INTEGRAÇÃO METABÓLICA

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INTEGRAÇÃO METABÓLICA
Funções do metabolismo: gerar ATP, gerar poder redutor e elementos de construção para a biossíntese.
· O ATP é gerado pela oxidação de moléculas energéticas e é fonte de energia para a contração muscular, amplificação de sinais, transporte ativo e biossíntese.
· NADPH: doador de elétrons para a biossíntese.
· AcetilCoA: unidade fundamental para a síntese de biomoléculas e é um intermediário comum na degradação da maioria dos alimentos.
· Ácidos graxos: biossíntese X degradação
· Glicose: glicólise X gliconeogênese
MECANISMOS DE REGULAÇÃO METABÓLICA
1. Ativação e inibição alostérica
- acontece, geralmente, em reações limitantes, normalmente irreversíveis. 
2. Modificação covalente de enzimas
- adição ou remoção de grupos fosfatos.
3. Níveis enzimáticos
- quantidade e atividade controladas.
4. Compartimentação
- destino das moléculas depende de estarem no citossol ou mitocôndria. 
5. Especialização metabólica dos órgãos
DESTINO METABÓLICO DE MOLÉCULAS ENERGÉTICAS
Glicose 6-fosfato: 
· se estiver com muita ATP, ela vai para a síntese de glicogênio
· pode ir para a via das pentoses (produz NADPH e ribose)
· se estiver precisando de energia, ela vai para a via da glicólise e vira piruvato
Piruvato:
· convertido em AcetilCoA e vai para o ciclo de Krebs
· convertido em oxalacetato
· via de fermentação lática
· sofre processo de transaminação e é convertido em alanina
AcetilCoA:
· entra para o ciclo de krebs
· via de síntese de ácidos graxos
· via de síntese de colesterol e corpos cetônicos.
CÉREBRO 
Glicose é virtualmente sua única fonte de energia.
É um órgão mais seletivo: a barreira hemato-encefálica não permite a entrada de ácido graxo para utilização de fonte de energia.
FÍGADO E MÚSCULO
Fígado provê substrato energético para o cérebro, músculos e todos os outros órgãos, ou seja, está envolvido no metabolismo da glicose, de lipídios, de proteínas...
O que diferencia o fígado é que ele é capaz de armazenar glicogênio e de realizar o processo de gliconeogênese. Nesse processo, ele sintetiza glicose e, tanto pela quebra de glicogênio, quanto pela gliconeogênese, ele consegue liberar glicose na corrente sanguínea. 
Já o músculo armazena glicogênio, mas, quando ele o quebra, ele não libera a glicose na corrente sanguínea pela falta da enzima glicose-6-fosfatase, que quebra o fosfato da glicose 6-fosfato formando glicose livre e ela consegue passar através do GLUT para a corrente sanguínea. Assim, o músculo usa a glicose como fonte de energia. 
Em ambientes com pouco oxigênio ou com uma demanda metabólica alta, a glicose é quebrada em piruvato e ele vai para a fermentação lática, formando lactato, que vai para o fígado e lá é restaurado em piruvato e depois é convertido em glicose. Esse piruvato também pode receber o grupo amina e é convertido em alanina, fonte importante de transporte do piruvato e da amônia na forma de alanina para o fígado. No fígado ocorre o ciclo da ureia e o piruvato que sobra vai para a gliconeogênese. 
O ciclo de colaboração entre fígado e músculo é conhecido como CICLO DE CORI. 
FÍGADO
CARBOIDRATOS:
Por ele possuir a glicose-6-fosfatase, ele cliva o fosfato da glicose 6-fosfato, que se transforma em glicose livre que vai para a corrente sanguínea controlar a glicemia. Se o corpo estiver com muita energia, porém, ela vai ser armazenada na forma de glicogênio. Já em processos de necessidade de energia, a glicose é quebrada através da glicólise e forma piruvato e acetilCoA (pode ir para o ciclo de krebs e para a fosforilação oxidativa). Com acúmulo de acetilCoA, quando se tem muita energia, ele vai para a via de síntese de colesterol e de ácido graxo (armazenado na forma de triacilgicerol no tecido adiposo). 
A glicose também pode ter como destino a via das pentoses, onde há a formação de NADPH e de ribose (importante para a síntese dos nucleotídeos). 
AMINOÁCIDO:
O fígado sintetiza proteínas que vão para a corrente sanguínea e vão para vários tecidos para a síntese de proteínas teciduais. 
Os aminoácidos também participam da síntese de nucleotídeos hormônios e de pofirinas. 
Ele possui papel catabólico, pode ir para a via de gliconeogênese formando a glicose que vai ser enviada para a corrente sanguínea. 
A ingestão de muita proteína pode provocar o excesso de acetil-CoA, que pode ir para a síntese de lipídios. 
No metabolismo de aminoácidos, quando o músculo envia alanina para o fígado, ele tira a amônia para o ciclo de ureia e o piruvato tem diferentes vias.
LIPÍDIOS:
Os ácidos graxos podem ser usados para a síntese de lipídios no hepatócido (fígado) e podem sofrer o processo de beta-oxidação, gerando NADH e acetil-CoA, que vai para o ciclo de krebs e fosforilação oxidativa e gera ATP. 
Quando há uma baixa de energia, não há oxalacetato suficiente para promover as reações, assim, a acetil-CoA fica em grande quantidade e é convertido em corpos cetônicos. Com mais energia ele é convertido em colesterol, que pode ser eliminado através dos sais biliares ou ser convertido em hormônios esterioidais. 
Os ácidos graxos, quando estão no fígado em uma condição de alta reserva energética, vão ser convertidos em ácidos graxos livres na corrente sanguínea, que serão utilizados como fonte de energia pelos músculos, e podem ser transportados através de lipoproteínas plasmáticas. Elas vão levar esses lipídios para, principalmente, o tecido adiposo. 
TECIDO ADIPOSO
Armazena o triacilglicerídeo, principal forma de energia do corpo. 
A lipase quebra o triacilglicerídeo em glicerol e ácidos graxos, que servem como fonte de energia transportada pela albumina. O glicerol também vai para o fígado e entra na glicólise e na gliconeogênese. 
Para sintetizar o triacilglicerídeo, a lipoproteína VLDL faz o transporte endógeno dos ácidos graxos para o tecido adiposo. Lá esse ácido graxo precisa ser ligado ao glicerol 3-fosfato, que só é esterificado com a fartura de energia (a glicose precisa entrar no tecido para isso ocorrer). 
A glicose só entra no tecido se houver uma biossinalização pela insulina, que promove a liberação do GLUT 4 na membrana. Assim, com alta glicemia a insulina é liberada e a glicose entra no tecido adiposo, possibilitando a produção de glicerol. 
JEJUM
Processo de privação alimentar que pode ser pela incapacidade de obter alimento ou voluntário, como para a perda de peso.
Nele, ocorre a diminuição da secreção de insulina, o aumento do glucagon e a troca de substratos entre os órgãos com o objetivo da manutenção da glicemia e da mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo e de corpos cetônicos do fígado. 
ESTADO INICIAL DO JEJUM: glicose sanguínea é reduzida e, consequentemente, a secreção de insulina. Nesse momento, o glucagon ativa a glicogenólise assim como a gliconeogênese (4 horas após uma refeição). A glicose derivada é liberada para o sangue, porém como a insulina está baixa, ocorre uma menor captação de glicose pelo músculo e adipócitos, de forma a manter a glicemia (80 mg/dL).
A manutenção da glicemia é essencial para a homeostase. Em casos de hipoglicemia, sinais neurológicos discretos começam a atuar, como liberação de glucagon, adrenalina, cortisol... e pode ocorrer sudorese e tremor. Em casos mais graves pode ocorrer letargia, convulsões, coma, até dano encefálico permanente que, se prolongado, pode levar à morte. 
Assim, a glicemia pode ser obtida através de 3 fatores principais: 
· mobilização de glicogênio e liberação de glicose pelo fígado
· liberação de ácidos graxos
· utilização de ácidos graxos pelo músculo e pelo fígado como uma molécula energética.
Quando o indivíduo se alimenta novamente, o fígado não absorve glicose diretamente do sangue, porque a prioridade é o músculo restabelecer seu estoque de glicogênio.
JEJUM PROLONGADO: a prioridade da inanição é prover glicose aos tecidos que têm maior necessidade dela, como o cérebro e as hemácias. Para isso, o tecido adiposo realiza a lipólise dos triacilglicerídeos e a proteólise, pois o aminoácido também pode ser usado como fonte de energia. Entretanto, a segunda prioridade é preservarproteína e, por isso, é necessária a mudança do substrato energético para evitar muita proteólise. 
No jejum noturno, os processos metabólicos dominantes são a lipólise e a gliconeogênese. Nesse processo, o aumento de acetilCoA e de citrato inibe a glicólise e os músculos diminuem a captação de glicose (diminuição da insulina) passando a utilizar ácidos graxos. Assim, a glicose começa a ser economizada.
Após 3 dias de inanição, os corpos cetônicos são liberados na corrente sanguínea e o cérebro e o coração passam a usá-lo como fonte de energia. Com várias semanas de inanição, os corpos cetônicos viram a principal fonte de energia do cérebro, porque os corpos podem atravessar a barreira hemato-cefálica, diferente dos ácidos graxos. Assim, o fígado converte os ácidos graxos em corpos cetônicos com essa finalidade.
Quando as reservas de triacilglicerídeo acabam, a proteólise passa a ser realizada, porém a grande degradação proteica pode acarretar em perda da função cardíaca, hepática e renal, que podem levar à morte.
DEMANDA DE ENERGIA: preferencias na catálise
1. carboidrato (glicogênio)
2. lipídio (triacilglicerídeo)
3. proteína, porque não a armazenamos e nosso músculo é formado por ela
obs: o corpo não espera um acabar para o outro começar, eles agem de forma concomitante.
INSULINA
Liberação de insulina concentrações elevadas de glicose
Efeitos:
· Captação de glicose (músculo)
· Captação de glicose (fígado)
· Síntese de glicogênio (ambos)
· Degradação de glicogênio (ambos)
· Glicólise, produção de Acetil-CoA (fígado)
· Síntese de ácidos graxos (fígado)
· Síntese de triacilglicerídeo (tecido adiposo)
GLUCAGON
Liberação de glucagon baixas concentrações de glicose
Ele inibe a liberação de insulina e estimula a liberação de glicose para o sangue.
Efeitos:
· Degradação do glicogênio (fígado)
· Síntese do glicogênio (fígado)
· Glicólise (fígado)
· Gliconeogênese (fígado)
· Mobilização de ácido graxo (tecido adiposo)
INTEGRAÇÃO DOS ÓRGÃOS
O intestino é responsável por absorver os nutrientes, tais como carboidratos, aminoácidos, lipídios. Esses nutrientes são enviados para o fígado, que vai converter a glicose em glicogênio para armazenar, vai produzir proteína a partir dos aminoácidos, vai metabolizar o triacilglicerol e vai enviar glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos para o sangue. O tecido adiposo vai pegar o ácido graxo e a glcóse e vai produzir triacilglicerol, porém quando há uma baixa de energia, ele vai ser quebrado e enviado para o fígado novamente e converter em glicose, que volta para a circulação.
O cérebro usa glicose e, em jejum, corpos cetônicos. 
O coração e o músculo usam glicose, ácido graxo e corpo cetônico como fonte de energia. Durante o metabolismo, o músculo produz lactato, que vai para o fígado ser convertido em glicose, e alanina (piruvato + amônia), que, no fígado, o piruvato vai para a via de gliconeogênese e a amônia vai para o ciclo da ureia.
O metabolismo não seria funcional se o coração e o cérebro utilizassem glicose da forma que eles usavam. Para se manter a homeostase, cada órgão tem que ter um metabolismo apropriado para cada situação.