Colinérgicos e anticolinérgicos

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Colinérgicos e anticolinérgicos
Alguns fármacos com ação colinérgica (antagonista) e (agonistas). Assim como fármacos que provocam efeito anticolinérgico ao inibir a enzima colinesterase.
· Acetilcolina
É sintetizada a partir da acetil-CoA a nível de neurônio a partir da enzima Colina-acetiltransferase para formar acetilcolina que é armazenada em grânulos no terminal pré sináptico. Exocitose dela na fenda (ação do sódio canais voltagem) que ela irá encontrar com seus receptores pra poder passar o mecanismo de ação a célula efetora.
Quando é liberada na fenda tem um tempo de ativação, mas dependente da sua oxidação e degradação pela enzima acetilcolinesterase onde ocorre a remoção da colina e ela volta para a célula pré no receptor específico e iniciar o ciclo.
Acetilcolina atua nas células pós sinápticas através de dois tipos de receptores:
· Nicotínicos (ionotrópicos):
Musculares (placas motoras e junção neuromuscular) que gera um fluxo de íons, potencial e seu efeito de contração;
Ganglionares / SN, impulso nervoso voluntário e autônomo.
· Muscarínicos (metabotrópicos):
M1: nervoso, estimulante de excitabilidade proteína GQ;
M2: cardíaco, maior permeabilidade ao potássio, GI, hiperpolarização e inibitório (inibição das células musculares cardíacas);
M3: glândulas e liso, contração proteína GQ;
M4: SNC, efeito inibitório para controlar a liberação de acetilcolina e glutamato
M5: SNC, estimulante.
Receptor ionotrópico do tipo nicotínico, com alterações estruturais nesses dois tipos das hélices e subunidades;
Acetilcolina se liga ao receptor e provoca a abertura desse poro e com a mior tendência de sódio e cálcio extracelular e ao abrir provoca o influxo e provocando alterações do potencial na célula e desencadeando uma resposta celular efetora.
Receptor nicotínico do tipo 2 (contração muscular) acetilcolina;
Extremamente rápida e voluntária.
Receptor muscarínico (3 excitatórios e 2 inibitórios);
É mais complexo.
Contração mais fraca (lisa).
depende do tipo de receptor em que a acetilcolina irá atuar, exc e inib, a nível de SNC é pouco efetivo (terapêutico);
O sistema colinérgico é muito importante no SNA parassimpático.
· Divisão do sistema nervoso autônomo
· Simpático, parassimpático e entérico;
· Contração e relaxamento musculatura lisa (vaso/vísceras);
· Todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas;
· Batimento cardíaco;
· Metabolismo energético (hepático e músculo esquelético).
Simpático (colinérgica e se liga aos tecidos alvos através da modulação adrenérgica)
Parassímpatico (modulação colinérgica do SN até órgãos efetores).
Entérico (plexo digestivo, sinalização mais complexa)colinérgicos e serotonina.
Os três atuam de maneira paradoxal
· Vias e transmissores
- Somático (único e motor); único neurônio motor, controlado de maneira colinérgica através do neurotransmissor acetilcolina, receptores ionotrópicos do tipo nicotínico;
- Simpático (sinalização da epinefrina ou noradrelanina), sinalização rápida acetilcolina e receptores nicotínicos;
- Parassimpático (sinalização totalmente colinérgica).
Fármacos que atuam o sistema colinérgico (agonista ou antagonista), a depender de sua inserção do SN pré ou pós ganglionares podem afetar o SN parassimpático já que essa sinalização pré envolve uma sinalização colinérgica.
· Parassimpático
Originados a partir do SNC 
Emergência craniana (fibras pré ganglionares – nervos cranianos): oculomotor; facial; glossofaríngeo e vago; inervação torácica e abdominal.(recep.nicot)
Pós ganglionares curtos: (recep.musc)mais lento
Emergência sacral – gânglios pélvicos (curtos) – inseminação artificial
Geralmente atua de maneira oposta ao simpático;
Brônquios (apenas parassim. – constricção);
Glândulas salivares (secreção); simpát.controlada colinergicamente
Artérias de resistência > óxido nítrico (contrabalança o simp.).
Histórico
· Muscarina > mimetizar o estímulo vagal (1869); Atropina (antagonista);
· Nicotina (1905) > curare (junção neuromuscular – JNM); 
Curare-inibição muscular
· Acetilcolina (Ach) > 1930 – princípio de Dale; 
Ligante natural no organismo que poderia mimetizar os efeitos da muscarina e nicotina
· Fisostigmina (anticolinesterase) > potencialização do vago;
· Diferenciação da Noraepinefrina (1946).
Agonistas muscarínicos (parassimpatomimétricos)
1° grupo de fármacos com ação colinérgica:
Agonistas muscarínicos, receptores metabotrópicos associados a proteína G e dependendo do tipo de receptor 
Parassimpatom (estão mimetizando o efeito acetilcolina no sistema simpático.
- acetilcolina, especificidade muito grande pelos receptores muscarínicos e nicotínicos;
- carbacol, metacolina (especificidade parecida na acetilcolina mas não tem uso clínico.
Efeitos muscarínicos provocam:
· Efeitos cardiovasculares (FC e DC);
Acetilcolina estimula o vago, recep muscarínicos do tipo 2 associados a proteína GI e G0 provocará uma bradicardia (diminuição da freq e do débito cardíaco)
· Musc. Lisa NO (vasodilatação)PA
Tem receptores muscarínicos excitatórios, recep GQ aumentando os níveis plasmáticos de cálcio (recep muscarínicos estão no endotélio, aumentando os níveis de cálcio e ativação de óxido nítrico.
· Cólica > bexiga / brônquios 
Agonistas muscarínicos intensificam a atividade motora do trato gastrointestinal 
· Secreção exógenas Brônquios + secreção
Broncoconstricção com secreção pode ter um efeito respiratório perigoso, provocando um déficit de suprimento de oxigênio e eliminação de dióxido de carbono
Betanacol casos de hipotemia da bexiga e trato gastrointestinal para poder estimular a motilidade;
Pilocarpina, glaucoma (diminuir a pressão intraocular);
Cevimelina, medicamento agonista muscarínico utilizado restritamente em algumas síndromes (dificuldade na produção de saliva e ducto lacrimal) pra poder estimular a produção dessas secreções.
Uso clínico dos agonistas muscarínicos (parassimpatomimétricos)
· Pilocarpina – (glucoma-contração do musc.constritor e musc. Ciliar);
Evitar picos de pressão intraocular
· Cevimelina (maior produção de lagrima (Ceratoconjuntivite);
· Betanecol (distigma)>Laxativos (esvaziamento da bexiga-não obstruída)
Competitivos
Compete de de maneira reversível com acetilcolina por receptores muscarínicos;
Parassimpatolíticos: exercer um efeito contrário antagônico a acetilcolina:
Atropina: antagonista não seletivo se liga a receptores (muscarínicos como nicotínicos) e passa a barreira hematoencefálica, estimulante do SN.
Escopolamina: ultrapassa a barreira, em vez de estimular provoca uma depressão.
- repercussão dos antagonistas muscarínicos nos efeitos diretos no sistema parassimpático, como ele tem um efeito antagônico na acetilcolina, provocando:
· Inibe a secreção;
· Taquicardia (inibe parassimp.)
· Midríase
· Menor motilidade TGI
· Relaxante musc.lisa
Uso CLÍNICO
· Atropina – (Bradicardia sinusal – IAM);
· Tropicamida (ciclopentolato) dilatação pupila;
· Enjôo (cinetose) > Hioscina – escopolamina;
· Ipratrópio – broncodilatação;
· MPA > diminui secreção (atropina/hioscina) pouco usada;
· Gastro > radiologia e endoscopia (antiespasmódica > hioscina)
Cólon irritável > diciclomina
Fármacos que afetam gânglios autônomos
Simpático e parassimpático 
Tem seu uso muito restrito pois eles acabam afetando dependendo da via de administração tanto SNC, como gânglios autônomos e a própria junção neuromuscular, podendo gerar efeitos adversos.
· Agonistas clinicamente obsoletos
· Suxametônio (succinilcolina) exceção
Bloqueadores neuromusculares (amplo nas cirurgias), anestésicos com efeito de paralisia muscular (inalatório e intravenosos), bloqueando a sinalização colinérgica na placa motora 
· bloqueadores não despolarizante, que na presença dele sob estímulo da placa motora, assim a acetilcolina não consegue se ligar ao seu sítio pois o bloqueador ocupa (antagonista competitivo) , acetilcolina pelo estímulo repetitivo não consegue se ligar consequentemente a porta não é aberta e os níveis de sódio não vão aumentar inibindo a contração muscular.
· Bloqueador despolarizante, se liga fracamente no sítio de acetilcolinae marcadamente se ligará ao canal, podendo a acetilcolina provocar a abertura da porta, deixando entrar um pouco de sódio e certa contração fraca, depois o bloqueador bloqueia o canal aberto e tendo a paralisia de contração muscular
· Bloqueadores neuromusculares 
· Antagonistas nicotínicos de Ach;
· Agonista (despolarizante persistente);
· Uso clínico (apenas suxametônio – succinilcolina)
Tubocurarina- toxina (caça), provoca um bloqueio neuromuscular; vel lenta,duração (1 a 2h)
Pancurônio, vecurônio e atracúrio- bloqueadores neuromusculares; vel intermediário, pancur(bloqueio longo)1 a 2h, vecur(30 a 40min), atrac(30min);
Suxametônio- bloqueio curto pra procedimento de intubação. Vel rápida (10min)duração.
Esses fármacos mostra basicamente a velocidade do início e o tempo de duração desse bloqueio. 
Agentes bloqueadores não despolarizantes 
· Via intravenosa;
· Eliminação renal (não placenta);
· Ventilação artificial (anestesia);
· Antagonistas competitivos (Ach) placa terminal; relaxa os musc e facilita qualquer tipo de intervençãopra fazer o acesso de ventilação.
· Inibe autorreceptores (estímulo repetitivo) “Fadiga tetânica”
Na célula ou terminal pré sináptica, evita estímulo repetitivo 
Paralisia motora (*acordar paralisado) ex.papurônio, usar um antagonista quando o animal ainda estiver paralisado (angústia).
· Uso clínico:
· Pancurônio;
· Atracúrio;
· Vecurônio
A tabela mostrando o percentual de bloqueio, a depender do grau cirúrgico calcula e faz a escolha do fármaco bloqueador adequado.
O vinho e o azul, tem o tempo de vida mais curto, eficácia grande de bloqueio, mas em torno de 20 min ele perde 40% do bloqueio.
Fármacos anticolinesterásicos 
· Uso clínico: 
· Reversão de bloqueadores: 
Neostigmina > JNM
Associação Atropina (limita ação)
Organofosforado e Gás Sarin
Bradicardia grave, hipotensão e parada respiratória
Reversão de bloqueadores neuromusculares (fármacos anticolinesterasicos) que bloqueiam a degradação da acetilcolina nas fendas sinápticas e placa motora.
Reversão de bloqueador: cortando a anestesia e fazendo uma reversão do bloqueador (uso do anticolinesterásico), uso da neostigmina ele irá inibir a acetilcolinesterase e deixar uma maior acetilcolina competindo com esse fármaco e de maneira mais rápida e restaurando a atividade neuromuscular;
E usado em casos de uso de atropina (antagonista) podendo ter o efeito exacerbado deste, podendo usar o efeito de um anticolinesterásico pra diminuir essa exacerbação do antagonista muscarínico.
Os perigosos anticolinesterásicos:
Paration (inseticida) organofosfarados e a depender de sua concentração pode provocar um efeito anticolinesterásico, exacerbando efeitos nicotínicos e muscarínicos;
E como o gás sarin a depender de sua concentração (parada cardiorespiratória) por causa daa produção excessiva de secreções.