo identificar a quantidade de reagentes que participam da reação, sejam eles átomos, moléculas ou íons. Dessa forma, uma reação unimolecular possui apenas um reagente, que fornece um ou mais produtos por meio do seu rearranjo. Uma reação unimolecular pode ocorrer em apenas uma etapa, como a conversão do ciclobutano em duas moléculas de etenos; ou ser apenas uma das etapas de inúmeras reações mais complexas, como na conversão do ozônio (O3) em oxigênio (O2), que ocorre em duas etapas. A primeira parte é unimolecular, e o O3 é inicialmente transformado em O2 e O. Na segunda etapa o átomo de oxigênio reage com o ozônio produzindo mais O2. 
Uma reação que possui dois reagentes ou dois mols de um único reagente é intitulada reação bimolecular, como na reação contendo dois mols de ácido iodídrico (HI), gerando hidrogênio (H2) e iodo (I2). De maneira análoga, as reações bimoleculares também podem representar uma etapa de uma reação mais complexa (FLOWERS et al., 2015b).
Na catálise, os mecanismos reacionais que envolvem um catalisador podem ser denominados de homogêneos ou heterogêneos. O catalisador homogêneo é inserido no início da reação, juntamente com os reagentes. Por se tratar de uma catálise homogênea, o catalisador não é visualmente detectado durante o processo de conversão dos reagentes em produtos. Contudo, sabe-se que o catalisador interage com o reagente, formando um intermediário que posteriormente se decompõe, regenerando o catalisador.
No mecanismo catalítico heterogêneo, o catalisador é um sólido e a reação ocorre em etapas que envolvem a adsorção do reagente na superfície do catalisador. Esses processos, ativação e reação catalítica entre reagente adsorvido e os sítios ativos do catalisador, e difusão do produto resultante da catálise no meio, podem ocorrer em minutos ou horas. A difusão regenera o catalisador, que pode ser reutilizado. Após um processo, contudo, nem sempre o catalisador continua com todos seus centros ativos intactos, e podem perder a sua performance catalítica com a utilização. Um exemplo de catálise é a hidrogenação do eteno que ocorre na superfície de um catalisador de níquel, o qual promove a quebra da dupla ligação, facilitando a hidrogenação e produzindo o etano (FLOWERS et al., 2015a).
A classificação por homólise e heterólisese baseia na quebra da ligação química por meio do compartilhamento de elétrons pelos átomos constituintes da molécula. Em outras palavras, a quebra da ligação covalente. Por exemplo, na quebra da ligação simples entre os carbonos da molécula de etano (H3C-CH3), cada fração da molécula mantém um elétron da ligação (٠CH3), representado por um ponto. Nesse caso, a quebra da ligação é denominada homolítica. Por outro lado, se a ruptura da ligação for assimétrica, quando apenas uma das frações da molécula permanece com os elétrons da ligação, a ruptura da ligação será designada heterolítica. A cisão heterolítica é observada na quebra da ligação entre o carbono e o bromo da molécula de bromometano (H3C-Br), sendo que o bromo permanecerá com o par de elétrons da ligação, representados por dois pontos (:Br-).
Além disso, na reação heterolítica, a fração da molécula que manter o par de elétrons será denominada de nucleófilo e atuará como doador de elétrons, uma vez que será “rico” nessas partículas. Já a fração que não mantém o par será intitulada de eletrófilo e agirá como aceptor de elétrons, uma vez que apresentará "deficiência" deles. Basicamente, no mecanismo de reação envolvendo nucleófilos e eletrófilos, pode-se citar os principais tipos de reação: a adição, substituição e eliminação. A seguir, elas serão discutidas detalhadamente.
Adição:
A reação de adição ocorre em hidrocarbonetos que possuem ligações π como o alceno, alcadieno e alcino. Esses hidrocarbonetos, ao interagirem com outras moléculas, têm suas ligações π quebradas, tornando-se saturadas, além de incorporarem os átomos do outro reagente presente na reação. As reações de adição são subdivididas em eletrofílicas, nucleofílicas e radicalares.
A adição eletrofílica ocorre entre um o hidrocarboneto insaturado, que devido à presença de ligações π é considerado rico em elétrons (agindo como um nucleófilo), e um eletrófilo, espécie química com deficiência de elétrons, parcialmente ou totalmente positiva. Na adição eletrofílica dos alquenos, o mecanismo da reação é dividido em duas etapas. Na primeira etapa, tem-se a formação de um intermediário, o carbocátion, que é resultante da interação entre o alceno e um eletrófilo. Na segunda etapa, o carbocátion interage com o nucleófilo, adicionando-o.
A Figura apresenta a reação de adição do ácido clorídrico ao 3-metil-but-2-eno. Inicialmente, o excesso de elétrons da dupla ligação interage com o hidrogênio do HCl, que é inserido na molécula do átomo de carbono menos substituído, formando uma ligação C-H e, consequentemente, um carbocátion; já o outro carbono que participava da ligação π se torna positivamente carregado. O carbocátion, na segunda etapa da reação, interage com o íon cloreto, resultando no 2-cloro-2-metilbutano.
A adição eletrofílica entre um alceno e um halogênio que possui um hidrogênio (HX onde X é o Cl, Br ou I) deve seguir a regra de Markovnikov. De acordo com essa regra, o hidrogênio do haleto irá se ligar preferencialmente ao carbono, que teve sua ligação π rompida, mais saturado, ou seja, que possui mais hidrogênios. Essa regra também é aplicada para a adição da água em hidrocarbonetos insaturados.
A velocidade da reação da adição do ácido clorídrico ao 3-metil-but-2-eno é lenta na primeira etapa, pois requer uma energia de ativação mais elevada; já a interação entre o carbocátion e o íon cloreto é mais rápida, devido à menor energia de ativação.
Basicamente, a velocidade com a qual uma reação de adição ocorre se relaciona ao tipo de alqueno utilizado, sendo que os alquenos mais substituídos apresentam maiores velocidades de reação, isso ocorre porque substituintes alquilas atuam como doadores de elétrons, elevando a densidade eletrônica existente na ligação π. Considerando as reações de adição do bromo ao etano e do bromo ao 2,3-dimetil-2-buteno, a reação que ocorre mais rapidamente é a segunda, pois a molécula contém mais alquilas como substituintes. Em contrapartida, a existência de um substituinte que atua atraindo elétrons, como halogênios, tende a reduzir a velocidade da reação de adição. 
Deve-se notar, também, que a formação de haletos orgânicos via adição ocorre pela interação do alceno com um ácido forte, sendo que ânions como sulfato de hidrogênio, nitrato, perclorato, entre outros, são nucleófilos fracos, que fazem com que sua reação com o carbocátion intermediário seja mais lenta, e que produtos instáveis sejam gerados. Nesse caso, a adição de outro nucleófilo, como a água ou metanol, pode interagir com o intermediário, gerando como produto um álcool. A Figura 2B apresenta a interação entre o 1-metilciclohexeno e o ácido sulfúrico em meio aquoso. Nesse exemplo, o íon hidrogenossulfato compete com a água na segunda etapa da reação, e o 1-metilciclohexanol é formado como produto.
As mesmas regras e características podem ser aplicadas à substituição eletrofílica em alcinos, apesar desse hidrocarboneto ser menos suscetível à adição, caso comparado com o alceno. A interação entre o butino e bromo é apresentada na Figura 2C. Em uma reação equimolar, o 1,2- dibromo-1-buteno é formado. Se essa reação, entretanto, for realizada com excesso de bromo, então, o alqueno 1,2- dibromo-1-buteno será inicialmente formado, e em seguida sofrerá uma segunda adição eletrofílica, gerando o 1,1,2,2-tetrabromobutano.
Em relação aos compostos aromáticos, usualmente eles interagem com eletrófilos via substituição, uma vez que a formação de um intermediário resultaria na desestabilização do composto. Existem exceções, entretanto, como na reação de adição de um bromo e um antraceno, que tem como produto o 9,10-dibromo-4a,9,9a,10-tetrahidroantraceno, produtor de estabilidade, devido à presença de dois anéis aromáticos
Outro fator que deve ser avaliado na reação adição eletrofílica é a regiosseletividade, que em uma molécula pode ser moderada, alta ou completa, sendo que nesta última apenas um tipo de produto é formado. Por exemplo, uma reação de adição de um halogênio (H-X) à molécula a 2-metilpropeno apresenta alta seletividade. A adição de uma H-X ao 2-metil-2-buteno, entretanto, não possui a mesma seletividade, uma vez que dois carbocátions com estabilidades análogas são formados. Sendo assim, os produtos da adição, nesse caso, podem ter praticamente a mesma proporção.
Para prever qual produto será majoritariamente formado, portanto, é importante saber qual a estabilidade dos carbocátion formados. Nesse sentido, lembrando a reação de adição do halogênio, inicia-se a adição do hidrogênio e depois do halogênio, em seguida, a regra de Markovnikov é aplicada. Assim, considerando essa premissa, é possível prever que o hidrogênio de um halogênio se liga ao carbono menos substituído em uma interação com o 1-buteno, formando um carbocátion secundário, que é mais estável, se comparado a um carbocátion primário.
Tratamos, majoritariamente, da adição de halogênios a alcenos e alcinos, entretanto, também é possível a adição da água e de álcoois a esses hidrocarbonetos. Essa reação, contudo, só é possível se utilizado um ácido como catalisador. Nesse caso, a presença de um ácido é necessária, porque tanto a água quanto o álcool são ácidos fracos que não geram eletrófilos, por isso um ácido é adicionado à solução, a fim de fornecer um hidrogênio e gerar os eletrófilos H3O+ e CH3O+H2. Os eletrófilos, como mencionado, têm seu hidrogênio adicionado a um carbono de dupla ligação, formando o carbocátion. O intermediário interage com os elétrons do oxigênio provenientes das moléculas de água ou álcool, gerando outra molécula intermediária com um próton a mais. Esse intermediário protonado interage novamente com o solvente, gerando mais eletrófilos e o produto, álcool (no caso da adição da água) ou éter, (no caso da adição de álcool). A Figura 2E apresenta as etapas da adição do metanol ao propeno, produzindo como resultado um éter, o 2-metoxipropano, e um novo eletrófilo.
Independente da reação de adição eletrofílica, é possível notar que todas possuem em comum a formação de um carbocátion que interage como eletrófilo e gera produtos. É importante ressaltar, no entanto, que, em algumas reações de adição, um produto pouco esperado pode ser gerado majoritariamente. Isso ocorre no processo de bromação do 3-metil-1-butano, que tem como produtos o 2-bromo-3-metilbutano (em menor proporção) e o 2-bromo-2-metilbutano (em maior proporção). O produto 2-bromo-2-metilbutano não seria esperado de acordo com o que estudamos até o momento, entretanto, é possível que haja o rearranjo na molécula de carbocátion, a fim de que um intermediário mais estável seja gerado, o que explicaria a formação do 2-bromo-2-metilbutano (em maiores concentrações). Nesse caso, um carbocátion secundário foi inicialmente produzido, mas sofre rearranjo, o que gera um carbocátion terciário mais estável.
Já em relação à adição nucleofílica, um nucleófilo interage com um eletrófilo, sendo comum que a adição ocorra em compostos que possuem o carbonila, como aldeídos e cetonas. A Figura 3A apresenta a adição do íon cianeto à propanona. Inicialmente, o nucleófilo interage com a carbonila, parcialmente positiva. Nessa interação, portanto, ocorre a quebra da ligação entre o carbono e o oxigênio, que fica com uma carga negativa. Em seguida, a adição é concluída pela interação entre o próton proveniente do solvente, no caso a água, gerando o 2-hidroxi-2metil-propanonitrilo e uma hidroxila. 
Fatores como a presença de grupos volumosos nas imediações da carbonila podem reduzir o processo de adição, isso porque esses grupos agem como um impedimento estérico, impedindo o acesso do nucleófilo ao eletrófilo. Adicionalmente, aldeídos e cetonas ligados a grupos aromáticos são menos reativos em comparação aos aldeídos e cetonas alifáticas, porque há estabilização das cargas no estado de transição. Em contrapartida, a presença de substituintes mais eletronegativos no anel aromático facilita a reação.
Nesse seguimento, a reação aditiva também pode ocorrer em funções nitrilas, que tem a ligação tripla entre o nitrogênio e o carbono, atacada pela hidroxila da água. Nesse sentido, e por tautomeria, é produzida uma amida, como apresentado na Figura 3B. É importante apontar, entretanto, que alcinos interagem fortemente com íons alcóxidos, mas, se o nucleófilo não ser forte o suficiente, a reação precisará ser realizada na presença de um catalisador para que haja a redução na energia de ativação. Já com relação à velocidade do processo, sabe-se que a presença de nucleófilos muito reativos, como o íon cianeto, faz com que a velocidade da reação de adição seja elevada. Contudo, na presença de uma solução aquosa ou álcoois, que eventualmente também podem ser utilizados como nucleófilos, há redução da velocidade da reação.
Similarmente, a adição também pode ocorrer pela interação de hidrocarbonetos insaturados com radicais livres, que são produzidos após a quebra homolítica da ligação de uma molécula. Geralmente, alcenos são mais suscetíveis a esse tipo de reação de adição, sendo sua interação rápida com os radicais livres. 
Em suma, a adição radicalar consiste em uma reação em cadeia, iniciada pela presença de um peróxido (H2O2, ROOR, ROOH, onde R é um hidrocarboneto) ou compostos diazo (RN2), que por aquecimento ou irradiação formam radicais livres. Na reação de bromação de um alceno, apresentada na Figura 4A, observamos como a adição radicalar é uma reação em cadeia que ocorre em três etapas distintas, iniciação, propagação e terminação.
Na iniciação, o radical livre é produzido pela quebra da ligação do peróxido que, em seguida, interage com hidrogênio do ácido bromídrico, formando água e um radical bromo. Na etapa de propagação, o radical bromo interage com o 2-metilprop-1-eno, que terá sua ligação dupla quebrada, formando um novo radical orgânico. O radical orgânico, por sua vez, interage com uma molécula de ácido bromídrico, produzindo outro radical bromo. Na terminação, os radicais bromo podem se recombinar entre si, ou o radical orgânico pode interagir com outro radical bromo, o 1,2-dibromo-2-metil-propano. 
Também é importante lembrar que a adição de um radical a um alceno ocorre de maneira regiosseletiva, ou seja, ocorre no átomo menos substituído. Essa predileção é explicada pelo impedimento estérico, que em um determinado átomo da molécula tende a ser menor. Além disso, a adição radicalar também tende a ser estereosseletiva. Por exemplo, adicionando bromo ao (E) ou (Z)-2-bromo-2-buteno à temperatura ambiente, 75% do produto final são isômeros L ou D-2,3-dibromobutano, e os 25% restantes é de um isômero meso, como apresentado na Figura 4B. Acredita-se que isso ocorra devido à rápida rotação da ligação entre carbonos do radical orgânico intermediário, formado na etapa de propagação, o que faz com que o radical bromo se ligue ao radical orgânico de maneira oposta, reduzindo a repulsão (NORMAN; COXON, 2017; SMITH, 2016; SOLOMONS; FRYHLE, 2012).
 
Substituição:
Ocorrem pela troca de um átomo ou grupo funcional ligado a um carbono alifático, com hibridização sp3 por outro átomo ou função orgânica. Basicamente, a substituição pode ocorrer via substituição síncrona e pela adição seguida de eliminação.
A substituição síncrona pode ser classificada em bimolecular e unimolecular. A substituição bimolecular, ou simplesmente SN2, referente a uma reação cuja cinética seja de segunda ordem, envolve a interação entre um nucleófilo e um carbono deficiente em elétrons. Já a substituição unimolecular, SN1, relaciona-se a uma reação na qual a cinética é de primeira ordem. Deve-se, inicialmente, produzir um carbocátion para que, posteriormente, haja interação do intermediário com um nucleófilo.
Nesse sentido, a reação SN2 possui sequência geral, apresentada na Figura 5A. Inicialmente, tem-se um substrato orgânico que possui um grupo de saída X parcialmente negativo e que está ligado ao carbono hibridizado sp3, esse parcialmente positivo. A colisão do nucleófilo (Nu) com o carbono sp3 promove a transferência de elétrons do Nu para o carbono, formando uma nova ligação covalente. Simultaneamente, ocorre a quebra da ligação entre o carbono e o grupo de saída, gerando um novo produto e um íon X-. Importante apontar que esse ataque do nucleófilo à molécula orgânica ocorre à distância de 180º do grupo de saída, porque qualquer outro ângulo de ataque não é favorecido, devido à repulsão eletrostática.
Normalmente, a lógica descrita para a reação de substituição pode ser aplicada em qualquer substituição SN2. A lista de nucleófilos e produtos esperados em reações de substituição SN2. A ordem de reatividade entre o nucleófilo alcano com substituintes alquila diminui na ordem metil> alcano primário> alcano secundário> alcano terciário, o que se deve ao aumento do impedimento estérico e repulsão. Desse modo, alcenos interagem com nucleófilos em uma reação de substituição, como apresentado na Figura 5C, quando uma dietilamina interage com o 3-cloro-buteno e desloca sua dupla ligação. Simultaneamente, há a promoção da ruptura da ligação entre o átomo de carbono e o grupo de saída, (no exemplo um cloro), gerando como produto a dietilbut-2-en-1-amina.
A velocidade da reação de substituição pode ser elevada quando metanol, etanol, o dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), hexametilfosforamida (HMPA) e acetona são utilizados como solventes, principalmente se o nucleófilo é aniônico, como a hidroxila (OH-) ou metoxilo (CH3O-). O aumento da velocidade da reação, nesse caso, ocorre porque o nucleófilo não é estabilizado por meio de uma ligação de hidrogênio com o solvente. Assim, para que sua estabilidade seja alcançada, ele interage rapidamente com o substrato orgânico.
Desse modo, diversos produtos podem ser obtidos a partir da substituição, utilizando o mecanismo SN2, como os álcoois, tióis, éteres, e aminas primárias. Tais reações, inclusive, podem ser revertidas, assim, uma forma de avaliar a reversibilidade de uma reação é a partir da observação do par ácido-base envolvido nela. Por exemplo, em uma reação de substituição na qual o cloreto de etila e a água interagem, produzindoum metanol e ácido clorídrico; se compararmos a força do HCl com a H2O, sabemos que o HCl é o ácido mais forte. Sua base conjugada, portanto, que consiste no íon Cl-, é mais fraca em comparação com H2O, um ácido mais fraco e que tem como base conjugada um íon OH-, mais forte. Nesse caso, a reação ocorre em apenas um sentido, pois a base mais forte (OH-) desloca a reação no sentido da base mais fraca (Cl-). Entretanto, se a diferença de basicidade não for grande, então a reação poderá ser revertida. Esse processo pode ser observado na reação entre o brometo de etila e ácido iodídrico (pKa = - 10), que gera como produtos um iodeto de etila e um ácido bromídrico (pKa = - 9). É a proximidade entre as constantes de dissociação ácida do HBr e HI que torna a reação reversível.
Já no que concerne a substituição unimolecular SN1, ela depende inicialmente da ionização da molécula orgânica. Esse é um processo que ocorre lentamente e influencia no rendimento e estereoquímica dos produtos de substituição. 
Basicamente, esse mecanismo consiste em uma eliminação seguida de adição, e ocorre quando um hidrocarboneto possui um átomo eletronegativo que na clivagem da ligação leva o par de elétrons consigo, gerando um íon e um carbocátion. Se a reação ocorrer em meio aquoso, então a água interage com o carbocátion, produzindo um álcool, como apresentado na Figura 6A, na qual o 2-cloro-2-metilpropano tem sua ligação C-Cl quebrada e o carbocátion da reação interage com a hidroxila da água, formando o 2-metil-prop-2- ol. Esse mecanismo reacional é otimizado quando o substituinte pode estabilizar com facilidade o carbocátion, sendo que a reatividade reduz na ordem: carbocátion terciário> carbocátion secundário> carbocátion primário, a ordem inversa a reação de substituição SN2. Vale lembrar, também, que reatividade do carbocátion influencia a velocidade da reação. Na presença de um carbocátion terciário, a velocidade da reação é superior em comparação a um carbocátion primário.
Já a reatividade do grupo de saída se relaciona a ligação fraca entre o C-X, onde X são os grupos de saída, sendo os halogênios os mais comuns. Nos halogênios, a reatividade diminui do I> Br, Cl >>F. De acordo com essa ordem, o iodo é um grupo de saída melhor do que o flúor, devido a seu maior raio atômico e tamanho da ligação entre os átomos, tornando-a mais fraca e, portanto, mais fácil de quebrar. 
Nesse sentido, a substituição em alcenos pode resultar na mistura de produtos, como no 4-cloro-2-buteno, que ao ser substituído tem como produtos o 2-buten-1-ol e o 3-buten-2-ol. Isso ocorre porque o carbocátion tem sua carga positiva deslocalizada no intermediário. Também, a presença de substituintes na molécula rica em elétrons e que não age como grupo de saída aumenta a cinética da reação. Por exemplo, no 1-cloro-2 etilsufanil etano, que tem como produto o 2-etilsufanil etan-1-ol, o enxofre da molécula atua como um nucleófilo interno, que ataca o carbono ligado ao cloro, promovendo a quebra da ligação e formação de um anel. Em seguida, o anel é aberto pelo ataque da hidroxila, proveniente da molécula de água, gerando o
 2-etilsufanil etan-1-ol, como mostra a Figura 6B. Outros átomos substituintes também podem ter o mesmo comportamento, como o nitrogênio das aminas e o oxigênio dos carboxilatos e íons alcóxidos.
É importante ressaltar que as reações de substituição SN2 e SN1 podem competir entre si em determinados casos, como na substituição de haletos de alquila primários e haletos benzílicos primários e secundários. Nesses casos, fatores como a concentração e reatividade do nucleófilo, assim como o solvente no qual é realizada a reação são fundamentais. O aumento da concentração do nucleófilo favorece a substituição pelo mecanismo SN2, isso porque a velocidade da reação é determinada pelo ataque do nucleófilo ao haleto de alquila. Além disso, esse mecanismo pode ser ainda mais favorecido na presença de nucleófilos mais reativos. Em contrapartida, a velocidade do mecanismo SN1 depende essencialmente da ionização da molécula orgânica, formando um carbocátion. Logo, o aumento da concentração e a reatividade do nucleófilo não favorecem positivamente o mecanismo de reação SN1.
Já o solvente pode atuar isolando as cargas dos íons por solvatação, porém, solventes apolares não são bons isolantes das cargas. Se considerarmos a reação de substituição SN1, que possui a formação de um íon e um carbocátion, o aumento da polaridade do solvente atua estabilizando as cargas no estado de transição e, portanto, há elevação da velocidade da reação. Entretanto, se a molécula que sofre uma reação SN1 for carregada, então o aumento da polaridade não contribuirá para o aumento da velocidade da reação, uma vez que o solvente tende a estabilizar preferencialmente a carga do reagente, dificultando a formação do estado de transição. Podemos dizer, portanto, que uma reação SN1 do brometo de terc-butila será mais rápida quando o solvente for a água, por ser polar prótica e possuir constante dielétrica (a capacidade que um solvente tem de isolar cargas opostas) de 79. No entanto, se a reação for realizada com etanol, a velocidade da reação cai drasticamente, porque a constante dielétrica desse solvente é de 25.
Além disso, o mecanismo SN2 também é afetado pela polaridade dos solventes. Em uma reação na qual o haleto de alquila é neutro e o nucleófilo é carregado negativamente, o aumento da polaridade do solvente atua estabilizando a carga do nucleófilo, reduzindo a velocidade da reação. Idealmente, portanto, uma reação de substituição com mecanismo SN2 deve ser realizada em solvente apolar. No entanto, se esse solvente não dissolver o nucleófilo, logo a opção, nesse caso, é a utilização de um solvente polar aprótico. Em contrapartida, na interação entre um haleto de alquila e um nucleófilo, ambos neutros, tem-se o aumento da polaridade do solvente, que tende a acelerar a reação de substituição.
Já o mecanismo de adição seguido de eliminação ocorre em hidrocarbonetos insaturados. Nesse caso, os processos mais importantes são a substituição nucleofílica em carbonila, substituição eletrofílica e a substituição via radical livre.
A substituição nucleofílica ocorre usualmente em derivados de ácidos carboxílicos, cujo a carbonila se encontra imediatamente ao lado de um substituinte eletronegativo, levando em consideração que a reatividade do grupo acila decai na ordem: halogeneto de acila > anidrido > éster > amida. A Figura 7A apresenta uma reação genérica desse mecanismo de substituição, que pode ser aplicado a outras moléculas. Observe que nesse mecanismo de substituição existe um estado de transição que pode influenciar a velocidade da reação, desde que haja um substituinte que atraia elétrons. Já o contrário também pode ocorrer, e a cinética da reação de substituição pode ser reduzida quando há substituintes doadores de elétrons, como as alquilas.
Além disso, a substituição nucleofílica em carbonos aromáticos ocorre em condições mais severas de temperatura e pressão, porque suas moléculas são inertes a nucleófilos em condições brandas. Assim, a presença de grupos com mais elétrons nas posições orto e para do anel aromático pode elevar a cinética da reação, porque a adição nucleofílica, nesse caso, forma como intermediário um ânion, que possui uma estrutura de ressonância, que promove a eliminação, como observado na Figura 7B. Já na ausência de um substituinte eletronegativo, o anel aromático realiza a substituição eletrofílica em um dos carbonos do anel, como apresentado na Figura 7C (nitração do benzeno).
Por fim, a substituição em um carbono aromático na presença de um radical livre ocorre, também, pelo mecanismo de adição-eliminação. A Figura 7D apresenta as etapas da formação do radical livre pela decomposição do peróxido de benzoílo e a interação com o benzeno, formando um bifenilo. Além do mais, deve-se ressaltar, ainda, que a presença de substituintes pode aumentar a deslocalização do intermediário formado, principalmente se os substituintes estiverem nas posições ortoou para (BRUICE, 2006; NORMAN; COXON, 2017; SMITH, 2016; VOLLHARDT; SCHORE, 2013).
Eliminação:
Reações de eliminação são opostas às reações de adição. Nelas, os grupos de saída mais comuns são os halogênios, ésteres esulfonas, que são eliminados juntamente com um átomo de hidrogênio, formando uma nova ligação π. As reações de eliminação se destacam por serem um importante método de síntese de alcenos e alcinos. 
Assim, reações desse tipo podem ser subdividas em bimolecular-E2, ou unimolecular-E1. No mecanismo E2, toda a reação ocorre em apenas uma etapa, como apresentada na Figura 8A. Nesse mecanismo, uma base interage com um átomo de hidrogênio ligada a um carbono β, cujo carbono é vizinho ao carbono α, que está ligado ao halogênio. Os elétrons do hidrogênio, por indução, movem-se em direção ao halogênio. Antes de atingir o átomo mais eletronegativo, no entanto, passam pelo carbono, promovendo a quebra entre o C-X (onde X é halogênio). Nesse processo, o halogênio permanece com o par de elétrons da ligação e os elétrons que eram do hidrogênio formam uma nova ligação π. Esse mecanismo também pode ser denominado de reação de eliminação β ou reação de eliminação 1,2.
É importante, também observar que a facilidade com que um halogênio rompe sua ligação com o carbono na reação de eliminação está associada à força da base. Assim, quanto menor a força, mais fácil será a ruptura da ligação. Sabendo, portanto, que reatividade dos haletos orgânicos reduz na ordem RI> RBr> RCl> RF, pode-se afirmar que o iodo é o melhor grupo de saída.
Outra característica é que a reação de eliminação também é regiosseletiva. Um exemplo é a eliminação do bromo da molécula de 2-bromobutano, que resulta nos produtos 2-buteno e o 1-buteno, nas proporções de 80% e 20%, respectivamente, como na Figura 8B. Já a relação da proporção dos produtos formados se relaciona à maior estabilidade do alceno, que está associada à maior quantidade de substituintes. Nesse contexto, o 2-buteno, que possui dois substituintes, é mais estável do que o 1-buteno, que contém apenas um substituinte.
Assim, essa forma de prever qual alceno será formado em maior proporção é denominada de regra de Zaitsev. De acordo essa regra, o alceno mais substituído é obtido como produto majoritário, sendo que, para tal, a interação entre a base e o hidrogênio deve ocorrer no carbono β, que contém o menor número de hidrogênios. Assim, a eliminação em um haleto de alquila terciário resulta em um alceno mais substituído. Quando a substituição ocorre em um dieno, existe um desvio da regra de Zaitsev, porque o produto majoritariamente formado e de maior estabilidade não é devido ao haleto orgânico mais substituído, mas ao haleto que produz um dieno conjugado, ou seja, que possui ligações duplas intercaladas com apenas uma ligação simples. Isso proporciona à molécula maior estabilidade, quando comparada a ligações duplas mais distantes.
Em alguns casos, não é recomendável utilizar a regra de Zaitsev para prever a formação do produto majoritário, isso porque a presença de impedimento estérico também pode afetar as proporções dos produtos e, nesse caso, a base interage preferencialmente com o hidrogênio mais exposto.
Importante lembrar que dialetos de alquila, como o 3,5-dicloro-2,6-dimetil-heptano, podem ter duas reações de eliminações consecutivas pelo mecanismo E2 gerando o 2,6 dimetil-2,4-heptadieno, como exposto na Figura 8C, considerado um produto mais estável, devido à presença de ligações conjugadas. 
Já a síntese de alcinos é realizada pela eliminação de dois halogênios que devem estar ligados a um mesmo átomo de carbono ou em sequência na molécula. A primeira eliminação, em ambos os casos, produz composto vinílico, que é caracterizado pela dupla ligação, já a segunda eliminação resulta efetivamente no alcino.
A eliminação unimolecular, também designada de reação E1, ocorre em duas etapas. Na primeira etapa, o haleto orgânico tem a ligação entre o halogênio e o carbono clivada, sendo que o halogênio leva consigo o par de elétrons da ligação, formando um carbocátion. Essa etapa da reação ocorre lentamente e é reversível. Assim, na segunda fase a base interage com o hidrogênio do carbono β, e os elétrons do hidrogênio são utilizados para realizar uma nova ligação, gerando um alceno como produto. Ao contrário, essa etapa de eliminação ocorre em maior velocidade e não é reversível. A Figura 9A apresenta o mecanismo de reação E1 do 2-bromo-2-metilproprano que resulta no 2-metil-1-eteno.
Também é preciso considerar que a reação E1 tem uma cinética de primeira ordem. Em outras palavras, a velocidade da reação depende da primeira etapa, assim, se houver mais carbocátion, maior será a velocidade da reação. A formação do carbocátion, por sua vez, depende diretamente da sua estabilidade, sendo que um dos haletos de alquila terciários são mais reativos e mais estáveis do que um haleto de alquila primário. Adicionalmente, o carbocátion pode se rearranjar, a fim de produzir um intermediário mais estável, como apresentado na Figura 9B; o 3-cloro-2-metil-2-fenilbutano sofre heterólise e forma um carbocátion, que se rearranja e produz metil-3-fenil-2-buteno. Outra observação relevante quanto às reações com mecanismo E1, é que, quando há mais de um produto formado, a maior proporção do produto será devido ao alceno mais substituído.
Haletos orgânicos secundários e terciários também podem sofrer a substituição tanto por mecanismos de reação E1 quanto E2. O mecanismo E2 ocorre na presença de uma base forte e solvente aprótico no meio reacional. Já o mecanismo de eliminação E1 ocorre na presença de uma base fraca e solvente prótico, como água e álcool.
As reações de eliminação (E2 e E1) e substituição (SN2 e SN1) ocorrem competitivamente, porque as condições entre os mecanismos reacionais SN2/E2 e SN1/E1 são semelhantes, como visto na Figura 10A. Considere a interação entre o bromoetano e uma hidroxila, apresentada na Figura 10B. Por substituição, via mecanismo SN2, o etanol pode ser produzido; já por eliminação, com o mecanismo E2, o eteno pode ser gerado como produto. Note que o haleto orgânico do exemplo é primário, portanto, mais suscetível a uma reação de substituição SN2 do que eliminação E2. Nesse sentido, o etanol é formado em maior proporção. Assim, para que uma reação de eliminação seja majoritária, o haleto orgânico deve ser terciário. Pode-se se dizer, portanto, que a reatividade nas reações SN2 e E2 são opostas. Existe uma exceção, entretanto. O impedimento estérico não favorece o ataque do nucleófilo ao carbono, o que nesse contexto faz a reação de eliminação predominante.
Já em um haleto orgânico secundário, a competição entre os mecanismos SN2 e E2 tendem a ser semelhantes. Sendo assim, um dos fatores que influenciam para que uma reação ocorra em detrimento à outra está associado à força e ao volume da base, de modo que quanto maior a força e tamanho da base, maior será a tendência de que ocorra uma reação de eliminação. Esse fato está exemplificado na Figura 10C, no qual o 2-cloropropano interage com o íon etóxido, uma base forte e volumosa, que produz cerca de 75% de propeno e 25% de 2-etoxipropano.
 Por fim, as reações SN1 e E1 para os haletos orgânicos são igualmente favoráveis nas condições que envolvem uma base fraca. Ambos os mecanismos têm como primeira etapa a formação de um carbocátion, posto que na segunda etapa, tanto um produto de substituição quanto de eliminação são possíveis, uma vez que a ordem de reatividade é análoga para essas reações. A exceção se relaciona aos haletos orgânicos primários, cuja formação de uma carbocátion não é viável, devido à baixa estabilidade que esse intermediário apresenta (BRUICE, 2006; SMITH, 2016).
Síntese do AAS (prática):
O ácido acetilsalicílico, popularmente conhecido como AAS ou Aspirina, pode ser extraído da casca do salgueiro, árvore encontrada em diversas regiões do mundo. Esse medicamento possui uma história de mais de 3500 anos e foi citado no famoso Papiro de Ebers, um guia de práticas medicinais do antigoEgito, além de ter sido prescrito por Hipócrates, o grego pai da medicina. 
As primeiras tentativas de isolamento da substância da casca do salgueiro foram realizadas em 1826, mas apenas em 1828 o processo foi realizado com sucesso por Johann Buchner. Em 1897, após diversas pesquisas, Felix Hoffmann, farmacologista e químico, conseguiu produzir uma versão da Aspirina menos tóxica que as antecessoras, nos laboratórios da empresa Bayer. Em 1899, após estudos clínicos, a patente do medicamento finalmente foi realizada (SCHRÖR, 2016).
Nesse sentido, a síntese da aspirina é realizada por meio de uma reação denominada de acetilação do ácido salicílico pelo anidrido acético. Essa reação é iniciada pela protonação do anidrido acético na presença do ácido sulfúrico, formando um carbocátion do anidrido acético, que interage com o nucleófilo do ácido acético, mais precisamente com sua hidroxila. Nessa etapa, há a formação de outro intermediário com carga positiva, que terá o hidrogênio rearranjado, a fim de facilitar a eliminação do ácido acético. Por fim, um novo intermediário com carga positiva elimina o hidrogênio e gera como produto um éster denominado de ácido acetilsalicílico e um acetato. A Figura 11 apresenta o mecanismo da reação detalhado da síntese do AAS. Já o processo completo para a obtenção do AAS, portanto, pode ser dividido em três etapas: a síntese do AAS, a purificação e o teste de pureza. 
Para realizar a síntese, será necessária vidrarias e alguns equipamentos, sendo eles:
· 1
Uma balança;
· 2
Um balão de fundo redondo de três bocas de 50 mL;
· 3
Uma tampa para uma das entradas;
· 4
Condensador de refluxo conectado na entrada inferior a uma torneira por meio de uma mangueira;
· 5
Uma mangueira na parte superior para o descarte da água que passa pelo condensador;
· 6
Uma barra magnética para agitação;
· 7
Um agitador magnético com chapa aquecedora;
· 8
Um pirex contendo vaselina que será utilizada como banho no processo de aquecimento; 
· 9
Um termômetro; 
· 10
Garras, macaco e suporte para segurar a vidraria enquanto o experimento é realizado.
Para iniciar, prepare o banho utilizando o pirex e vaselina, em temperatura entre 50 e 60 ºC. Pese 5 g de ácido salicílico e transfira para o balão de três bocas e, em seguida, adicione cuidadosamente 5 mL de anidrido acético. Proceda com a montagem do aparato experimental. Conecte na abertura central do balão o condensador e em uma das laterais, insira o termômetro para o controle da temperatura, a barra magnética e, na terceira abertura, a rolha. Antes de inserir o balão no banho, adicione 3etano, utilizando uma pipeta de vidro pela abertura do balão. Ligue o agitador e dissolva o líquido até que haja uma solução homogênea, em seguida, insira o aparato experimental no banho. O balão deve ser inserido até a metade no banho, ou até a altura da solução no interior do balão. A preparação deve ser mantida por 10 minutos. Após esse período, pare a agitação, remova o balão do banho e deixe esfriar até a temperatura ambiente. Nesse momento, a cristalização tem início. Caso não ocorra naturalmente, raspe a parede do balão. 
Após a cristalização, adicione 20 mL de água deionizada no balão e leve-o para um banho de gelo por alguns minutos. Em seguida, faça a filtração a vácuo e a lavagem dos cristais com água gelada. Para remover o precipitado remanescente do balão, pode-se adicionar um pouco de água e agitar manualmente e, logo após, filtrar a solução.
Em seguida, a purificação é realizada por meio do processo de recristalização. O sólido obtido na etapa anterior deve ser transferido para um béquer e dissolvido em 3 mL de etanol, cuja pureza deve ser de 96%. Realize o aquecimento suave para favorecer a dissolução do produto anterior. Logo após, adicione mais 20 mL de água fria. Então, o béquer deve ser fechado e levado à geladeira pelo período mínimo de 24 horas para a recristalização ocorrer. O produto obtido na recristalização, portanto, é o AAS, separado da solução por filtração a vácuo e seco à temperatura de 40 ºC. O processo pode durar duas horas ou mais, até que não se observe mudança de peso.
Por fim, o teste de pureza é realizado no produto (AAS). Uma pequena fração da amostra recristalizada é colocada em 5ml de água e dissolvida por aquecimento durante alguns minutos. Em seguida, adicione uma gota de cloreto de ferro III 1% (FeCl3). Caso a solução mude de cor, mais especificamente para vermelho ou violeta, significa que ainda há ácido salicílico não convertido a AAS na amostra. Caso não haja impurezas, a coloração amarela da solução permanecerá inalterada.
Outra forma de avaliar a pureza da amostra é determinando o ponto de fusão. A amostra é inserida em um tubo capilar e tem seu ponto de fusão medido em um determinador que eleva, de maneira controlada, a temperatura. A aspirina possui o ponto de fusão teórico de 135 ºC. Caso a amostra seja liquefeita antes dessa temperatura, significa que existem impurezas no AAS obtido (CONSTANTINO; SILVA; DONATE, 2004; SCHRÖR, 2016). A Figura 12 apresenta um fluxograma simplificado do procedimento experimental para síntese do AAS.
A fim de verificar a quantidade de produto produzido em uma síntese orgânica, é comum realizar o cálculo do rendimento percentual (RT), dado pela razão entre o rendimento obtido experimentalmente e o rendimento teórico, ambos em massa, multiplicados por cem.
O cálculo do rendimento teórico considera que, na reação, o ácido salicílico é totalmente convertido em AAS. Para chegar a tal raciocínio, no entanto, deve-se determinar o reagente limitante da reação, utilizando cálculo do número de mols. O reagente da reação que estiver presente no meio em menor quantidade é o reagente limitante, como demonstram os cálculos realizados na Figura 13. Nesse sentido, pode-se concluir que as quantidades de mols de ácido salicílico e AAS são semelhantes. Em seguida, calcula-se a massa teórica de AAS, como demonstrado na Figura 13.
O rendimento experimental é obtido ao final da síntese, pela determinação da massa de cristais. Para fins didáticos, suponha que foi obtido 6 g de ácido acetilsalicílico. O cálculo do rendimento demonstra que houve rendimento de cerca de 92%, ou seja, a maior parte do ácido salicílico foi convertida em AAS. 
É importante lembrar, contudo, que alguns fatores que podem levar ao baixo rendimento são a precipitação, na primeira etapa da síntese, e a recristalização incompletas e perdas no processo de filtração a vácuo. Dessa forma, o processo experimental deve ser realizado com cautela para que haja maior rendimento na síntese.