Farmacologia 02 2 - Analgésicos Opioides

Prévia do material em texto

1 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
 
➤ Introdução 
•Caso clínico 
• Dor lombar, como tratar? 
• O que é dor? 
 
 ➤ Componente da via de dor 
• nocicepção 
• Vias descendentes-controle da dor 
• Circuito nociceptivo 
• Fisiopatologia da dor 
➤Opioides 
•Aspectos históricos 
•Opioides endógenos 
 
 Analgésicos opioides
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Introdução 
 
Os opioides são os analgésicos mais fortes que 
temos até o momento. 
CASO CLÍNICO 
• Menino de 4 anos, 12,5kg, aparece com 
aumento da circunferência abdominal 
associada a uma diminuição na produção de 
fezes. 
• Nasceu prematuramente e com o diagnóstico 
de Epidemose bolhosa distrófica grave. E ele 
começou a desenvolver alguns problemas 
gastrointestinais; lise da membrana esofágica 
/ intestinal, necrosante enterocolite, 
tratamento de infecções cutâneas frequentes, 
crônicas distensão abdominal e constipação 
intratável. 
• Na última visita ao atendimento, um tubo retal 
foi colocado em um esforço para minimizar a 
constipação crônica. Desde o seu 
nascimento, a criança vem fazendo o uso de 
opioides e de quantidade cada vez maiores. 
• Seu regime de medicação analgésica incluiu 
metadona 12,5 mg por gastrostomia (PG) a 
cada 6 horas, hidromorfona 2 a 4 mg PG a 
cada 4 horas, naloxona 2,5 mg PG a cada 6 
horas e gabapentina 300 mg PG a cada 6 
horas. O regime terapêutico incluiu 
polietilenoglicol 17 g PG a cada 8 horas, 
metoclopramida 1,25 mg PG a cada 6 horas e 
simeticona. 
• Algumas reações adversas e efeitos colaterais dos 
opiodes são: dependência, constipação, 
sonolência, depressão respiratória. 
• Inicialmente o medicamento usado a fim de reduzir 
a constipação era a naloxona, mas o mesmo tem 
um efeito antagonista aos opioides, prejudicando 
seu efeito. Ou seja, um anulava o efeito do outro. 
Então os médicos trocaram a naloxona pela 
Metilnaltrexona, e este iria diminuir a constipação, 
sem atravessar a barreira hematoencefálica e 
bloquear os receptores opioides a nível central. 
 
DOR LOMBAR, COMO TRATAR? 
• Os opioides é uma das alternativas analgésicas: 
• Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) 
• Paracetamol 
• Opioides 
• Relaxantes musculares 
• Antidepressivos tricíclicos 
• Anticonvulsivantes 
• Porém os opioides são reservados para dores mais 
intensas, e sendo possível, utilizado na menor dose 
e por menor tempo possível. Esse é o pensamento 
para se prescrever um opioide. 
O QUE É DOR? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Conceito atual de dor 
• Segundo o IASP (Instituto Internacional do 
Estudo da Dor), a dor é definida como uma 
experiencia desagradável, sensorial e 
emocional, associada a um dano tecidual 
real ou potencial. Ou seja, apenas uma 
eminencia de uma experiencia desagradável 
já é capaz de causar dor. 
• A dor é a percepção da sensação 
nociceptiva no córtex somatossensorial. E a 
depender do emocional, um dia uma dor de 
escala 6 pode ser sentida como 8. 
• A Nocicepção é a parte fisiológica, onde 
implica a condução da dor dos nociceptores 
ao córtex. 
 
COMPONENTE DA VIA DE DOR 
 
 
NOCICEPÇÃO 
• Neurônio Aferente Primário Nociceptivo 
• Neurônio de segunda ordem 
• Corno dorsal da medula espinal 
• Tálamo 
• Do nociceptor (terminação nervosa), ao ponto 
dorsal da medula, onde acontece a primeira 
sinapse, o estímulo passa pela fibra aferente 
primária. O estímulo sobe pela medula ao tálamo, 
realizando a segunda sinapse com os neurônios 
terciários, levando a informação nociceptiva ao 
córtex, daí sentimos a dor. 
 
 
 Índice 
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
 
 
 
2 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
• Obs: O mecanismo central da ação dos opioides 
acontece na primeira sinapse. 
 
 
 
VIAS DESCENDENTES-CONTROLE DA DOR 
• Do mecanismo de controle descendente da dor, 
fazem parte neurotransmissores envolvidos: 
serotonina, endorfina, NAd, Ach, etc. Em situações 
de extrema dor, esses mecanismos são ativados 
por via descendente, em direção à primeira 
sinapse. 
 
• 
A informação desce pela medula, passando para o 
corno dorsal, onde acontece a sinapse. 
 
 
• Um paciente que sofreu um acidente grave no 
qual causou muita dor. A via ascendente será 
ativada, dos nociceptores para o SNC, do 1 
neurônio para o 2 neurônio. Ao chegar no córtex, o 
mesmo detecta uma dor intensa, disparando os 
mecanismos descendentes, retornando a 
informação por outros neurônios, por exemplo, 
gabaérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos... 
Liberando tais substâncias, acetilcolina, 
adrenalina, endorfina, serotonina, que são 
substâncias que desestimulam a via ascendente. 
• Os neurotransmissores liberados e as endorfinas se 
ligam a receptores de neurônios primários e 
secundários com o objetivo de reduzir a 
sinalização intra neurônios primário-secundário. 
• Para o controle da dor: 
• Intervenções não farmacológicas (cirúrgica, 
acupuntura, musicoterapia, eletroterapia) 
• A acupuntura, por exemplo, trabalha 
ativando ou desativando neurotransmissores 
através de agulhas. 
• A musicoterapia, por sensação prazerosa, é 
possível também promover a liberação de 
neurotransmissores. 
• Intervenção farmacológica (anestésicos 
locais, opioides, antidepressivos, 
anticonvulsivantes, corticóides, AINEs) 
• Antidepressivos também interagem com o 
estímulo da dor, pois há envolvimento com 
noradrenalina e serotonina, deixando esses 
neurotransmissores mais tempo na fenda 
sináptica, modulando mais a via dolorosa. 
• Depende: 
• Do tipo de dor envolvida (inflamatória, 
neuropática, etc) 
• Da intensidade da dor 
Da duração do estímulo doloroso 
• Analgésicos: 
• Não opioides: Dor mais branda (Aspirina), 
crônicas (pregabalina) 
• Opioides: Dor moderada a intensa (morfina) 
CIRCUITO NOCICEPTIVO 
 
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
 
 
 
3 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
• Neurônio Aferente Primário Nociceptivo 
(nociceptor) -->Corno dorsal da medula espinhal (1ª 
sinapse com neurônio secundário ou de segunda 
ordem) --> Tálamo ( 2ª sinapse com neurônios 
terciários)--> Córtex (sensação de dor) 
• Vemos na imagem a via ascendente e a 
descendente. Ambos passam pelo córtex, tronco 
encefálico, medula espinal, nociceptores. 
• Os nociceptores são estímulos nocivos que 
conduzem o estímulo ao longo do axônio, através 
de ativação de alto limiar. 
• Vemos na imagem, estímulos nociceptivos, seus 
determinados receptores e tipos de receptor. 
Obs: Não tem relevância para estudarmos no 
momento. 
• Tipos de fibras aferentes: 
• Existem dois tipos de fibras dolorosas: A delta e 
Fibras . 
• Aδ (A delta): São mielinizadas, conduzem o 
impulso com velocidade intermediária e 
respondem a estímulos de frio, calor e 
mecânicos de alta intensidade. 
• Fibras C: São amielinizadas, conduzem o 
impulso lentamente, fazem sinapses na 
medula espinal e respondem, tipicamente, de 
modo multimodal; são capazes de produzir 
potenciais de ação em resposta ao calor, 
temperatura morna, estímulos mecânicos 
intensos ou irritantes químicos (nociceptores 
polimodais). 
• Existe também a fibra Aβ (A beta), mas não 
conduz estímulo doloroso. Consiste em fibras 
de condução rápida, que respondem com 
baixo limiar à estímulos mecânicos e que são 
ativadas por toque leve, vibração ou 
movimento de pelos. 
 
 FISIOPATOLOGIA DA DOR 
 
• Um estímulo químico mecânico ou térmico 
precipitadopela presença de agentes 
sensibilizantes ativa os nociceptores na periferia. 
• Agentes sensibilizadores: Bradicinia, 
prótons, histamina, prostaglandina E2 e 
fator de crescimento do nervo (NGF), 
tornam os receptores mais fáceis de serem 
ativados 
• Em decorrência disso, há a entrada de Na+ e Ca2+ 
no neurônio primário, aumentando o gerador do 
potencial de ação e atingindo o limiar do canal de 
Na+ voltagem dependente que se abrem e 
permitem a sua entrada na célula nervosa, 
gerando um potencial de ação. O potencial de 
ação percorre toda a medula até chegar no corno 
dorsal. 
 
 
 
 
VIA EXCITATÓRIA 
 
• No corno dorsal, o potencial de ação chega até a 
terminação do axônio do neurônio primário e 
provoca a abertura dos canais de Ca2+ 
dependente de voltagem, gerando um influxo 
destes íons. A entrada de Ca2+ promove a 
liberação de neurotransmissores, antes em 
vesículas, nas sinapses. 
• Neurotransmissores: Glutamato, 
neuropeptídeo e substância P etc 
• Os neurotransmissores se ligam a canais ou a 
receptores metabotrópicos dos neurônios 
secundários, gerando uma despolarização pós 
sináptica e, consequentemente, permitindo que o 
limiar do canal de Na+ regulado por voltagem seja 
alcançado. Então, o sódio entra para a célula e 
gera um potencial de ação. 
• A informação da dor segue então do corno dorsal 
até estruturas superiores. 
 
 
 
 
 
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
 
 
 
4 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
Em resumo: 
Neurônio primário: Estímulo no nociceptor → Influxo de 
Na+ e Ca2+ →  Gerador do potencial de ação → 
Entrada de Na+ → Potencial de ação→Entrada de 
Ca2+→ Liberação de neurotransmissores →Neurônio 
secundário: Ligação dos neurotransmissores → 
Despolarização→ Entrada de Na+ → Potencial de ação. 
 
 
VIA INIBITÓRIA 
 
 
 
• Em situações de dor intensa a sinalização será a 
anteriormente explicada (Potencial de ação → 
abertura de canais de Ca2+ → Liberação dos 
neurotransmissores + ligação em neurônios 
secundários). Porém, como já explicado, o corpo 
tentará modular a dor, havendo outras vias 
envolvidas. 
• Há dois mecanismos centrais de modulação da 
condução do estímulo doloroso: 
 
1- DIFICULTANDO A LIBERAÇÃO DE VESÍCULAS 
CONTENDO NEUROTRANSMISSORES NA 
FENDA PRÉ SINÁPTICA NO CORNO DORSAL DA 
MEDULA 
Outros neurônios que não os da condução da dor 
irão liberar endorfinas, GABA e noradrenalina que 
irão se ligar a seus receptores no neurônio aferente 
primário (opioides Mi, gaba tipo B e adrenérgicos 
alfa 2). A ligação promove sinalizações 
intracelulares que bloqueiam os canais de Ca2+ 
diminuindo o influxo de Ca2+, a liberação das 
vesículas com neurotransmissores, a sinalização 
com o neurônio secundário e a informação que 
chega ao córtex. 
 
2- DIFICULTANDO A DESPOLARIZAÇÃO ATRAVÉS 
DA ABERTURA DE CANAIS DE K+ 
Os neurônios aferentes secundários também 
possuem os receptores já citados e quando 
ativados modulam dentro da célula a abertura dos 
canais de K+, permitindo a saída do íon. A célula 
fica hiperpolarizada o que torna mais difícil sua 
despolarização. Dificulta a abertura de canais de 
Na+ dependente de voltagem e, 
consequentemente, a geração do potencial de 
ação. 
O Ca2+ não terá papel fundamental no 
neurônio secundário como tem no primário, pois na 
região pós-sináptica do neurônio não há 
neurotransmissores para serem liberados. 
 
SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA 
• Distinção de conceitos: 
• Alodinia: estímulos normalmente inócuos são 
percebidos como dolorosos, ou seja, o indivíduo 
sente dor com o estímulo que não provocaria 
dor. Ex: tocar em regiões que foi exposta a 
muito sol. 
• Hiperalgesia: estímulos de alta intensidade são 
percebidos como mais dolorosos do que o 
habitual no local de lesão (zona de hiperalgesia 
primária). 
 
 
Opioides 
 
 
ASPECTOS HISTÓRICOS 
• Ópio: palavra derivada do grego e significa suco 
 
• O primeiro opioide foi 
obtido do suco da papoula 
(Papaver somniferum). O 
leite era extraído e 
consumido para provocar 
uma sensação de prazer 
• A 4000 A.C. os sumérios 
fizeram a primeira 
referência escrita 
• 3,400 A.C os assírios, babilônios e egípcios 
descreveram o efeito eufórico 
• Egípcios: uso do ópio para extrações dentárias. 
Escreveram o Papiro de Erbes (1550 a.c): 
Tratamento de cefaleis e sedação 
• Árabes: controle de desinterias (os opióides 
reduzem o trânsito intestinal gerando constipação) 
 
• Exemplos: Morfina, codeína, papaverina e tebaína 
 
• “Os efeitos opioides são tão poderosos porque eles 
mimetizam um sistema endógeno de modulação 
da dor". Encefalinas 
 
• O desenvolvimento dos opioides não seguiu uma 
linha convencional 
• Descobrir os receptores, depois a molécula 
endógena que se liga ao receptor e provoca 
alteração. Com base nisso, é desenhado um 
fármaco que se ligue ao receptor ocupando o 
espaço da molécula endógena. 
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
 
 
 
5 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
• Akil e cols., 1972: Descobriu que um antagonista, 
como a analoxona, revertia o efeito analgésico, 
logo, os opioides se ligam a receptores opioides. 
• Pert e Snyder, 1973: onde estão os sítios receptores 
para opioides (no SNC? Nos músculos?) 
• Hughes e cols., 1975: Qual molécula endógena se 
ligava aos receptores e suas funções. Descobriram 
as encefalinas ou endorfinas, moléculas endógenas 
que se ligam a receptores opioides. 
 
 
A nível de analgesia o que temos mais abundantes são 
os  (MI). 
 
 
Perceba que os 
opioides não são 
seletivos a um 
receptor ou outro, 
muitos se ligam a mais 
de um, havendo uma 
junção de todos os 
efeitos. A sufentanila, 
por exemplo, se liga a 
todos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTINUAÇÃO DO QUADRO 
 
Potência: 
Codeína é 5x menos potente que a Morfina 
Sufentanila 100x mais potente que a Morfina 
 
Duração da analgesia: clinicamente não dá para 
manter o paciente tomando esses analgésicos por 
muito tempo. 
 
 
 OPIOIDES ENDÓGENOS 
• Participam da manutenção da homeostasia 
corporal, são neuro moduladores da resposta a 
estímulos externos 
AÇÕES 
• Modulação sensorial: analgesia 
• Modulação hormonal: inibem hipotálamos-adeno-
hipófise-córtex supra renal: diminui os níveis de 
corticoides 
• Modulação GI, plexos entéricos 
• Recompensa e motivação: vias dopaminérgicas 
• Humor (euforia, tranquilidade), ansiedade, emoção 
• Cognição: aprendizagem e memória 
• Regulação da temperatura corporal 
 
Os opioides exógenos também atuam nos 
tópicos destacados acima. O que isso significa? Eles 
podem gerar dependência ou crises de abstinência 
quando há redução do uso. 
 O vício está atrelado a recompensas, conforme o 
indivíduo usa opioides exógenos (joga videogame, 
faz compra, pratica esportes), ele ativa vias 
dopaminérgicas de recompensa e o nosso corpo 
liga essa recompensa àquele ato. 
Os opioides exógenos também podem dar a 
sensação de euforia, redução da ansiedade, etc. 
Portanto, a combinação dessas duas ações é 
perigosa. 
Outro problema seria a resistência, ou seja, perda 
do efeito farmacológico, havendo a necessidade 
de mais doses para exercer o mesmo efeito de 
recompensa, logo, o indivíduo vai querer mais e 
mais aumentar a dose e quanto maior a dose maior 
a chance de efeitos adversos. 
 
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
 
 
 
6Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
MECANISMO DOS OPIOIDES 
CENTRAL 
• O mecanismo central dos opioides pode ser 
dividido em 2 etapas: 
 
1. INIBIR A LIBERAÇÃO DE 
NEUROTRANSMISSORES 
Agonista de opioide (fármacos) interagem com 
receptores  (Mi) opioides metabotrópicos isso leva a 
ativação de substâncias que fecham canal de Ca2+ → 
Menor influxo de cálcio → Menor liberação de vesículas 
com neurotransmissores na fenda sináptica → Diminui a 
informação no neurônio secundário. 
 
 
2. REDUZ AS RESPOSTAS NEURONAIS PÓS-
SINÁPTICAS 
 
Fármaco se liga ao receptor de opioide → Dispara sinais 
para abrir canais de K+ → Aumenta a saída de K+→ 
Hiperpolariza → Dificulta a abertura de canais de Na+ 
regulados por voltagem → Diminui a geração do 
potencial de ação. 
 
 
Em suma: 
 
 
 
 
MECANISMO PERIFÉRICOS 
• Há alguns anos atrás foi descoberto que os opioides 
não possuem apenas ação central. Também 
possuem ação periférica analgésica. 
• Há duas vias de ação dos opioides na periferia, em 
ambas haverá uma hiperpolarização do aferente 
primário devido a saída de K+ 
 
1. ATIVAÇÃO DE  OPIOIDE PERIFÉRICO VIA 
ADENILATO CICLASE 
 
 
 
• Na porção periférica do neurônio aferente primário 
há receptores  opioides, eles estão associados a 
proteína G do tipo i. Quando um opioide se liga ao 
receptor, a subunidade alfa da proteína Gi se 
soltará e se liga a Adenilato ciclase inibindo a sua 
ação . Sem a ação da Adenilato ciclase, haverá 
diminuição na produção de AMPc e na formação 
de PKA e PKC. 
• Geralmente, PKC inibe a saída de K+ e PKA 
desestimula a entrada de Na+, por meio da 
fosforilação dos seus canais, mas com a diminuição 
dessas proteínas quinases, haverá mais Na+ 
entrando e mais K+ saindo do neurônio aferente 
primário. A consequência disso é hiperpolarização 
o que dificulta a despolarização e a transmissão do 
impulso a partir da terminação periférica do 
neurônio. 
Em resumo: 
Opioide se liga a receptores  opioides do neurônio 
aferente primário na periferia → Ativação da proteína 
G do tipo I e soltura da subunidade alfa → Inibe 
Adenilato ciclase → Produção de AMPc e  Formação 
de PKA e PKC 
PKC→Saída de K+ 
PKA →  Entrada de Na+ 
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
Caique André
Realce
 
 
 
7 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia 02.2 | Analgésicos Opioides 
 
 
2. ATIVAÇÃO DE RECEPTORES  OPIOIDES 
PERIFÉRICOS VIA NO 
 
 
• Em algumas situações, a subunidade alfa fica no 
receptor e quem se solta é a subunidade beta e 
gama, que se ligam a AKT e a PI3K . Elas ativam 
nNOS (Óxido nítrico sintetase), molécula que 
estimula a formação de NO . 
• No neurônio periférico, a Nnos ativa a GC(guanilato 
ciclase) que transforma GTP em GMPc. GMPc ativa 
PKG (proteína quinase G) que fosforila canais de K+. 
Os canais se abrem, levando a saída de K+ do 
aferente primário 
• A consequência será a mesma da outra via, 
hiperolarização do neurônio primário → Dificuldade 
para despolarizar → Dificuldade de atingir o 
potencial de ação. 
Mas quando é que a ligação do opioide vai 
soltar a subunidade Alfa da proteína Gi ou soltar a 
subunidade Beta e Gama? 
Isso ainda não foi elucidado. O importante é sabermos 
que por vias diferentes, conseguimos chegar a um 
mesmo efeito que é dificultar a transmissão da dor! 
 
 
 
 
Caique André
Realce
Caique André
Realce