Vírus da Imunodeficiência Humana HIV

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Vírus da Imunodeficiência Humana – HIV
· Taxonomia
 
· Família dos Retrovírus – RNA, que precisa ser incorporado no genoma do hospedeiro ser transformado em DNA (não é usado diretamente para a produção de proteínas);
· O vírus que apresenta RNA e é chamado de RNA positivo;
· Assim que esse RNA é introduzido dentro da célula do hospedeiro ele é utilizado como molde para dar origem as proteínas virais e da continuidade ao ciclo do vírus;
· Do gênero Lentivirus – vírus de metabolismo muito lento, estado de latência;
· Primeiros retrovírus descritos – HTLV-I e II; 
· Descoberta da transcriptase reversa; 
· Tipos: HIV-1 e HIV-2 (ambos surgiram na África)
· HIV-2: circula somente em território africano;
· HIV-1: relacionado com a pandemia que ocorreu de AIDS;
· HIV-1 – Terceiros retrovírus patogênico para o homem descrito (HTLV3/LAV); 
· HIV-1: subtipos M(A-K), N e 0;
· Alta taxa de mutação – dificuldade de vacinação efetiva;
· Parasita intracelular obrigatório. 	1 
 
· Estrutura Viral
· Vírus esférico com 80 a 120 nm; 
· Dupla fita de RNA;
· Envelopado:
· GP41 e GP120 (glicoproteínas do envelope); 
· Capsídeo (core):
· P24 – proteína utilizada em testes de diagnóstico, marcador da infecção viral; 
· Enzimas Importantes:
· Transcriptase Reversa – transcreve o RNA em DNA, a partir de um molde de RNA; 
· Integrase - insere o DNA viral no genoma humano; 
· Protease - cliva proteínas para a montagem do virion. 
· Origem
· Estima-se entre 1890 a 1940 a introdução do HIV em humanos;
· Origem em comum com SIV;
· Presente em: 
· Chimpanzes;
· Gorilas e 
· Outros símios.
· O que se mantem na ciência é que ele sofreu uma mutação a partir do vírus da imunodeficiência símia, formou um novo ramo e começou aconteceu as primeiras contaminações através do sangue do macaco e no organismo das pessoas ele sofreu uma alteração e deu origem ao HIV;
· Pois, muitas tribos africanas têm o hábito de caçar macacos para ser usado na alimentação, presente inclusive me muitos caçadores de macacos.
· No Brasil
· Primeiros relatos na década de 80, que foi observado em homossexuais do sexo masculino, causando um câncer de pele muito comum na fase de AIDS, o Sarcoma de Kaposi;
· Relatos também em pacientes que começaram a apresentar uma pneumonia por um fungo oportunista Pneumocystis pneumonia;
· Período de 1980 a 2019 – 966.058 pessoas com AIDS;
· De 1980 a 2018 foram 338.905 óbitos por AIDS;
· No Brasil, em 2018 foram diagnosticados 43.941 novos casos de infecção por HIV e 37.161 casos de AIDS.
· Infecções pelo HIV
· A região Sudeste do Brasil é a região que apresenta o maior número de casos, seguida da região Sul e Nordeste.
· Formas de Transmissão
· Contato com sangue infectado;
· Usuários de drogas injetáveis;
· Acidentes perfuro cortantes de profissionais de saúde;
· Hemotransfusão;
· Atinge concentrações altas também no sêmen, esperma e nas secreções vaginais;
· Sexual – via mais importante de transmissão, epidemiologicamente mais prevalente;
· Independente da orientação sexual.
· Gestação e aleitamento – transmissão vertical 
· Atravessa a placenta;
· Pode haver infecção durante a gravidez, durante o parto e durante a amamentação.
· Fatores que Afetam a Infecção 
· Variante viral;
· Carga viral plasmática;
· Presença de outras IST’s;
· Perda da integridade cutânea ou mucosa.
*Qualquer pessoa pode se infecta com HIV*
 
· Mecanismo de Infecção
· GP120 – proteína que reconhece e se liga ao receptor da célula do sistema imune que vírus vai infecta;
· Ligação do GP 120 ao receptor CD4 do linfócito T; 
· Após ligação com o receptor na membrana do linfócito T, CCR5/CXCR4; 
· O complexo GP 120-CD4 + CCR5/CXCR4 sofre alteração conformacional (se abre); 
· O que leva ao GP 141 perfurar a membrana plasmática do linfócito T para penetração do vírus.
Obs.: sem CD4 não há infecção.
Obs.: Células alvo – linfócitos TCD4, macrófagos e células dendríticas.
· Após infecção local:
· O vírus é levado ao linfonodo regional e depois ao baço;
· Ocorre uma viremia que leva o vírus ao tecido linfonodo intestinal (GALT) – local primordial onde o vírus faz a sua latência;
· Cerca de 10 bilhões de vírus são produzidos diariamente (na fase aguda do HIV).
 
· Cavalo de Tróia
· As células dendríticas agem como cavalo de tróia, transportando o vírus e facilitando seu contato com os linfócitos; 
· Células infectadas em linfonodos em 2 dias; 
· Células infectadas no plasma em 5 dias. 
 
· Interação Vírus-Hospedeiro
· A integração na célula CD4 depende da disponibilidade de nucleosídeos para formação do DNA 
viral; 
· O RNA viral primário é destruído – não codifica proteína; 
· O vírus acompanha a célula e sua progênie; 
· A destruição gradual e progressiva de linfócitos T CD4 compromete o turnover das mesmas e danifica o timo e outros tecidos linfoides; 
· Produção viral depende da ativação de promotores virais: 
· Coinfecções;
· Produção de citocinas;
· Ativação celular. 
 
· Fatores que Afetam o Tempo de Progressão
· Genéticos
· HLA progressões lentos o Baixa expressão de CCR5 
· Imunológicos 
· Ação citotóxica efetiva;
· Produção de fatores antivirais por linfócitos CD8;
· Citocinas que bloqueiam CCR5 (MIP1, RANTES) e CXCR4 (SDF-1) 
· Virais
· Infecção por formas atenuadas de vírus.
· História Natural da Infecção
· Comprometimento da imunidade celular; 
· Surgimento de infecções; 
· Possibilidade de tratamento; 
· Recuperação imune.
 
· Manifestações Clínicas 
· Infecções:
· Infecção Aguda 
· Cerca de 50% dos casos é assintomática;
· Nos outros 50% ocorre a síndrome de soroconversão;
· Sintomas semelhantes a gripe (Flu-like);
· Pode durar ate 3 meses desde o início da infecção.
 
· AIDS
· Síndrome da Imunodeficiência Adquirida; 
· Definida no Brasil por:
· Contagem de linfócitos T CD4 menor ou igual a 350 e/ou
· Presença de doenças definidoras (doenças oportunistas).
 
· Diagnóstico
· Marcadores de infecção viral;
· Detectando o RNA do vírus – primeiro marcador que surge;
· Em infecção recentes a detecção do vírus só é possível por métodos moleculares, detecção pela pesquisa de RNA viral;
· Anticorpos são observados a partir da terceira semana de infecção ou quarta semana;
· P24 observada a partir da segunda semana de infecção;
· Métodos Sorológicos: detectam principalmente IgM e IgG;
· Elisa: Sensibilidade > 99,5% e especificidade < WB; 
· Testes Rápidos: Sensibilidade > 99,5% e especificidade < WB; 
· Western Blot: Sensibilidade > 99,5% e Especificidade elevada;
· Quantificação do DNA: carga viral;
· Cultura celular;
· Janela imunológica cerca de 3 meses.
Obs.: Na realização do teste, os pacientes com resultados negativos são liberados, já pacientes com resultados positivos realizam um segundo teste para verificar possibilidade de falso positivo. 
 
· Manifestações Clínicas 
· Caquexia – estado de muito emagrecimento, associado a pacientes que apresentam diarreia crônica;
· Toxoplasmose Cerebral – determina uma encefalite que mata o paciente em dias;
· Pneumocistose – fungo que mata bastante;
· Candidose – assume uma gravidade muito grande, candidíase exofageana que desce o aparelho digestório do paciente;
· Criptococose Cerebral – fungo presente em fezes de pombos que pode gerar uma meningite ou uma pneumonia;
· Sarcoma de Kaposi – câncer de pele;
· Herpes Zoster – causado pelo varicela zoster (mesmo vírus que causa a catapora);
· Retinite por CMV – podendo causar também cegueira.
· Tratamento
· Antiretrovirais:
· Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos: 
· AZT;
· Lamivudina;
· Etenofoir.
· Inibidores não análogos:
· Efavirenz;
· Nevirapina.
· Inibidores de protease:
· Ritonavir;
· Indinavir;
· Lopinavir;
· Darunavir.
· Inibidores de fusão:
· T20;
· Maraviroque;
· Inibidores de integrasse:
· Raltegravir.
Uma realidade onde temos portadores de HIV que vivem suas vidas normalmente, por conta do controle da infecção pelos coquetéis. 
· Alvos do tratamento:
· Inibidores de fusão que impede essa fusão (vírus não penetra);
· Inibidores de transcriptase reversa onde o vírusnão consegue transformar seu RNA em DNA;
· Inibidores de integrasse (mesmo com o DNA viral transformado) se não tiver integrasse ele não integra, nada do vírus seja produzido;
· Inibidores de protease, se não tiver protease a proteína está inteira, não está clivada o vírus não consegue se montar e será inútil a produção das suas proteínas. 
· Impacto do Tratamento
· Depois de implementado o tratamento de forma definitiva em 1983, houve uma queda de AIDS, onde os indivíduos mesmo infectados não chegam na fase de AIDS;
· Queda das mortes desde o início da doença;
· Aumento do número de indivíduos vivendo com HIV, porque com o coquetel o indivíduo não chega na fase de AIDS.
· Prevenção
· Abstinência;
· Uso de preservativos;
· Terapia pós exposição: Antiretrovirais para acidente pérfuro cortante e sexual;
· Terapia pré exposição – gel e comprimido;
· Vacinas ainda em desenvolvimento – investimentos em estudos.
 
 
Questões de provas passadas: 
 
1. Descreva a interação do vírus HIV no organismo hospedeiro correlacionando com os sítios de atuação das drogas antirretrovirais utilizadas para tratamento dessa infecção. 
O vírus interage com a célula hospedeira através da ligação da estrutura viral gp120 com o receptor de membrana celular CD4 e o co-receptor (CCR5 ou CXCR4), pela atuação do GP41 o envelope viral se funde à membrana celular e o material viral penetra na célula (capsídeo). Inibidores de fusão (enfurvitida) atuam nessa etapa. O RNA viral codifica a dupla fita de DNA correspondente com a atuação da transcriptase reversa e o sítio de atuação de antivirais (inibidoras da transcriptase análogos e não análogos de nucleosideos. O RNA é destruído e o DNA formado é incorporado ao genoma da célula e se integra ao mesmo com atuação da proteína viral integrase. Esse DNA se replica juntamente com a célula e com o tempo dá origem à partículas virais através da transcrição desse DNA incorporado ao genoma, o qual codifica todas as proteínas virais, que uma vez produzidas, precisam ser clivadas para dar origem aos vírus completos. Essa clivagem é feita pela protease – etapa onde agem outras drogas antivirais (os 3 inibidores de protease). A eliminação das partículas virais produzidas leva a destruição da célula hospedeira. Os vírus são eliminados por brotamento. 
 
 
2. Que fatores, genéticos, imunológicos e virais influenciam no tempo de progressão da infecção pelo HIV? 
· Genéticos: HLA progressores lentos; baixa expressão de CCR5 
· Imunológicos: ação citotóxica efetiva; produção de fatores antivirais por linfócitos CD8; citocinas que bloqueiam CCR5 (MIP1, RANTES) e CXCR4 (SDF-1). 
· Virais: infecção por formas atenuadas de vírus. 
 
3. Sobre a infecção pelo HIV é correto afirmar que: 
· ( ) A ligação do vírus na célula alvo é dependente exclusivamente da interação da proteína viral gp120 com o receptor CD4 da célula humana. 
· ( ) O RNA viral, ao entrar na célula, codifica proteínas que são responsáveis pela sua integração no genoma da célula. 
· (X) A ação de proteínas virais não estruturais contribui com mecanismos de escape do sistema imune, importantes para a sobrevida das partículas virais. 
· ( ) Outras infecções levando a ativação dos linfócitos CD4 podem diminuir a quantidade de células infectadas pelo HIV.