Distrofias Musculares

Prévia do material em texto

TUTORIA 4 – MÓDULO 2 MILENA BAVARESCO 
 
 
 
▪ As distrofias musculares são um grupo de desordens 
caracterizadas por fraqueza e atrofia muscular de 
origem genética que ocorre pela ausência ou formação 
inadequada de proteínas essenciais para o 
funcionamento da fisiologia da célula muscular, cuja 
característica principal é o enfraquecimento progressivo 
da musculatura esquelética, prejudicando os 
movimentos. 
 
▪ Existem mais de 30 tipos de distrofia muscular, porém, 
os mais comuns são: 
o Distrofia Muscular de Duchenne; 
o Distrofia Muscular de Becker; 
o Distrofia Muscular do tipo Cinturas; 
o Distrofia Muscular Facio-Escápulo-Umeral; 
o Distrofia Muscular Miotônica ou de Steinert; 
o Distrofia Muscular Congênita. 
 
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE 
▪ A Distrofia de Duchenne é uma forma de doença 
muscular, que surge por incapacidade de o organismo 
produzir uma proteína fundamental para o 
funcionamento do músculo. 
 
▪ Esta proteína chama-se distrofina e a sua inexistência 
leva a uma perda das fibras musculares, com necrose e 
substituição por fibrose e tecido adiposo. 
 
INCIDÊNCIA 
▪ A Distrofia muscular de Duchenne é a causa mais 
comum de distrofia muscular e representa cerca de um 
terço dos doentes numa consulta de doenças 
neuromusculares em idade pediátrica. 
 
▪ Esta doença afeta cerca de 1 em cada 3.800 a 6.300 
recém-nascidos do sexo masculino, de acordo com os 
dados publicados. 
 
CAUSAS 
▪ Para o funcionamento das fibras musculares é 
necessário que as proteínas que a constituem sejam 
normalmente produzidas. 
 
▪ Na Distrofia de Duchenne existe um defeito genético no 
gene da distrofina ou gene DMD, não sendo produzida 
a proteína distrofina. 
 
▪ Esta proteína é muito importante para que a fibra 
muscular funcione e a sua ausência leva a uma perda 
progressiva das fibras musculares e a uma incapacidade 
de estas se regenerarem. 
 
▪ À medida que vão existindo menos fibras musculares, 
vai havendo uma fraqueza progressiva, atingindo os 
vários músculos do corpo. Em cerca de 1/3 dos casos a 
mutação genética surge pela primeira vez, isto é, de 
uma forma espontânea. 
 
▪ Em cerca de 2/3 é herdada por via materna. Cada 
mulher portadora tem um risco de 50% em cada 
gravidez de ter um filho com a doença. 
 
 
 
 
Tutoria 4 
MÓDULO II 
Objetivo 1 
Caracterizar as principais distrofias musculares 
TUTORIA 4 – MÓDULO 2 MILENA BAVARESCO 
 
POR QUE AFETA APENAS O SEXO MASCULINO? 
▪ O gene da distrofina ou gene DMD, encontra-se no 
cromossoma X e por isso esta doença afeta o sexo 
masculino. 
 
▪ No sexo masculino existe um único cromossoma X e por 
isso quem for portador dum cromossoma com esta 
mutação, irá ter a doença. 
 
▪ No sexo feminino existem dois cromossomas X e 
usualmente o cromossoma X portador da doença é 
inativado. 
 
▪ Contudo, algumas meninas ou mulheres podem 
apresentar sintomas como mialgias, cãibras, graus 
variáveis de fraqueza muscular e cardiomiopatia, pelo 
que deverão ser referenciadas a uma consulta de 
Neuromusculares. 
 
PRINCIPAIS SINTOMAS 
▪ A maioria dos doentes manifesta os primeiros sintomas 
no início do segundo ano de vida, com atraso na 
aquisição da marcha, marcha instável, quedas 
frequentes, dificuldade em se levantarem do chão, subir 
e descer escadas ou incapacidade em correr. 
 
▪ Frequentemente a família nota que tendem a andar nas 
pontas dos pés e que os músculos da parte posterior das 
pernas (gémeos) são mais volumosos e duros. 
 
▪ Alguns doentes têm atraso de linguagem e podem ter 
dificuldades de aprendizagem. Outros podem ter 
alterações de comportamento. 
 
▪ Sempre que surja qualquer dos sintomas referidos, 
deverá colocar-se a hipótese desta doença. 
 
▪ Muitas vezes é a discrepância entre músculos 
volumosos e duros e um grau importante de fraqueza 
que leva à suspeita que estamos perante uma distrofia 
muscular. 
 
A DOENÇA AO LONGO DO TEMPO 
▪ A evolução da doença é progressiva e pelos 10 a 14 anos 
os doentes os meninos perdem a marcha. 
 
▪ Posteriormente surge fraqueza dos membros 
superiores, com incapacidade em os levantar, depois de 
levar a mão à boca e fraqueza em agarrar objetos com 
as mãos. 
 
▪ Os músculos de sustentação do tronco vão ficando 
fracos e surge frequentemente escoliose. Os músculos 
cardíacos vão ficando afetados, ocasionando um grau 
maior ou menor de insuficiência cardíaca. 
 
▪ Os músculos respiratórios também vão ficando 
progressivamente mais fracos com necessidade de 
apoio ventilatório, inicialmente noturno e 
posteriormente durante todo o dia. 
 
 
 
DIAGNÓSTICO 
▪ Perante a suspeita clínica é efetuado o doseamento no 
sangue de uma enzima muscular, creatina cinase (Ck), 
que está muito elevada nestes casos. 
 
▪ Em seguida é pedido o estudo genético; por vezes é 
necessário realizar ainda estudo do músculo através de 
biópsia, que confirma a doença. 
 
▪ O diagnóstico pode ser suspeitado de forma acidental, 
ainda antes de surgirem os sintomas, pela detecção 
duma elevação de enzimas musculares, como as 
transaminases e a Ck. 
 
TRATAMENTO 
▪ Os doentes deverão ser referenciados a centros com 
experiência nesta doença, de forma a terem acesso a 
informação sobre a sua doença. 
 
▪ O tipo de reabilitação que podem fazer, os cuidados 
cardíacos, respiratórios e nutricionais a ter são alguns 
dos exemplos da orientação que pode ser dada. Ainda 
não existe uma cura para a doença. 
 
▪ Nas últimas décadas tem sido preconizado o uso de 
esteróides, com esquemas em dias alternados ou 
diariamente (a maioria dos centros usa o esquema 
diário), que devem iniciados quando surgem os 
sintomas. 
 
▪ Contudo, nem todos os doentes respondem de forma 
favorável a este tratamento. Até ao momento e apesar 
de parecerem existir efeitos benéficos relativamente ao 
placebo, nenhum se revelou ainda capaz de curar a 
doença. 
 
▪ Contudo os cuidados oferecidos a estes doentes têm 
vindo a melhorar, permitindo até uma maior sobrevida. 
 
TUTORIA 4 – MÓDULO 2 MILENA BAVARESCO 
 
▪ Existem protocolos de seguimento dos doentes, 
elaborados por especialistas nesta área. Estes 
protocolos funcionam também como guias para as 
famílias 
 
DISTRODIA MUSCULAR DE BECKER 
▪ Os sinais e sintomas são semelhantes aos da distrofia 
muscular de Duchenne, porém os da de Becker são mais 
leves. 
 
▪ Os sintomas começam mais tarde e a evolução é mais 
lenta, com um perfil clínico mais heterogêneo e pouca 
correlação entre o quadro clínico e os achados 
laboratoriais. 
 
▪ É uma patologia que afeta a distribuição da perda de 
massa muscular e fraqueza com começo em torno dos 
12 anos. 
 
▪ A perda da deambulação também varia, com início na 
adolescência e com morte geralmente na quarta ou 
quinta década de vida. 
 
▪ Em alguns casos há deficiência mental. 
 
ETIOLOGIA 
▪ A BMD é uma doença ligada ao X recessiva e é causada 
por deficiência na distrofina devido a deleções inframe, 
mutações ou duplicações no gene DMD. 
 
▪ A suspeita diagnóstica tem como base o quadro clínico, 
a história familiar e os achados laboratoriais (creatina 
quinase sérica com níveis 10-100 vezes superiores aos 
níveis normais). 
 
 
 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO 
▪ O diagnóstico é confirmado por biopsia muscular (que 
mostra características distróficas e diminuição da 
distrofina na coloração) e/ou teste genético para 
alterações do gene DMD. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
▪ O diagnóstico diferencial inclui distrofias musculares das 
cinturas, distrofia muscular de Duchenne, hipertermia 
maligna e doenças musculares metabólicas (ver este 
termo). 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
▪ Se o diagnóstico for confirmado por teste genético nas 
portadoras, então é possível diagnóstico pré-natal. 
 
CONTROLO DA DOENÇA E TRATAMENTO 
▪ A orientação clínica inclui cuidados multidisciplinares 
com fisioterapia para reduziras contraturas articulares 
e prolongar a marcha autónoma. 
 
▪ As órteses tornozelo-pé noturnas são prescritas às 
crianças para reduzir as contraturas do tendão de 
Aquiles. 
 
▪ É importante a vigilância cardíaca e da função 
respiratória. É recomendado tratamento precoce de 
cardiomiopatia com inibidores da ECA e é apropriado o 
encaminhamento para transplante cardíaco em casos 
graves. 
 
▪ Os doentes com insuficiência respiratória devem 
vacinar-se contra pneumococo e contra a gripe. A 
insuficiência respiratória responde bem ao BIPAP 
noturno, que corrige hipoventilação noturna e pode 
prolongar a sobrevida. 
 
▪ A BMD é lentamente progressiva com grande 
variabilidade fenotípica. 
TUTORIA 4 – MÓDULO 2 MILENA BAVARESCO 
 
DISTROFIA MUSCULAR DO TIPO CINTURA 
▪ As distrofias musculares das cinturas (DMC) constituem 
um grupo de doenças genéticas musculares 
progressivas, nas quais a musculatura da cintura pélvica 
ou escapular está primariamente ou 
predominantemente envolvida. 
 
▪ Podem ter um modo de transmissão autossomico 
recessivo ou dominante. 
 
▪ Os diferentes subtipos de DMC podem atualmente ser 
distinguidos através de análise genética e de proteínas. 
 
▪ Todas as outras doenças que se apresentam com 
fraqueza das cinturas, i.e. síndromes das cinturas têm de 
ser excluídos quando se estabelece o diagnóstico. 
 
▪ O quadro clínico da DMC autossomica recessiva 
assemelha-se muito às distrofias musculares de 
Duchenne/Becker (DMD/DMB). Nas famílias com 
transmissão recessiva, o aparecimento da doença para 
além do início da terceira década de vida é raro, mas 
pode haver início mais tardio nos casos dominantes. 
 
▪ A progressão da fraqueza muscular é inevitável, 
variando desde rápida a muito lenta. Um estudo 
realizado na Holanda utilizando critérios rígidos de 
diagnóstico apresentou uma prevalência de 
8,1/1.000.000 para todos os casos de DMC e 
5,7/1.000.000 para as formas autossomica recessiva e 
esporádica. 
 
▪ É atualmente possível identificar diferentes subtipos de 
DMC2 (formas autossomicas recessivas) com base na 
mutação génica presente e/ou deficiência dos produtos 
deste. 
 
▪ Não existe nenhum tratamento específico e muitos 
doentes são sujeitos a fisioterapia de forma a prevenir o 
agravamento das contraturas. Na maioria dos doentes, 
a fraqueza progressiva provoca incapacidade, 
requerendo ajudas técnicas. 
 
DISTROFIA MUSCULAR FACIO-ESCÁPULO-
UMERAL 
 
▪ Distrofia Fáscio-Escápulo-Umeral também conhecida 
como doença de Landouzy-Déjérine é uma forma de 
distrofia que causa fraqueza muscular e perda de massa 
muscular atingindo a face, a cintura escapular e os 
membros superiores. 
▪ A doença se inicia entre os 10 e os 25 anos e a incidência 
é de 1 para cada 20000 habitantes, em ambos os sexos. 
 
▪ O gene responsável pela FSH é autossômico dominante 
e está localizado no cromossomo 4 (região 4q35); 
portanto, qualquer indivíduo afetado pela FSH corre o 
risco de 50% de transmitir o gene defeituoso a seus 
descendentes. 
 
▪ Cerca de 1/3 dos casos ocorre por mutações novas; 
portanto nestes casos não há risco de repetição da 
doença em futuros irmãos. Em alguns poucos casos há 
um outro gene envolvido no aparecimento dos 
sintomas. 
 
▪ As manifestações sintomáticas são muito variáveis. 
Muitos pacientes podem ter comprometimento 
mínimo, com capacidade para uma vida normal. 
 
▪ Cerca de 20% podem necessitar de cadeira de rodas 
com a evolução da doença, em idades mais avançadas. 
Não há ainda justificativa para esta heterogeneidade de 
comprometimento. 
 
▪ Nesta forma de distrofia ocorre o fenômeno de 
antecipação: manifestação mais precoce e grave ao 
longo das gerações. 
 
▪ O sintoma inicial mais comum é uma criança dormindo 
com os olhos abertos; fraqueza precoce dos músculos 
dos olhos (abrir e fechar) e da boca (sorrir, franzir, 
assobiar) são característicos da doença. Estes sintomas 
associados a fraqueza dos músculos que estabilizam a 
escápula fazem o diagnóstico clínico da doença. 
 
▪ A fraqueza do músculo trapézio faz com que a clavícula 
fique para fora, descrita como uma asa. 
Comprometimento do bíceps e do tríceps poupando o 
deltoide e o antebraço na fase inicial dá ao membro 
superior a aparência do “braço do Popeye”. 
 
▪ Comprometimento da cintura pélvica, do pé e do 
abdome é comum. Ocorre também uma fraqueza da 
musculatura abdominal com acentuação da lordose 
lombar. 
 
▪ O coração e outros músculos internos são poupados, 
com raras exceções. É raro o comprometimento dos 
músculos respiratórios. Não há alteração da sobrevida 
pela doença. Há uma gama de doenças neurológicas 
com características semelhantes que devem ser 
excluídas. 
 
TUTORIA 4 – MÓDULO 2 MILENA BAVARESCO 
 
▪ Outras manifestações da FSH incluem perda da audição 
neurossensorial e anormalidades retinianas. 
 
▪ As vasculopatias retinianas consistem em 
telangiectasias e micro aneurismas. Geralmente não há 
alterações visuais, mas estas alterações podem ser 
identificadas na angio fluorescência em 40 a 60% dos 
casos. Cerca de 60% dos pacientes tem alteração na 
audiometria. 
 
▪ As alterações laboratoriais são inespecíficas. Os níveis 
da enzima creatinofosfoquinase (CK) são normais ou 
discretamente elevados (3 a 5 vezes o valor superior da 
normalidade); níveis superiores a 1500IU/ml sugerem 
outro diagnóstico. 
 
▪ A eletromiografia não acrescenta nada ao diagnóstico. 
A biópsia muscular mostra alterações miopáticas 
crônicas inespecíficas. Infiltrado inflamatório 
mononuclear ocorre em cerca de 40% dos casos. 
 
DISTROFIA MUSCULAR MIOTÔNICA DE 
STEINERT 
▪ Distrofia miotônica, distrofia atrófica ou doença de 
Steinert é uma miopatia miotônica autossômica 
dominante associada com alterações em outros órgãos 
incluindo olhos, coração, sistema endócrino, sistema 
nervoso central e periférico, órgãos gastrointestinais, 
pele e ossos. 
 
▪ Esta doença se caracteriza por uma dificuldade no 
relaxamento da musculatura após uma contração. Os 
portadores também apresentam fraqueza muscular. 
 
▪ A doença ocorre em ambos os sexos e tem uma 
incidência variável (1 para 8000 a 10000 pessoas). Ela é 
mais frequente em adultos jovens e pode ocorrer em 
qualquer idade com graus variados de severidade. 
 
▪ Ao contrário de outras formas de distrofia a ordem dos 
músculos afetados é face, pescoço, mãos, antebraço e 
pés. 
 
▪ O gene da distrofia miotônica encontra-se no 
cromossomo 19 e codifica uma proteína quinase que 
exerce um papel regulador. Nos pacientes afetados este 
gene está aumentado de tamanho por uma repetição de 
3 base (CTG - citosina, timina e guanina). O número de 
repetições destas 3 bases é variável, aumentando a cada 
geração podendo chegar a 50 a 80000 repetições, sendo 
a doença mais severa com o aumento do número de 
bases. 
 
 
DISTROFIA CONGÊNITA 
▪ A distrofia muscular congênita foi primeiramente 
descrita por Batten em 1903. Por 50 anos o termo 
utilizado para designar a doença foi miatonia ou 
amiotonia congênita. O interesse pela doença 
reapareceu em 1957 com a publicação de Banker com a 
associação da doença a artrogripose muscular 
congênita. 
 
▪ A grande dificuldade em estudar a doença naquela 
época era a diversidade de quadro clínico de cada 
paciente, denotando a heterogeneidade da doença, não 
havendo um teste que permitisse a separação de uma 
doença da outra. 
 
▪ Tomé et al descreveram que os pacientes com a 
"distrofia congênita clássica" são deficientes em 
merosina, a cadeia alfa2 da laminina 2, a maior 
constituinte da lâmina basal das fibras musculares 
esqueléticas, cuja função é ligar a matrix extracelular ao 
complexo proteínas associadas a distrofina. 
 
▪ O achado permitiu dividir os casos de distrofia muscular 
congênita em merosina negativa ou positiva. 
 
▪ Os casos merosina-negativos demonstramhomogeneidade clínica: hipotonia severa, múltiplas 
contraturas, sem retardo mental, acompanhado de 
graus variáveis de desmielização vista em 
neuroimagem. Posteriormente os casos de merosina 
negativa forma relacionados a mutação do gene LAMA2 
do cromossomo 6q22-q25. 
 
▪ Os casos de distrofia muscular congênita com merosina 
positiva constituem-se em um grupo heterogêneo. O 
TUTORIA 4 – MÓDULO 2 MILENA BAVARESCO 
 
locus do gene (RSMD1) foi estabelecido no cromossomo 
1p35-p36 para distrofia muscular congênita com 
síndrome de rigidez espinal. 
 
▪ A doença se apresenta na infância com fraqueza 
muscular axial, rigidez da coluna precoce, insuficiência 
respiratória e proeminente voz anasalada. A doença de 
Ulrich é uma outra forma de merosina positiva 
caracterizada por contratura muscular combinada com 
fraqueza articular (a alguns pacientes aprendem a andar 
mas a maioria é dependente de cadeira de rodas) e 
inteligência normal. 
 
▪ A correlação com a alteração genética ainda não foi 
estabelecida. Um terceiro grupo de CMD inclui os 
seguintes tipos de distrofias: CMD de Fukuyama, doença 
de músculo-olhos-cérebro e doença de Walker-
Warburg. 
 
▪ A doença de Fukuyama, descrita em 1960, é uma 
doença autossômica recessiva com retardo mental, 
epilepsia e alterações visuais (miopia, nistagmo 
congênito, cegueira cortical, atrofia do nervo ótico e 
degeneração corioretiniana). 
 
 
 
 
 
 
 
PROCEDIMENTOS DIAGNÓSTICOS 
▪ As distrofias musculares são avaliadas por meio da 
determinação das enzimas musculares, principalmente 
creatinofosfoquinase (CPK), da eletromiografia (EMG) e 
da biópsia muscular. O diagnóstico de Distrofia 
Muscular é realizado a partir dos procedimentos abaixo: 
 
BIÓPSIA MUSCULAR 
▪ Além da análise das alterações anatomopatológicas do 
músculo, estuda as proteínas do tecido muscular, por 
exemplo, no caso da DMD observa-se a ausência da 
proteína distrofina, enquanto que na forma Becker esta 
proteína, embora presente, encontra-se alterada em 
forma ou quantidade. 
 
▪ É indicada nos casos que não apresentam deleção. 
 
ESTUDO MOLECULAR DNA 
▪ Ao analisar-se a molécula de DNA busca-se deleções ou 
outros erros genéticos responsáveis pela falta das 
proteínas que causam os diferentes tipos de distrofia. 
 
CK 
▪ Dosagem de creatinofosfoquinase, normalmente 
elevada em grau variável nos tipos diferentes de 
distrofia muscular. 
 
ESTUDO DO RNA 
▪ É indicado nos casos em que a mutação ocorre no 
próprio afetado – mutação de ponto. 
 
▪ Nesses casos em que há dificuldade de localização do 
erro genético é utilizado o Teste da Proteína Truncada 
PTT que utiliza o RNA extraído dos linfócitos do sangue. 
 
Objetivo 2 
Descrever as formas de diagnóstico das 
distrofias.