CONTROLE BIOLÓGICO DE MEDICAMENTOS - ÁREAS LIMPAS

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Universidade Estadual da Paraíba 
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde 
Bacharelado em Farmácia 
Componente Curricular: Controle Biológico da Qualidade de Medicamentos 
Discente: Nathalia Martins da Silva 
 
 
➢ Resumo sobre o material de controle ambiental da Anvisa a partir do tópico 
8.2.1 áreas limpas. 
 
Entende-se por áreas limpas, ambientes que contam com termos específicos de 
controle, os quais, impedem a entrada de contaminantes em seu interior. Para que 
isso aconteça de maneira eficaz, essas áreas seguem rígidos critérios de BPF, entre 
eles: fluxo de pessoal e material, sistema de tratamento de ar e qualificações de 
operadores. Em território nacional, as áreas limpas têm suas classificações 
estabelecidas por diferentes normas técnicas, incluindo a já citada BPF e a ISSO 
146466, a qual, define os diferentes níveis de limpeza baseada na relação da 
quantidade de partículas suspensas em um metro cúbico de ar de uma dada área 
limpa. Para a fabricação de medicamentos, a classificação de uma área limpa deve 
seguir os requisitos de Boas Práticas, ou seja, deve ser determinada a partir da 
quantidade de partículas viáveis e não viáveis em duas distintas condições dos testes 
“em operação” e “em repouso”. Devido a isso, os critérios de classificações de áreas 
estabelecidos pela Anvisa, as dividem em graus, A, B, C e D, estes, além de 
considerarem as condições dos testes em operação e em repouso, fazem inferência 
também dos limites de partículas não viáveis de duas dimensões definidas, e dos 
limites de contaminação por micro-organismos. Foi estabelecida pela U.S. Federal 
Standard 209 a classificação de áreas limpas em 100, 10.000 e 100.000, que tinha 
relação com o limite no número de partículas de 0,5 μm em suspensão em pé cúbico 
de ar. Mais adiante, esta classificação foi substituída pela norma ISO 14644. 
Todavia, em 2004 a agência norte-americana responsável pela regulação do 
mercado farmacêutico (FDA) publicou o documento FDA Guidance for Industry – 
Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good 
Manufacturing Practice, o qual, continuava utilizando a terminologia antiga, da FS 
209 mas que continha uma tabela correlacionando-a com a classificação ISO. 
Apesar da tendência de adotar as normas ISO na atual classificação dos EUA, 
continua sendo usual a categorização da limpeza de áreas em graus 100, 10.000 e 
100.000. O monitoramento dos micro-organismos deve ser realizado com a 
contagem de partículas não viáveis em intervalos menores ou iguais a 12 meses. 
Além disso, intervalos de 6 meses podem acontecer para requalificação das áreas 
de grau A e B devido à frequente detecção microbiana. Esse monitoramento deve 
ser feito em repouso e em operação, e qualquer micro-organismo detectado deve 
ser considerado como parte da classificação de uma sala limpa. Os testes 
necessários para requalificação periódica devem ser estabelecidos por meio de uma 
avaliação de risco. Além de estar prevista requalificação para quando qualquer 
procedimento que ameaçar o desempenho do sistema for realizado. Medidas de 
precaução devem ser tomadas caso algum procedimento de economia de energia 
seja adotado, de forma a garantir que os sistemas voltem a funcionar de forma 
adequada, evitando o risco de impactos negativos sobre os produtos fabricados. 
Algumas periodicidades na ISO 14644-2 podem ser consideradas referenciais na 
requalificação de áreas limpas. Enquanto alguns testes que para a ISO são tidos 
como opcionais, as Boas Práticas de Fabricação pode tê-los como obrigatórios, a 
depender do risco aparente. O monitoramento ambiental de áreas usadas para a 
fabricação de medicamentos não estéreis é de extrema importância e tem como 
objetivo principal a avaliação do perfil microbiológico, considerando o risco de 
contaminação destes medicamentos. O MA (monitoramento ambiental) executado 
de maneira planejada, é capaz de garantir uma maior qualidade dos produtos, 
entretanto, não é uma medida direta de estabilidade devido à variabilidade dos 
métodos, à falta de correlação dos níveis de monitoramento e a esterilidade de um 
lote. Os resultados obtidos através do MA fornecem informações sobre a construção 
física da sala, desempenho do sistema AVAC, procedimentos de paramentação e 
limpeza dos operadores, equipamentos e as operações de limpeza. O que faz com 
que esses resultados sejam invariavelmente considerados para decidir se um lote 
será ou não liberado. O monitoramento da contagem de partículas totais não viáveis 
em ambientes limpos, mesmo com a utilização de não fornece informações sobre 
o conteúdo microbiológico do ambiente, mesmo que de forma on-line, porém 
mesmo assim, trata-se de uma função importante para atingir os requisitos de 
materiais particulados, além da esterilidade em produtos injetáveis. Os 
procedimentos de amostragem de partículas não viáveis podem ser feitos pelos 
departamentos de Controle de Qualidade, Garantia de Qualidade, Produção, entre 
outros. Em sistemas que adotam o padrão de fluxo unidirecional, os equipamentos 
medidores, devem possuir sondas isocinéticas, o que garante precisão na contagem 
e as amostras devem ser coletadas em posições próximas à altura das posições de 
trabalho, podendo 30 cm ser tomado como valor referencial. Uma análise de layout 
deve ser estabelecida para cada sala limpa e a partir daí, deve ser feito um plano de 
amostragem baseado em riscos, e estas avaliações deverão ser mantidas atualizadas. 
Os pontos de amostragem devem representar toda a área limpa, tendo os locais de 
alto risco incluídos no monitoramento de rotina e, os de baixo risco ocasionalmente 
amostrados. As amostras de áreas estáticas são consideradas com base numa análise 
de risco, neste caso, é feita a amostragem de um ponto onde o produto é colocado 
em risco e de outro ponto da área ao redor. É importante que os pontos de 
amostragem sejam próximos o suficiente dos locais de manipulação do produto, 
para que assim, os resultados obtidos sejam representativos, mas não de modo a 
obstruir indevidamente as operações. A frequência de amostragem realizadas varia 
de acordo com o tipo de operação em questão. Como exemplo, as frequências de 
monitoramento recomendadas para partículas não viáveis em diferentes áreas em 
operação são: Grau A: por toda a duração da operação; Grau B: dias em que são 
executadas operações; Grau C: semanalmente e Grau D: não requerido. Um 
conjunto de técnicas é abordado nos guias publicados pela Anvisa para o 
monitoramento de micro-organismos, são elas: amostragem volumétrica de ar, 
placas de sedimentação, placas de contato, e amostras para avaliação de 
contaminantes presentes na superfície dos dedos de luvas de operadores. Dentre 
elas, a amostragem volumétrica, exposição de placas de sedimentação e a coleta de 
impressões digitais de luvas de operadores devem ser feitas em cada turno de 
operações nas áreas de Grau A. Tendo em mente que as bactérias e fungos se fazem 
presentes nos mais variados ambientes, é extremamente válido um programa para 
monitoramento microbiano. Tal programa, deve contar com testes de controle de 
qualidade para liberação do produto e monitoramento ambiental. As amostras 
volumétricas de ar possuem a capacidade de quantificar as bactérias e fungos em 
suspensão no ar que circunda o produto exposto. A Anvisa especifica em suas 
normas que o instrumento escolhido atenda aos padrões atuais de detecção e 
sensibilidade. Devem ser avaliados cuidadosamente os riscos envolvidos no 
transporte de micro-organismos ambientais ou de produção potencialmente 
patogênicos e preferencialmente fazer uso de instrumentos esterilizados ou 
desinfectados. Com relação ao monitoramento com placas de sedimentação, essas 
devem ser destinadas à áreas de alto risco de contaminação do produto e medições 
com as mesmas deverão ser realizadas nos períodos de elevada atividade, ou ainda, 
quandohouver a possibilidade de ser gerado aerossol de materiais. As placas de 
contato para superfícies de áreas produtivas são utilizadas para detectar micro-
organismos em superfícies que levem à contaminação do produto. Nesse caso, 
realiza-se um sistema de amostragem baseado no tipo de atividade realizada para 
monitorar superfícies onde supostamente podem ser encontrados micro-organismos 
contaminantes. É necessário que as amostras de superfícies sejam coletadas após a 
conclusão das atividades de produção, àquelas que forem coletadas em superfícies 
ainda molhadas com soluções de higienização, serão desconsideradas. O próprio 
operador pode ser passível de contaminação microbiana na prática do seu trabalho, 
a contaminação das pontas dos dedos pode transferir os micro-organismos aos 
produtos e, por isso, uma amostragem dessa área deve ser realizada. Para que sejam 
detectados fungos e bactérias nas amostras de controle ambiental, elas devem ser 
incubadas em no mínimo duas temperaturas. Considera-se o tempo de 3 a 5 dias de 
incubação a 20 a 25 °C seguido de incubação de 30 a 35 °C por um período 
adicional de 2 a 3 dias. Quando determinados micro-organismos que requeiram 
condições especificas para desenvolvimento e que sejam de interesse, apresentarem 
uma real possibilidade de presença na área, métodos que levem em consideração 
nutrientes, temperatura, umidade, condições anaeróbicas e entre outros fatores, 
devem ser utilizados para sua detecção. Em um outro caso, pode ocorrer a frequente 
detecção de um mesmo micro-organismo, o que deixa claro que uma fonte 
constante de contaminação está presente no ambiente. Investigações de desvios 
devem ser realizadas sempre que houver a suspeita de uma excursão acima dos 
limites de controle ambiental. Havendo a confirmação de algum evento, as 
conclusões devem ser registradas e, até que as investigações sejam concluídas, e 
que se prove que houve um equívoco na suspeita, a liberação dos lotes ficará 
suspensa. Em casos de excursões e importantes desvios nos parâmetros de 
funcionamento das áreas limpas, o que pode ocorrer é a reprovação do(s) lote(s) 
afetado(s). CAPA é a abreviação para um conjunto de ações corretivas e ações 
preventivas que devem ser estabelecidas após a ocorrência de excursões acima dos 
limites. Essas ações devem ser utilizadas a fim de reduzir e prevenir a recorrência 
de casos semelhantes. É de responsabilidade dos departamentos que possuem 
interfaces em áreas limpas a concepção e execução de CAPA. Após a sua 
aprovação, devem ser definidos prazos para a conclusão das melhorias necessárias, 
e identificação dos responsáveis. Ademais, qualquer atraso para realização do 
processo de melhorias ou questões semelhantes, deverá ser documentado.