Hiperprolactinemia e Prolactinoma

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ADENOMAS HIPOFISÁRIOS
PRODUÇÃO EXCESSIVA DE PROLACTINA
A hiperprolactinemia nada mais é do que a elevação dos níveis séricos da prolactina (PRL) -
hormônio produzido e liberado pela hipófise anterior cuja principal função é estimular a lactação.
Pode resultar de causas fisiológicas, farmacológicas e patológicas - dentre elas a principal etiologia
são os adenomas hipofisários secretores de prolactina (prolactinomas). É mais comum em mulheres.
Regulação da secreção de prolactina
É secretada principalmente pelas células lactotróficas da hipófise anterior. O hipotálamo exerce
influência inibitória na secreção de prolactina (atua através de fatores inibitórios - PIH é o hormônio
hipotalâmico que inibe a PRL- que alcançam a hipófise via sistema porta). Ou seja, enquanto todos os
hormônios sofrem feedback + do hipotálamo para a hipófise, a prolactina é a única exceção que vai
sofrer feedback - (quando todos os hormônios diminuem ela aumenta). A dopamina também é um
dos fatores inibitórios, ela atua nos receptores dopaminérgicos D2 encontrados na membrana dos
lactotrofos, inibindo a adenilatociclase com consequente redução da síntese e da secreção de PRL.
Etiologia da hiperprolactinemia
● Causas fisiológicas: gravidez (aumento de 10x) e amamentação. Durante estresse,exercício,
coito, manipulação da mama e sono também podem ocorrer picos.
● Causas farmacológicas: principalmente antipsicóticos e antidepressivos (em função do
antagonismo dos receptores D2 na hipófise anterior - maior efeito ocorre com a risperidona,
que é um antipsicótico atípico), verapamil (bloqueio da dopamina no hipotálamo),
heroína/cocaína. Nos antidepressivos e ansiolíticos ocorre principalmente com a buspirona,
inibidores da MAO, inibidores da recaptação de serotonina (ex: fluoxetina).
● Causas patológicas: a principal causa são prolactinomas.
Quadro Clínico
Nas mulheres os sintomas mais comuns são amenorreia e galactorreia. No homem predominam as
queixas de hipogonadismo.
● Galactorreia: manifestação mais comum da hiperprolactinemia por estimulação da lactação.
Pode ser espontânea, intermitente ou detectável apenas à expressão mamilar. Quanto mais
grave o hipogonadismo (níveis menores de estrogênio e longa evolução) menor a incidência
de galactorreia ( o estrogênio é necessário para a produção do leite). Em homens, o achado de
galactorreia é quase patognomônico dos prolactinomas.
● Hipogonadismo: a hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico, por inibir a
secreção pulsátil do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo. Por
consequência ocorre redução da pulsatilidade do LH e FSH, levando a menor produção de
esteroides sexuais (estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens). Por isso é comum
pacientes do sexto feminino apresentarem amenorreia, dimiunição de libido, dispareunia por
diminuição da lubrificação vaginal). Em homens pode ocorrer diminuição da libido, disfunção
erétil, oligospermia, ginecomastia.
PROLACTINOMA
São a principal causa patológica de hiperprolactinemia. Na prática clínica existem os
microprolactinomas (<1cm) - mais comuns, e os macroprolactinomas(>1cm), ocorrendo com maior
frequência em mulheres do que homens. O atraso no diagnóstico provavelmente explica a maior
incidência de macroprolactinomas com defeitos no campo visual (por compressão do quiasma) e
hipopituitarismo(diminuição dos outros hormônios da adenohipófise) como manifestação inicial.
O principal diagnóstico diferencial é com os pseudoprolactinomas, que determinam elevação dos
níveis de PRL por compressão da haste hipofisária e, em geral, requerem intervenção cirúrgica.
Em termos epidemiológicos acomete mais mulheres na faixa dos 20 a 50 anos, sendo a proporção
10:1. A apresentação clínica nas mulheres é mais evidente, em geral com a síndrome clássica
amenorreia - galactorreia.
Manifestações Clínicas
Resultam dos efeitos da hiperprolactinemia, ou seja, estímulo da lactação causando galactorreia e
inibição do GnRH, causando hipogonadismo central. Nos macroprolactinomas são também
encontrados também sintomas relacionados com o efeito de massa (cefaleia, alterações visuais por
compressão do quiasma, convulsões, paresias de pares cranianos). Pode haver também
desenvolvimento de osteoporose , principalmente em mulheres - os androgênios (estrogênio e
testosterona) têm efeito anti-apoptótico sobre osteoblastos e osteócitos, estimulam a proliferação e a
diferenciação osteoblásticas e reduzem a atividade reabsortiva dos osteoclastos, ou seja, no estado de
hipogonadismo vai haver pouca estimulação de formação e pouca inibição de reabsorção, resultando
em perda de massa óssea. As manifestações clínicas específicas de cada sexo são citadas no início do
texto.
Diagnóstico
A definição de hiperprolactinemia é a elevação dos níveis séricos de PRL, que normalmente é de 20 a
25 mcg/L em mulheres e 15 a 20 mcg/L em homens. Ou seja, é mandatório fazer a dosagem de
Prolactina Basal e TSH. Geralmente, os níveis da hiperprolactinemia têm relação com sua etiologia:
níveis até 100 ng/mL estão mais associados a medicamentos psicoativos, estrógenos, causa idiopática
e
pseudoprolactinomas, microprolactinomas de 150 a 200 ng/L; níveis acima de 200 ng/L estão
associados aos prolactinomas, sendo que os macroprolactinomas, na maioria das vezes, apresentam
valores acima de 250 ng/mL.
● Dosagem basal de Prolactina
● Dosagem de TSH: É provável que a hiperprolactinemia seja secundária ao hipotireoidismo,
quando a elevação do hormônio liberador da tireotrofina (TRH), que estimula a secreção do
TSH, também estimula a prolactina. Ou seja, o TRH estimulando a prolactina faz com que ela
se eleve, enquanto diminui o TSH, fazendo o hipotireoidismo. Deve-se tratar o
hipotireoidismo e reavaliar a prolactina quando normalizado, uma vez que os níveis de
prolactina tendem a se normalizar.
● Exames de imagem: estudo neurorradiológico com TC ou, de preferência, RNM, que devem
ser analisados junto com a dosagem de PRL.
*Campimetria visual: analisar o comprometimento da visão.
*Efeito gancho e macroprolactinemia: “armadilha no diagnóstico de hiperprolactinemia”. O efeito
gancho se caracteriza pela presença de níveis falsamente baixos de prolactina (PRL). Acontece em
alguns ensaios laboratoriais quando a presença de valores muito elevados de prolactina leva à
saturação dos anticorpos do ensaio, resultando em valores falsamente baixos de concentração
do hormônio. O efeito gancho pode ser identificado através de uma nova dosagem da PRL após
diluição do soro a 1:100, quando se observará um aumento dramático do valor da PRL. Ele deve ser
excluído em qualquer paciente com um macroadenoma e níveis séricos de PRL <200ng/mL. A
macroprolactinemia responde por cerca de 10% dos casos de hiperprolactinemia. Resulta de um
excesso de PRL polimérica (macroprolactina ou big big prolactin), cuja biodisponibilidade é
diminuída. Assim, a maioria dos pacientes com macroprolactinemia não apresenta os sintomas
clássicos da hiperprolactinemia e habitualmente não requerem tratamento.
*Stalk effect: massa que suprime todos os hormônios e faz a prolactina subir.
Tratamento
os objetivos do tratamento são a supressão da secreção hormonal excessiva e suas consequências
clínicas, remoção do tumor e alívio de qualquer distúrbio de visão e função dos nervos cranianos,
preservação da função hipofisária residual e se possível prevenção da recorrência ou progressão da
doença.
● Clínico: a principal terapia medicamentosa é feita com Cabergolina, um agonista
dopaminérgico, sendo a primeira linha e de boa resposta terapêutica. Um dos principais
fatores inibitórios do hipotálamo via sistema porta para a produção de PRL é a dopamina. A
inibição da secreção de PRL pela dopamina é feita pelos receptores D2. A dopamina atua nos
receptores D2, inibindo a adenilatociclase, com redução da síntese e da secreção de PRL.
● Cirúrgico: via transesfenoidal (grande maioria) ou via transcraniana. As indicações de tto
cirúrgico são aumento do tamanho do tumor mesmo com tto medicamentoso,intolerância aos
agonistas dopaminérgicos, excesso de reações adversas ao tto medicamentoso, compressão
persistente do quiasma óptico.
● Radioterapia: não tem muito efeito terapeutico - baixa eficácia e potenciais riscos. Fica
reservada para os casos de resistência ou intolerância aos agonistas dopaminérgicos uando a
cirurgia não tenha sido bem-sucedida.