Ciclo Menstrual Normal- Freitas

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Ciclo Menstrual Normal- Freitas 
Varia de 21 a 35 dias; média de 28. O número de dias 
da fase proliferativa/ folicular, que é a primeira, é 
variável. Da lútea/ secretora é de 14 dias. 
Hipotálamo-hipófise-gônada (HHG) 
O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é um 
decapeptídeo produzido por neurônios do núcleo 
arqueado do hipotálamo. Ele é o responsável pela 
secreção hipofisária de hormônio luteinizante (LH) e 
hormônio folículoestimulante (FSH), produzidos pelos 
gonadotrofos. Durante o ciclo menstrual, para exercer 
sua ação moduladora sobre a hipófise, esse neuro-
hormônio é secretado de forma pulsátil. Apenas 
quando a infusão era pulsátil, conseguia-se secreção 
gonadotrófica compatível com o ciclo ovulatório. A 
exposição contínua da hipófise ao GnRH leva à 
dessensibilização hipofisária e à diminuição dos 
receptores de GnRH na hipófise (princípio de ação dos 
análogos do GnRH). O GnRH tem uma meia-vida 
extremamente curta (2-4 min). 
 
 
A função menstrual normal necessita da secreção de 
GnRH em uma faixa crítica de amplitude e frequência. 
A fisiologia e a fisiopatologia do ciclo menstrual, pelo 
menos em termos de controle central, podem ser 
explicadas por mecanismos que afetam a pulsatilidade 
do GnRH. 
Os gonadotrofos sob ação do GnRH sintetizam, 
armazenam e liberam gonadotrofinas. Acredita-se que 
exista um pool de síntese e outro de secreção de 
gonadotrofinas. A secreção, a síntese e o 
armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações 
no decorrer do ciclo menstrual, conforme as 
concentrações de estradiol, progesterona e inibina. 
 
A prolactina é produzida no lactotrofo, também 
localizado na hipófise anterior. É o hormônio que 
regula a síntese de caseína e lactalbumina para a 
produção de leite. Tem secreção pulsátil. A dopamina 
é o neuro-hormônio hipotalâmico que tem a função de 
inibir a secreção de PRL. Sempre que houver 
interrupção da circulação porta-hipofisária, ocorrerá 
um aumento nos níveis de prolactina. A 
hiperprolactinemia frequentemente é acompanhada 
de anovulação. O hormônio liberador de tireotrofina 
(TRH) é um dos neuro-hormônios que têm capacidade 
de estimular a secreção de PRL, por isso, quando existe 
aumento da prolactina, verificam-se os níveis de TSH. 
Crescimento Folicular 
Ao nascimento, os ovários contêm aproximadamente 1 
milhão de folículos primordiais. Na menarca, o início da 
vida reprodutiva, eles são em torno de 500 mil e, 
destes, apenas 400 chegarão até a ovulação. O restante 
entrará em atresia, fenômeno recentemente 
denominado “apoptose” ou morte celular 
programada. 
Os folículos primordiais têm apenas uma camada de 
células da granulosa e estão em repouso. Iniciado o 
crescimento folicular, chegam a folículo primário (0,1 
mm), pré-antral (0,2 mm) e antral inicial (2 mm), sendo 
esse crescimento independente das gonadotrofinas. 
Em humanos, o crescimento até a fase antral inicial é 
permanente durante a vida até a menopausa (fase de 
depleção folicular), inclusive nas situações em que a 
liberação de gonadotrofinas diminui 
significativamente. 
O aumento plasmático do FSH é concomitante à 
diminuição da progesterona, do estradiol e da inibina 
A. Com a queda do estradiol e da inibina A, o 
retrocontrole negativo sobre o FSH é liberado, 
permitindo o recrutamento folicular. 
Teoria das duas células duas gonadotrofinas 
 
O folículo dominante é o que tem maior atividade da 
enzima aromatase, que lhe permite maior produção de 
estradiol, maior número de receptores de FSH e, 
paralelamente, faz com que passe a expressar 
receptores de LH também nas células da granulosa. 
O papel do estradiol, secretado predominantemente 
pelo folículo dominante, está bem estabelecido como 
regulador da secreção de gonadotrofinas. No início da 
fase folicular, o estradiol inibe a secreção de FSH 
(retrocontrole negativo). A oferta de FSH passa a ser 
cada vez menor aos folículos, sendo que todos, exceto 
o dominante, entraram em atresia, resultando na 
monovulação. 
As células da teca do folículo pré-ovulatório 
(dominante) são bem vascularizadas; as células da 
granulosa expressam receptores tanto de FSH como de 
LH e produzem quantidades cada vez maiores de 
estradiol, atingindo um platô aproximadamente 24 a 
36 horas antes da ovulação. Os altos níveis de estradiol 
secretados pelo folículo dominante desencadeiam o 
pico de LH (retrocontrole positivo do estradiol sobre as 
gonadotrofinas). O pico de LH faz o ovócito reassumir 
a meiose, estimula a síntese de prostaglandinas 
(importantes no processo de ruptura folicular) e 
luteiniza as células da granulosa, promovendo a síntese 
de progesterona. 
Após a liberação do ovócito (ovulação), o folículo 
reorganiza-se para formar o corpo lúteo. Vasos 
sanguíneos penetram a membrana basal do folículo e 
o suprem com níveis adequados de LDL, fração do 
colesterol que serve de substrato para a síntese de 
progesterona e estradiol. A vascularização importante 
e rápida do corpo lúteo é mediada, entre outros, por 
fatores angiogênicos. A função lútea é controlada pela 
secreção hipofisária de LH. As concentrações elevadas 
de progesterona da segunda fase do ciclo reduzem a 
frequência e a amplitude dos pulsos de GnRH, 
provavelmente pelo aumento dos opioides endógenos. 
A pulsatilidade do LH na segunda fase do ciclo ocorre a 
cada 3 a 4 horas, comparada a um pulso a cada 90 
minutos na fase folicular. 
Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não 
ocorre, o corpo lúteo entra em remissão. Quando 
ocorre gestação, a gonadotrofina coriônica humana 
(hCG) produzida pelo embrião evita a regressão lútea. 
O hCG mantém a esteroidogênese ovariana até a 
esteroidogênese placentária estabelecer-se 
plenamente. 
 
Em pequenos folículos antrais humanos, os receptores 
de LH estão presentes apenas na célula da teca, e os de 
FSH, nas células da granulosa. As células da teca sob 
estímulo do LH sintetizam androstenediona e 
testosterona, e as da granulosa convertem os 
androgênios em estradiol e estrona, mediante 
atividade da enzima aromatase – dependente de FSH. 
A esteroidogênese ovariana é dependente de LH. O LH, 
estimulando a esteroidogênese nas células da teca, 
fornece o substrato (androgênios) para a conversão a 
estrogênios nas células da granulosa. À medida que o 
folículo se desenvolve, as células da teca expressam 
genes para a síntese de mais receptores de LH e para 
expressão das enzimas do citocromo P450, visando à 
síntese de androgênios. As células da granulosa, com o 
crescimento e a proliferação, aumentam os receptores 
de FSH e a expressão da enzima aromatase (P450 
arom), aumentando o nível estrogênico na circulação e 
no líquido folicular. 
O controle ovariano da secreção de gonadotrofinas 
O estradiol e a inibina A e B são os principais hormônios 
ovarianos reguladores da secreção de gonadotrofinas. 
O estradiol exerce retrocontrole negativo sobre a 
hipófise durante quase todo o ciclo. Quando o estradiol 
permanece em níveis elavados por 36 a 48 horas → 
pico de LH (retrocontrole positivo). 
O pico de LH resulta do retrocontrole positivo de 
estradiol sobre a hipófise. Uma série de eventos, 
principalmente hipofisários, culmina no pico de LH: 
aumento da resposta do gonadotrofo ao GnRH é 
observado após níveis elevados de estradiol; o 
gonadotrofo, nessas condições, expressa maior 
número de receptores de GnRH e, no hipotálamo, 
aumenta a secreção de GnRH no meio do ciclo. 
A progesterona, secretada em níveis baixos ao final da 
fase folicular, é facilitadora do pico de LH e parece ser 
responsável pelo pico de FSH no meio do ciclo. 
Os peptídeos ovarianos inibina A e B também atuam no 
controle da secreção de gonadotrofinas. São 
heterodímeros compostos de duas subunidades: alfa e 
beta. As subunidades alfa são diferentes, definindo as 
duas inibinas: A e B. 
O FSH estimula a secreção de inibina B pelas células dagranulosa, enquanto a inibina A é secretada pelo corpo 
lúteo, sob controle de LH. A concentração da inibina A, 
secretada pelas células da granulosa luteinizadas, 
diminui paralelamente ao estradiol e à progesterona, 
mantendo-se baixa na fase folicular. Juntamente com 
o estradiol, a inibina A controla a secreção de FSH na 
fase de transição luteofolicular. 
A inibina B parece ser um bom marcador da função das 
células da granulosa sob controle de FSH, enquanto a 
inibina A espelha a função lútea sob controle do LH. 
Ciclo endometrial 
O ciclo ovulatório é acompanhado por alterações 
endometriais visando à implantação de um embrião. 
Quando não acontece a gestação, o corpo lúteo regride 
e, paralelamente, ocorre a descamação endometrial 
(menstruação). Alterações morfológicas do 
endométrio espelham a atividade do estradiol e da 
progesterona. Na fase proliferativa, existe, 
morfologicamente, intensa atividade mitótica nas 
glândulas e no estroma endometrial. O endométrio, 
que no início da fase folicular tem aproximadamente 2 
mm de espessura, atinge 10 mm no período pré-
ovulatório. Na fase lútea, as alterações predominantes 
são secreção glandular e edema do estroma. Não 
ocorrendo a gestação, o endométrio pré-menstrual 
apresenta infiltração leucocitária e reação decidual do 
estroma. 
A expressão dos receptores de estrogênio e de 
progesterona no endométrio também varia durante o 
ciclo ovulatório. A concentração dos receptores de 
estrogênio (RE) é alta na fase proliferativa, diminuindo 
após a ovulação, refletindo a ação supressiva da 
progesterona sobre os RE. A concentração máxima dos 
receptores de progesterona (RP) no endométrio ocorre 
na fase ovulatória, espelhando a indução desses 
receptores pelo estradiol. Na fase lútea, os receptores 
de progesterona diminuem muito nas glândulas, mas 
continuam presentes no estroma. 
Diversos outros fatores autócrinos e parácrinos são 
expressos no endométrio durante o ciclo menstrual, 
como Fatores de crescimento insulina símile, EGF, TGF 
alfa e beta, integrinas e metaloproteinases que 
degradam a matriz extracelular.