CONCEITOS BASICOS - FARMACODINAMICA

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Isabela de Andrade
Transcrição da aula “Conceitos Básicos - Farmacodinâmica” do dia 31/08/2020.
Aula 2: Conceitos Básicos - Farmacodinâmica
Conceitos Básicos - Farmacodinâmica
1. FARMACODINÂMICA
➔ FARMACODINÂMICA: Estuda os efeitos bioquímicos
e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de
ação.
➔ RECEPTORES OU ALVOS TERAPÊUTICOS: São
moléculas cuja função é reconhecer os sinais
químicos endógenos e responder à eles.
➔ CONSIDERANDO UM DADO MEDICAMENTO:
1. Sua ação biológica depende exclusivamente
da sua estrutura química. (A estrutura
química vai definir muito da ação biológica de um medicamento, e esses
medicamentos vão se ligar aos receptores.Ao se ligarem aos receptores, eles
formam um complexo, que pode ser reversivel e podem ser desligados.)
2. Ligam-se aos receptores formando um complexo → alteração do funcionamento
celular.
➔ SÍTIO DE LIGAÇÃO: Local de ligação do
fármaco com o receptor (específica para
este fármaco)(moléculas azuis, nesta foto)
Fatores que influenciam a reação:
hidrofilicidade, hidrofobicidade, pH dos
aminoácidos e a estereoquímica dos
fármacos.
➔ Formação do complexo fármaco-receptor
segue um modelo de chave e fechadura,
onde a chave e o fármaco e a fechadura e
o receptor. O fármaco tem que conseguir se
ligar e ser específico a fechadura (receptor)
para conseguir “abrir a fechadura”. Na imagem acima, percebe-se que de 3 estruturas,
apenas 1 consegue-se ligar perfeitamente e explicar a ligação fármaco-receptor.
➔ Os fármacos atuam como sinais, e seus
receptores atuam como detectores de sinais.
Os receptores transduzem o reconhecimento
de um fármaco ligado iniciando uma série de
reações que resultam em uma resposta
intracelular específica.
➔ CARACTERÍSTICAS DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS
★ A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-
receptor. (Quanto mais fármacos/complexos se ligam aos receptores, maior é a
intensidade da resposta)(A intensidade de resposta é proporcional também a dose)
➔ ALVOS TERAPÊUTICOS (receptores):
➔ Proteínas
➔ Transportadores
➔ Enzimas Parede/Membrana Celular
➔ Genes
★ OBS: O efeito do medicamento começa quando a célula começa a processar a informação
desse sinal químico.
➔ PRINCIPAIS FAMÍLIAS DE RECEPTORES:
ps: não precisa decorar os mecanismos (interacao farmaco-receptor), apenas saber as familias
➔ CANAIS IÔNICOS TRANSMEMBRANA (ionotrópicos):
★ Os canais iônicos transmembrana tem 2 mecanismos diferentes:
★ (1): potencial de ação (uma célula tem uma determinada carga, geralmente as células
intracelularmente tem carga negativa e fora dela tem carga positiva), o que acontece e que
quando mudamos esse potencial de ação, despolarizamos a celular, e essa despolarização
altera o receptor (no caso, a proteína transmembrana)
★ Na imagem, temos o receptor grande (verde) em laranja (sitios de ligação); é possível
perceber que dentro dos sítios, há pontos vermelhos, que são aminoácidos que fazem parte
dessa proteína/ receptor. Eles estão como deveriam ser, fechados com formação correta,
além da célula estar polarizada (negativa internamente e positiva externamente), mas e
recebido um impulso nervoso que muda o potencial de ação e começa a despolarizar a
célula, após isso, a conformação muda por causa do potencial de ação que mudou. Então,
os aminoácidos estão bem em cima, mas quando despolariza eles passam pra baixo, e a
partir desse momento a proteína vai abrir um canal que ocorre um influxo de íons para dentro
da célula para tentar repolariza-la.
★ A mudança no potencial de carga na célula pode modificar estrutura de uma proteína que
estava fechada, para que essa proteína gere um fluxo de íons ou fármaco para dentro da
célula. Esse tipo de mecanismo e o canal de sódio ativado por voltagem pois necessita de
uma mudança no potencial da carga de dentro da célula.
★ (2)regulado por ligantes: na imagem temos o receptor e o sítio de ligação (azul), e a molécula
com um fármaco que se liga a um receptor, e ao se ligar ao receptor ele abre e gera um fluxo
para dentro da célula.
★ A diferença entre os dois foi a necessidade de mudança do potencial de carga ativado por
voltagem; no mecanismo B, foi preciso de uma molécula se ligando ao receptor para que ele
se abrisse, em um eu preciso de uma mudança no potencial de cargas e no outro é
necessário de uma ligação de uma molécula com esse receptor.
➔ RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G (metabotrópicos):
★ A proteína G (azul), tem uma subunidade beta e uma gama, e uma alfa. A alfa se liga a uma
molécula GDP (fica dentro da célula) e esse complexo G fica muito próximo de receptores.
Quando há uma molécula que se liga a esse receptor, ele vai ser ativado e mudar a
conformação dessa proteína g (vai se acoplar a ela). O GDP vai sair e um GTP vai se ligar
no seu lugar (à subunidade alfa), que vai se desligar da subunidade beta e gama e vai
passar resposta a uma nova proteína (que vai clivar diversas moléculas e gerar novas
respostas), após isso, a subunidade alfa vai poder voltar para o seu lugar de origem.
★ A proteína G serve como mensageira para a outra proteína que vai gerar a resposta.
➔ RECEPTORES LIGADOS A ENZIMAS:
★ Na imagem temos o receptor da insulina como exemplo, e na subunidade alfa (rosa, o
receptor em si), e a enzima ligada ao receptor, que e a subunidade beta (azul). Essa enzima
vai ter fragmentos de um aminoácido chamado tirosina, a insulina vai chegar e se ligar ao
receptor (subunidade alfa), e como a subunidade alfa ta ligada a uma enzima (subunidade
beta), essa subunidade beta vai se auto fosforilar (vai pegar um fósforo e ligar a tirosina, que
faz parte dela mesma, e além disso, ela vai ligar fósforo a outras proteínas, e essas proteínas
que foram fosforiladas, vão ativas múltiplas vias sinalizadoras).
★ Tem-se um receptor que está ligado a uma enzima, e a insulina que ta ligada a um receptor.
Esse receptor passa a mensagem para a enzima, e essa enzima começa a ligar fósforo tanto
à tirosina que ta ligada a ela, quanto a outras proteínas ( que não fazem parte dela e estão
dentro da célula). Quando tem-se a fosforilação destas proteínas, elas vão ativar múltiplas
vias sinalizadoras que vão gerar os efeitos biológicos da insulina.
➔ RECEPTORES INTRACELULARES:
★ Não estão na superfície da membrana (expostos),
estão dentro da célula.
★ Alguns fármacos não vão encontrar seus
receptores fora da célula, vão precisar se difundir e
encontrar seus receptores dentro da célula: os
lipossolúveis; os hidrossolúveis não precisam entrar na
célula.
○ Conforme a concentração do fármaco
aumenta, seu efeito farmacológico também aumenta
gradualmente até que todos os receptores estejam
ocupados (efeito máximo). Lançando a intensidade da
resposta contra as doses crescentes de um fármaco,
produz-se uma curva dose-resposta gradual.
➔ POTÊNCIA: é uma medida da quantidade de fármaco
necessária para produzir um efeito de determinada intensidade. A
concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo
(CE50) em geral é usada para determinar a potência.
➔ EFICÁCIA: é o tamanho da resposta que o fármaco causa
quando interage com um receptor. A eficácia depende do número
de complexos farmacorreceptores formados e da atividade
intrínseca do fármaco.
- O fármaco A tem uma concentração menor que o B e tem sua potência maior.
➔ ATIVIDADE INTRÍNSECA:Um fármaco liga-se a um receptor e produz uma resposta
biológica baseada na sua concentração e na fração de receptores ativados. A
atividade intrínseca de um fármaco determina sua capacidade de ativar total ou
parcialmente os receptores.
❖ AGONISTAS TOTAIS: Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica
máxima que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é um
agonista total.
◆ AGONISTAS PARCIAIS:Os agonistas parciais têm
atividade intrínseca maior do que zero, mas menor do que um. Os
agonistas parciais não conseguem produzir o mesmo Emáx que o
agonista total, mesmo ocupando todos os receptores.
◆ AGONISTAS INVERSOS: Comumente, os receptores
livres são inativos e precisam da interação com um agonistapara
assumir uma conformação ativa. Contudo, alguns receptores
apresentam conversão espotânea de R para R* na ausência de
agonista. Agonistas inversos, ao contrário de agonistas totais,
estabilizam a forma R (inativa) e convertem R* em R.
➔ ANTAGONISTAS: receptor com alta afinidade,
mas têm atividade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito
na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista
quando estiver presente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio
da ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade de ativar o
receptor.
◆ ANTAGONISTAS COMPETITIVOS: Se ambos, antagonista e agonista, se
ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são denominados
“competitivos”. O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao
seu receptor e mantém esse receptor no estado inativo.
◆ ANTAGONISTAS IRREVERSIVEIS: Antagonistas irreversíveis se fixam de
modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o número de
receptores disponíveis para o agonista.
◆ ANTAGONISTA ALOSTERICO: esse tipo de antagonista se fixa em um local
(local alostérico) diferente do local de ligação do agonista e evita que o
receptor seja ativado pelo agonista.
◆ ANTAGONISTA FUNCIONAL: Um antagonista pode atuar em um receptor
completamente separado, iniciando eventos que são funcionalmente opostos
aos do agonista.
➔ RELACOES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS: Outra relação dose-resposta importante é entre
a dose de fármaco e a proporção da população que responde a ela. Respostas graduais
podem ser transformadas em quantais definindo-se um determinado nível de resposta
gradual, como o ponto no qual a resposta ocorreu ou não.
◆ INDICE TERAPEUTICO: O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação entre a
dose que produz toxicidade em metade da população (DT50) e a dose que produz o
efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da população (DE50):
IT = DT50 / DE50
O IT é uma medida da segurança do fármaco, pois um
valor elevado indica uma ampla margem entre a dose
que é efetiva e a que é tóxica.
- Quanto maior o índice terapêutico do fármaco, mais
seguro ele é. É preferível a utilização de fármacos com
IT amplo.
2. BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA:
A biodisponibilidade refere-se à extensão e à velocidade em que a
porção ativa (fármaco ou metabólito) adentra a circulação sistêmica,
alcançando, assim, o local de ação.
A equivalência química indica que as formulações possuem os
mesmos compostos ativos e quantidades, além de obedecerem aos padrões oficiais atualizados,
mas pode haver diferenças quanto aos ingredientes inativos nas diferentes formulações do fármaco.
A bioequivalência indica que as formulações (de laboratorios diferentes, com o mesmo principio
ativo mas farmacos diferentes), quando administradas ao mesmo paciente e no mesmo esquema de
dosagem, resultam em concentrações equivalentes do fármaco no plasma e nos tecidos.
A equivalência terapêutica indica que as formulações, quando administradas para o mesmo
paciente e no mesmo esquema de dosagem, têm efeitos terapêuticos e adversos iguais.
3. REAÇÕES ADVERSAS:
Definida como reação nociva e não-intencional, ocorre em doses normalmente usadas no homem
para profilaxia, diagnóstico, terapia da doença ou para a modificação de funções fisiológicas.
• Relacionadas à dose;
• Alérgicas;
• Idiossincráticas.
4. GRUPOS DE RISCO:
• Idade;
• Comorbidade;
• Gravidez e Amamentação.
• Uso de Vários Medicamentos;
5. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
A interação fármaco-fármaco pode aumentar ou diminuir os efeitos de um ou ambos os fármacos. As
interações clinicamente significativas são frequentemente previsíveis e, em geral, indesejáveis. Pode
haver efeitos adversos ou falha terapêutica.
As interações medicamentosas envolvem: Farmacodinamica e Farmacocinetica.
Nas interações farmacodinâmicas, um fármaco modifica a sensibilidade ou a resposta dos tecidos
a outro fármaco, por ter o mesmo efeito (agonista) ou efeito bloqueador (antagonista). Habitualmente,
esses efeitos ocorrem no nível do receptor, mas podem ocorrer no nível intracelular.
Nas interações farmacocinéticas, em geral, um fármaco modifica a absorção, a distribuição, a
ligação às proteínas, a biotransformação ou a excreção de outro fármaco. Assim, ocorre a
modificação da quantidade e a persistência do fármaco disponível nos locais dos receptores. As
interações farmacocinéticas alteram a magnitude e a duração do efeito, porém não o tipo do efeito.
Sinergismo de adição: onde o efeito final é a soma do efeito das duas drogas isoladas.
Potencialização: onde o efeito final é maior que a soma dos efeitos individuais.
Antagonismo: onde uma droga antagoniza o efeito da outra.
Leve: não requer alteração da terapia;
Moderada: pode causar deterioração no estado clínico;
Grave: pode causar dano permanente ou morte.