Hormônios gastrointestinais e regulação do esvaziamento gástrico

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Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 
 
Hormônios gastrointestinais e regulação do esvaziamento gástrico – Resumo 
Objetivo: Examinar a regulação hormonal do esvaziamento gástrico, tema de crescente 
relevância, visto que medicamentos análogos de alguns desses hormônios ou agonistas 
dos receptores hormonais são utilizados na prática clínica para otimizar o controle 
metabólico no tratamento de doenças como diabetes tipo 2 e obesidade. 
Resultados: Os principais efeitos no esvaziamento gástrico resultam das ações das 
incretinas, particularmente GIP, GLP-1 e PYY, os hormônios duodenais e pancreáticos, 
motilina, glucagon e amilina, e os hormônios orexígenos gástricos, grelina. 
Hormônios que aceleram o esvaziamento gástrico = grelina e motilina 
Hormônios que retardam o esvaziamento gástrico = incretinas, hormônios 
duodenais e pancreáticos, glucagon, amilina e hormônios orexígenos gástricos. Muitos 
desses hormônios estão sendo testados em combinação como novos tratamentos 
potenciais para a obesidade. 
O apetite aumenta pelos hormônios que aceleram o esvaziamento e a saciedade 
aumenta pelos hormônios que o retardam. 
Esses hormônios agem nos centros de apetite hipotalâmico, no controle glicêmico e 
alguns de seus efeitos biológicos são mediados por ações no estômago. 
Resumo: Os efeitos dos hormônios gastrointestinais no esvaziamento gástrico são cada 
vez mais reconhecidos como importantes mediadores da saciedade e do controle 
glicêmico pós-prandial. 
 
INTRODUÇÃO 
O estômago faz parte da regulação da quantidade e taxa de calorias que cruzam o 
piloro para o duodeno. 
O esvaziamento gástrico é um determinante significativo da taxa na qual os 
carboidratos simples aparecem na circulação portal e subsequentemente na circulação 
sistêmica, uma vez que a maioria dos carboidratos é absorvida nos primeiros 70 cm do 
intestino delgado devido à expressão abundante de transportadores de alta afinidade. 
Uma série de hormônios atua como mecanismos reguladores predominantemente 
envolvidos no retardo do esvaziamento gástrico, e esses mecanismos são chamados 
coletivamente de “freios”. 
 
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO 
• Fases da refeição 
Uma refeição possui duas fases: uma fase sólida e uma fase líquida. Essas fases 
diferem significativamente em sua distribuição no estômago logo após a ingestão. Os 
líquidos costumam se distribuir por todo o estômago desde o momento da ingestão, 
enquanto os sólidos são retidos no estômago proximal, que atua como um reservatório 
de alimento durante o período pós-prandial inicial. 
Depois de algum tempo, o alimento sólido vai para o estômago distal (o antro), que 
tritura o alimento sólido até o tamanho de 1–2 mm por meio das forças de cisalhamento 
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de líquido que são estabelecidas por contrações corporais de alta amplitude e antrais 
que impulsionam o alimento contra o piloro fechado. 
Piloro = pequena abertura que faz a comunicação entre o estômago e a faixa duodenal 
do intestino delgado. 
• O que pode alterar a taxa de esvaziamento gástrico? 
Quando o alimento é triturado, ele pode passar pelo piloro; a natureza física, o tamanho 
da partícula, a gordura e o conteúdo calórico dos alimentos alteram a taxa de 
esvaziamento. A taxa de esvaziamento do líquido é muito mais rápida. 
Tempo de esvaziamento gástrico de líquido em 50% = 20 minutos 
Tempo de esvaziamento gástrico de sólidos em 50% = 120 minutos 
O tempo antes que os alimentos sólidos comecem a esvaziar do estômago é chamado 
de fase de latência e sua duração depende da natureza física e do teor de gordura 
da refeição; a partir daí, o esvaziamento segue um perfil de esvaziamento linear ao 
longo de um período de 3-4 horas, dependendo do volume, consistência e teor de 
gordura. 
O aumento do conteúdo calórico retarda o esvaziamento, independentemente do 
volume da refeição de teste ingerida. 
A presença de gordura, como oleato, na refeição resulta na → estimulação da secreção 
de colecistocinina (CCK) no duodeno → por sua vez, inibe a motilidade antral → 
estimula o tônus pilórico → retarda o esvaziamento gástrico. 
 
CONTROLE HORMONAL DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO 
 
GASTRINA 
Envolvida no esvaziamento gástrico. 
Secretada pelas células G no antro gástrico e pelas células parietais do fundo e do 
corpo. 
Responsável por uma proporção significativa da liberação de ácido pós-prandial por 
meio da ativação direta dos receptores CCK2 nas células parietais. 
Responsável pela liberação de histamina de células semelhantes à enterocromafina. 
A indução da secreção ácida e o aumento do volume intragástrico podem resultar 
em um leve prolongamento do esvaziamento de todo o conteúdo gástrico. 
Em pacientes com gastrite autoimune que resulta na redução das células G que 
produzem gastrina no estômago, o esvaziamento gástrico é retardado, e há alguma 
evidência de uma relação indireta com a gastrina sérica. 
O peptídeo liberador de gastrina não é um hormônio circulante e é liberado pelos 
nervos para estimular as células G gástricas a secretar gastrina. 
 
 
Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 
 
COLECISTOQUININA 
Liberada das células intestinais 1 em resposta aos lipídios e proteínas da dieta por 
meio de mecanismos que envolvem os receptores acoplados à proteína G, GPR40 e 
receptores sensíveis ao cálcio. 
Os ácidos graxos de pelo menos 12 comprimento de cadeia de carbono são os 
estímulos mais potentes da secreção de CCK. 
A CCK tem uma infinidade de efeitos que inibem a secreção de gastrina, a motilidade 
gastrointestinal e a secreção de ácido gástrico; a maioria desses efeitos é mediada 
pela ativação do alvo primário da CCK, ou seja, as fibras aferentes vagais. 
A CCK também controla a expressão de receptores e neurotransmissores 
peptídicos por esses neurônios; essas ações são potencializadas pela leptina e inibidas 
pela grelina. 
A CCK causa relaxamento do estômago proximal (aumentando sua capacitância) e 
inibição do esvaziamento gástrico, conforme demonstrado pela aceleração do 
esvaziamento gástrico com o antagonista de CCK, loxiglumida. 
 
POLIPEPTÍDEO INIBITÓRIO GÁSTRICO / POLIPEPTÍDEO INSULINOTRÓPICO 
DEPENDE DE GLICOSE 
Hormônio peptídico secretado pelas células K no duodeno e no jejuno proximal. 
Sinaliza por meio de um receptor específico = GIPR. 
Os níveis de GIP aumentam com a ingestão de nutrientes, inibindo a secreção e o 
esvaziamento do ácido gástrico. 
O GIP também estimula a secreção de insulina no cenário de hiperglicemia; no 
entanto, a resposta secretora ao GIP infundido é prejudicada no diabetes. 
Foi proposto que, devido ao aumento do glucagon em jejum e pós-prandial em 
pacientes com diabetes tipo 2, que são agravados pelo GIP, um antagonista do GIPR 
poderia melhorar a glicemia de jejum e pós-prandial. No entanto, estudos experimentais 
de infusão em humanos mostraram que este antagonista de GIPR não inibiu os níveis 
plasmáticos de glucagon, e são necessárias mais pesquisas sobre os efeitos glicêmicos 
e os efeitos no esvaziamento e secreção gástrica. 
 
PEPTÍDEO-1 SEMELHANTE AO GLUCAGON 
Também chamado de GLP-1, é secretado pelas células L no intestino delgado e no 
cólon por meio do processamento pós-tradução do proglucagon (que também dá 
origem ao GLP-2 - um fator trófico para a mucosa intestinal). 
Estimula a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon de uma forma 
dependente de glicose. 
Retarda o esvaziamento gástrico de sólidos e aumenta os volumes gástricos em 
jejum e pós-prandial. Esses efeitos dependem da função vagal; por exemplo, o efeito 
pós-prandial de GLP-1 não é observado em diabéticos com evidência de neuropatia 
vagal. 
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Os efeitos no esvaziamento gástrico são atribuídos a uma diminuição na motilidade 
gastrointestinal por GLP-1, e isso é mediado pela estimulação de neurônios 
mioentéricos nitrérgicos inibitórios, além da ativaçãode aferentes vagais, que inibem o 
reflexo vagal vias motoras. 
O bloqueio do receptor de GLP-1 acelerou o esvaziamento em humanos saudáveis. 
O impacto do GLP-1 no esvaziamento gástrico também é ilustrado pelos efeitos do 
tratamento da obesidade e da síndrome metabólica em humanos. 
Um agonista do receptor de GLP-1, e liraglutida e semaglutida, análogos de GLP-1, 
retardam significativamente o esvaziamento gástrico. 
 
PEPTÍDEO-2 SEMELHANTE AO GLUCAGON 
Também chamado de GLP-2, é sintetizado por splicing alternado do pré-
proglucagon. 
Possui efeitos tróficos na mucosa intestinal. 
Retarda o esvaziamento gástrico de líquidos em indivíduos saudáveis. 
O agonista de GLP-2, teduglutida, reduziu o estômago geral e esvaziamento do 
intestino delgado em pacientes com síndrome do intestino curto. 
Inibe a secreção de ácido gástrico. 
 
GRELINA 
Um hormônio orexígeno = estimulam o apetite. 
A grelina pode acelerar o esvaziamento gástrico de líquidos e sólidos em doses 
farmacológicas. 
Uma dose de grelina humana sintética usada para estimular a secreção fisiológica do 
hormônio do crescimento não parece alterar as funções motoras gástricas 
(esvaziamento ou acomodação pós-prandial). 
O potencial para estimular a motilidade gástrica e acelerar o esvaziamento gástrico 
com agonistas do receptor de grelina é melhor ilustrado pelos efeitos do agonista do 
receptor de grelina pentapeptídeo, relamorelina. 
 
LEPTINA E LEPTINA GÁSTRICA 
Produto do tecido adiposo do gene obeso (ob), que está localizado no cromossomo 
7 em humanos e atua por meio de seu receptor OB-R. 
Retarda o esvaziamento gástrico. 
O estômago é a principal fonte de leptina no trato gastrointestinal. 
A secreção de leptina ocorre em jejum ou realimentação após o jejum, aumentando 
tanto no soro quanto na mucosa gástrica. 
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Secretada pelas células principais gástricas (parietais) na mucosa gástrica, são 
estáveis no ambiente ácido gástrico e chegam ao duodeno, ligadas ou livres às 
proteínas. 
Os receptores de leptina são abundantes no sistema gastrointestinal, especialmente 
na parte proximal do intestino. Esses receptores podem ser encontrados nas bordas 
luminal e basolateral das células intestinais. 
A leptina interage com o nervo vago e a colecistocinina para retardar o esvaziamento 
gástrico. A deficiência de leptina aumenta a taxa de esvaziamento gástrico. 
Foi demonstrado que a leptina diminui a expressão e a secreção de grelina pela 
mucosa gástrica. As células de leptina são adjacentes às células de grelina na mucosa 
gástrica, circundando as células de grelina na metade inferior do estômago, 
possivelmente fornecendo uma regulação parácrina da grelina. 
O efeito da leptina na motilidade do trato gastrointestinal também é geralmente oposto 
ao da grelina. 
 
GLUCAGON 
Peptídeo com 29 aminoácidos secretado pelo pâncreas, mais especificamente pelas 
células alfa. 
Função = manter a glicose sanguínea por meio da ativação da gliconeogênese e da 
glicogenólise 
Seus efeitos são transduzidos por um receptor acoplado à proteína G. 
Os locais de ligação para o glucagon foram demonstrados no fígado, músculo liso 
intestinal, cérebro, gordura, coração e pâncreas, nas células β. 
O glucagon é necessário durante o desenvolvimento fetal para a diferenciação das 
ilhotas pancreáticas das células β. 
O glucagon reduz a ingestão de alimentos e a massa gorda corporal e altera o gasto 
de energia corporal, além de diminuir o tamanho da refeição. 
O glucagon retarda o esvaziamento gástrico de líquidos e inibe a motilidade em todo 
o trato gastrointestinal. 
 
AMILINA 
Hormônio peptídico co-secretado com a insulina pelas células β. 
Por isso, a amilina é deficiente no diabetes tipo 1, enquanto os níveis plasmáticos são 
aumentados na obesidade, na tolerância à glicose diminuída e no diabetes tipo 2. 
Um análogo sintético, a pramlintida, retarda o esvaziamento gástrico por meio da 
inibição da sinalização vagal de uma forma dependente da dose, e esse retardo do 
esvaziamento gástrico é confirmado em pacientes com diabetes tipo 1 ou 2 sem 
neuropatia. 
O esvaziamento gástrico retardado induzido por pramlintida melhorou a sensibilidade 
total à insulina; no entanto, diminuiu totalmente β responsividade celular. 
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O Pramlintide foi aprovado para o tratamento da hiperglicemia pós-prandial em 
pacientes em terapia intensiva com insulina. 
 
PEPTÍDEO YY 
O peptídeo tirosina-tirosina é um peptídeo linear de 36 aminoácidos e circula em duas 
formas principais: PYY 1-36 e PYY 3-36. 
PYY 1-36 = clivada pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) para produzir PYY 3-36. 
60% do PYY circulante é 1-36 e 40% é 3-36. 
Atravessa a barreira hematoencefálica, tem alta afinidade para os receptores Y2 no 
hipotálamo. 
É liberado das células enteroendócrinas L do intestino delgado distal e do cólon na 
estimulação por nutrientes intraluminais, glicose, sais biliares, lipídios, ácidos graxos de 
cadeia curta e aminoácidos. 
A liberação também é modulada por outros peptídeos intestinais: peptídeo intestinal 
vasoativo (VIP), colecistoquinina (CCK), gastrina e peptídeo-1 semelhante ao 
glucagon (GLP-1). 
PYY é um importante mediador do “freio ileal” que retarda o esvaziamento gástrico e o 
trânsito intestinal em resposta a nutrientes no intestino delgado distal. Ele compartilha 
esta ação com GLP-1, GLP-2, serotonina (5-HT, por meio de 5-HT 3 receptores), 
melatonina, oxintomodulina, glicentina, neurotensina e enteroglucagon. 
A injeção periférica de PYY inibe o esvaziamento gástrico de líquidos e ácido gástrico e 
secreção pancreática exócrina. 
 
CIRURGIA BARIÁTRICA OU ENDOSCOPIA, INCRETINAS E ESVAZIAMENTO 
GÁSTRICO 
A gastrectomia vertical e o bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) são os 
procedimentos bariátricos mais comuns realizados na América do Norte. 
Diferenças anatômicas entre os dois processos resultam em taxas diferentes de 
esvaziamento, resultando em diferenças nas respostas secretoras enteroendócrinas: as 
concentrações pós-prandiais de GLP-1 são menores após a gastrectomia vertical em 
comparação com RYGB nos estudos comparativos realizados em humanos; no entanto, 
a gastrectomia vertical regula significativamente a secreção de GLP-1 em associação 
com o esvaziamento rápido de sólidos e líquidos do estômago. 
Existem outras alterações importantes nas incretinas e nos hormônios intestinais, 
incluindo alterações no PYY, grelina e leptina, e todas podem afetar o controle glicêmico, 
o esvaziamento gástrico e a saciedade. 
A alteração da anatomia gástrica impede a importante inibição do esvaziamento gástrico 
por hormônios como GLP-1 e PYY em resposta a esses procedimentos bariátricos 
restritivos. Isso difere do efeito da gastroplastia vertical endoscópica, que cria uma bolsa 
proximal com retenção gástrica aumentada e saciedade aumentada. 
 
Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 
 
CONCLUSÃO 
O trato gastrointestinal superior integra nutrientes intraluminais e mecanismos neurais, 
mecânicos e hormonais para modular a resposta à ingestão calórica. 
Além dos efeitos dos hormônios do trato gastrointestinal superior sobre os centros de 
apetite hipotalâmico e controle glicêmico, há evidências de que alguns de seus efeitos 
biológicos são mediados por ações no estômago, particularmente com os análogos de 
GLP-1 ou agonistas que são usados no tratamento da obesidade e da glicemia pós-
prandial. 
Os hormônios modulam funções integrais que são críticas para a vida e a saúde, em 
parte por meio de seus efeitos no esvaziamento gástrico. 
Embora as aplicações terapêuticas até o momento tenham sido dominadas pela 
modulação do receptor de GLP-1, novos agentes farmacológicos direcionados a outros 
hormônios ou seus receptores estão em desenvolvimento e incluem antagonistas de 
GIP, agonistas da grelina e “twincretins”, ou seja, moléculas únicas queatuam como 
agonistas dos receptores GLP-1 e GIP. 
Antecipa-se que a interação desses mecanismos hormonais com a microbiota intestinal 
também fornecerá novas vias de compreensão mecanística e aplicações terapêuticas 
dos hormônios gastrointestinais. 
 
REFERÊNCIAS 
1. Camilleri M. Gastrointestinal hormones and regulation of gastric 
emptying. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes and Obesity. 
2019;26(1):3-10. doi:10.1097/med.0000000000000448