Vírus da imunodeficiência humana (HIV)

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Vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1
Vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Retrovírus humanos
RNAviral —transcriptase reversa→ DNA → RNAm → proteína
obs.: transcriptase reversa aumenta o número de mutações, o que dificulta o tratamento e a formulação de vacinas
HIV 1 e 2 → AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida); HIV-2 mais concentrado na região da África Subsaariana; 
HIV-1 mais geral;
HTLV-1 → leucemias/linfomas de células T; paraparesia espástica tropical (TSP) ou mielopatia associada ao HTLV (HAM)
HTLV-2 → patologia desconhecida; RNA diplóide, fita simples, positiva; transcriptase reversa
HIV 
2 TIPOS → HIV-1 (mais frequente) e HIV-2 (mais frequente na África; 40% de homologia com HIV-1)
Atribui-se a origem do HIV-1 a chimpanzés (Pan troglodytes) e HIV-2 ao macaco Cercocebus atys
VÍRION → vírus envelopado com proteínas superficiais gp160 (formado por parte superior gp120 e parte interna à 
bicamada lipídica gp41), proteínas de matriz (p17), proteína p24, capsídeo viral (p9, p7), material genético RNA ss+, 
transcriptase reversa 
obs.: transcriptase reversa → maior alvo farmacológico atualmente
obs.: em caso de contaminação → tratamento antiretroviral imediato para impedir a replicação (transcriptase reversa) e a 
integração do DNA viral no DNA do indivíduo (integrase)
obs.: janela imunológica = tempo entre a contaminação do indivíduo e a produção de anticorpos/soroconversão = 2 semanas - 
pode gerar falsos positivos - deve-se repetir o exame 
‼ obs.: NÃO se confirma HIV com apenas 1 teste rápido positivo‼ - pois há algumas vacinas que podem gerar reação 
cruzada (como a da Influenza) e produzir anticorpos que resultem positivo no teste rápido 
GENOMAS:
Gag (group antigen) → sintetiza o capsídeo viral em forma de cone (p24 ou CA), a proteína do núcleo capsídeo (p17, 
NC) e uma proteína da matriz
Pol (polimerase) → gene pol codifica as proteínas enzimaticamente ativas do vírus; a mais importante é a chamada 
transcriptase reversa, integrase, pol-codificadora e a protease; essa enzima cliva o gag e as proteínas derivadas de gag e pol 
em pedaços funcionais
Env. (envelope) → codifica gp120 e proteína transmembrana gp41
Tat (transportadora) → uma porção da estrutura do RNA do HIV é uma estrutura como um grampo de cabelo que 
inicialmente impede que a transcrição completa ocorra; parte do RNA é transcrita e codifica a proteína tat; a tat se liga à 
CdK9/CycT e a fosforila, ajudando a alterar sua forma a eliminar o efeito do grampo; isso por si só aumenta a taxa de 
transcrição, fornecendo um ciclo de retroalimentação positiva; isto permite que o HIV tenha uma resposta explosiva, 
uma vez que uma grande quantidade de tat é produzida
Rev → suprime proteínas regulatórias e estimula a produção de proteínas virais; permite que fragmentos do mRNA 
do HIV que contém um elemento responsivo à rev (RRE) sejam exportados sem serem clivados, do núcleo ao 
citoplasma; na ausência da rev, maquinarias de splicing do RNA do núcleo rapidamente cliva o mecanismo de 
retroalimentação positiva; RNA clivado codifica proteínas regulatórias, como tat e nef; RNA integral codifica proteínas virais, 
como envelope e capsídeo
Genes do HIV 
Vif (virion infectivity factor) → 23kD; aumenta a infectividade do vírion; encontrada dentro de células infectadas; 
interfere com a proteína celular APOBEC3G; vif se liga à APOBEC3G e estimula a célula a degradá-la
APOBEC3G → apolipoprotein B mRNA-editing enzyme-catalyticpolypeptide-like 3G
Nef (”negative replication factor) → 27kD; codifica uma proteína que permanece no citoplasma e retarda a replicação 
do HIV; provavelmente, o faz por modificar proteínas reguladoras da transcrição
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Vpr (viral protein R) → acelera a produção de proteínas do HIV; facilita a localização nuclear do complexo pre-
integração - um aglomerado de RNA viral, transcriptase reversa e integrase que deve ser formado para que o genoma do HIV 
possa ser integrado; vpr carrega “sinais de localização nuclear” (sequências de proteínas que são reconhecidas pela 
célula e que indicam que deve ser transportada para o núcleo), semelhante à proteína celular chamada importin-beta; 
parece haver participação da Vpr na obstrução do ciclo de replicação celular normal.
Células em G2 são mais aptas à replicação do HIV.
A proteína celular cyclophilin A é importante para a produção de Vpr
Vpu (viral protein U) → participa na montagem de novos virions e brotamento; aumenta a degradação de proteínas 
CD4 diminuindo a chance de superinfecção; secundariamente, a vpu degrada o efeito citopático, mantendo-a viva por 
mais tempo e produzindo mais vírions; sem o gene vpu, HIV mata a célula mais rápido
Características 
Afinidade por receptores CD4, linfócitos T auxiliares, macrófagos e monócitos; reconhece co-receptores importantes 
(CCR5, CXCR4) - destroem principais células de defesa imune.
Adsorção e multiplicação 
Inicialmente, há adsorção, com ligação entre a partícula viral e as proteínas da superfície celular.
M-tropismo → adsorção via CCR5 e CD4; permite que o vírus penetre em macrófagos e células T. 
T-tropismo → adsorção via CXCR4 e CD4; permite que o vírus penetre somente em células T
Ligação entre as proteínas gp160 com os receptores da célula hospedeira → as membranas vão se fundir, o capsídeo 
será liberado e o RNA viral será exposto no citoplasma
Liga-se à membrana da célula, entrada do capsídeo, liberação do material genético, entrada do RNA. Transcriptase 
reversa faz RNA → DNA, DNA é integrado ao genoma humano, via integrase, e passa por transcrição, utilizando o 
maquinário celular e formando RNAm. Formação de proteínas, incluindo o capsídeo. Montagem do vírus e saída da célula 
por brotamento.
Por conta dos inúmeros brotamentos, há diminuição da estabilidade da célula e morte celular.
A resposta imune específica (imunidade humoral e celular) do hospedeiro tende a destruir a maior parte dos vírus, porém, muitas 
vezes, alguns persistem. Essa persistência viral pode se manter por muito anos, desencadeando uma destruição gradual de 
células T CD4+, o que causa uma desorganização disseminada da resposta imune diante de infecções oportunistas = 
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (SIDA).
O indivíduo se torna muito suscetível a infecções bacterianas, virais, fúngicas e parasitárias, e, geralmente, são essas 
infecções que acabam levando o indivíduo a óbito.
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obs.: é considerada uma infecção crônica, muitas vezes, assintomática, por 3 a 20 anos dependendo do indivíduo (resposta 
imune, qualidade de vida, características genéticas)
obs.: a carga viral decresce de muitos milhões para 11-50 mil cópias na fase crônica, em pacientes sem tratamento.
Transmissão 
MECANISMO DE INFECÇÃO → contato sangue-sangue, sêmen-sangue. 
A transmissão entre homem infectado para mulher sadia é mais provável do que o contrário.
Pequenas quantidade de vírus já são suficientes para transmitir.
RISCO ESTIMADO DE AQUISIÇÃO DO HIV POR ATO E VIA DE EXPOSIÇÃO:
Suscetibilidade 
Portadores de alelos recessivos para os co-receptores CCR5 e CXCR4 → são refratários, ou seja, podem ter uma 
diminuição no processo de infecção. 
obs.: algumas infecções genitais podem aumentar a suscetibilidade para a contaminação por HIV
ALTO RISCO → pessoas com contato sexual com contaminados, usuários de drogas injetáveis, crianças com mães 
infectadas, trabalhadores da área da sau´de, laboratoristas, hemofílicos, transfusionados, pacientes de transplantes
História natural da infecção por HIV‼ 
O indivíduo que se contamina, nas primeiras semanas, possui um pico de HIV (alta multiplicação). Nas próximas semanas (3-
8°), há queda das cópias de HIV. Entre esse período, há fase aguda do HIV, com grande disseminação do vírus para os 
órgãos linfoides e sintomas (febre, dor no corpo, linfodenopatias - brandos e facilmente confundidos com outras doenças 
- sintomatologia like-flu autolimitante; ou assintomatologia).
Em relação às células, duranteo pico nas primeiras semanas, há diminuição da quantidade de linfócitos T CD4+. Após o pico, 
no período de queda da carga viral, há um aumento do número de linfócitos CD4+, mas nunca igual anteriormente à 
infecção (grande produção na infância - destruição de tais células não é recompensada pela produção desses linfócitos 
pela MO, pois não podem passar pelo timo para checagem; produção apenas por expansão clonal).
Após o pico e a redução, nos próximos meses/anos seguintes, há multiplicação basal constante do vírus, constituindo a fase 
de latência clínica (indivíduo HIV+, com replicação viral, mas sem sinais e sintomas = período de latência clínica). Em 
relação às células, há diminuição dos linfócitos CD4+, o que compromete drasticamente a resposta imune.
obs.: a fase de latência clínica é variável de indivíduo para indivíduo
Com isso, sem tratamento, há o aparecimento dos sintomas da AIDS (sintomas constitucionais), além de doenças 
oportunistas (fungos, especialmente), até a morte do indivíduo.
obs.: soroconversão só ocorre de 2-4 semanas após a exposição
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Quando há tratamento, há diminuição da carga viral (até mesmo “zerada” - sem cópias circulantes, mas está integrado do 
DNA celular) e diminuição da destruição de linfócitos T CD4+, mantendo-os em patamar satisfatório por anos - objetivo 
do tratamento. 
obs.: HIV-2 parece ser menos agressivo
Infecções crônicas 
Infecções crônicas assintomáticas → 3-30 anos, dependendo do indivíduo. 
Carga viral decresce de muitos milhões para 11-50 mil cópias de RNA/ml na fase crônica.
Sintomas e sinais da fase aguda
Febre, linfadenopatia, faringite, exantema, mialgia/artralgia, trombocitopenia, leucopenia, diarreia, cefaleia, náuseas e 
vômitos, aumento das transaminases, hepatoesplenomegalia, candidíase oral 
Patogenia 
Carga viral na fase aguda = muitos milhões de cópias de RNA/ml sangue.
Progressores rápidos → tipicamente desenvolvem AIDS em 3-5 anos.
Progressores lentos → >5 anos para o desenvolvimento
Existem indivíduos que são imunes ao HIV (0,1%). Existem indivíduos que possuem maior quantidade de IgA em mucosas e são 
mais resistentes à infecção.
obs.: grande aumento do número de novas contaminações do HIV em idosos
Infecções oportunistas comuns
Pneumocistis carinii, Criptosporidiose crônica, toxoplasmose, candidíase, criptococose, tuberculose e outras 
micobacterioses, citomegalovírus, HSV1, HSV2, EBV, sarcoma de Kaposi, leucoencefalopatia multifocal progressiva 
(poliomavirus), aspergilose. 
Além disso, há maior tendência de formação de neoplasias. 
A infecção pelo HIV eleva o risco de desenvolvimento de tuberculosa ativa em indivíduos com TB latente, sendo o mais 
importante fator de risco para TB identificado. Estudos mostram que pacientes infectados por HIV, com prova tuberculínica 
positiva, a quimioprofilaxia com INH é efeitva em prevenir a TB.
Epidemiologia 
Grupos, subtipos e recombinantes de HIV.
3 GRUPOS DO HIV 1 → M, O, N
GRUPO M → “main”; vários subtipos (A-L) e formas recombinantes circulantes (RCF).
GRUPO O → “outlier”
GRUPO N → “new”
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HIV 2 é subdividido em A, B, C, D, E e F.
obs.: subtipos relacionados a diferentes prognósticos e maior/menor resistência a antivirais.
obs.: mesmo que o indivíduo já tenha um subtipo de HIV, ele pode contrair outro e ter nova sintomatologia
PREVALÊNCIA BR = 0,1-0,5% em jovens adultos
obs.: a existência de uma infecção dupla ou múltipla pode potencializar recombinações e formação de híbridos. É por isso 
que, mesmo se tratando de um casal em que ambos são soropositivos, é recomendado o uso de proteção para evitar a 
potencialização da infecção a partir dos híbridos.
Diagnóstico 
Detecção de anticorpos no soro/plasma → ELISA e IFI - positivo → repete → positivo → testes complementares 
(western blot, IFI, RIP)
SORO - NEUTRALIZAÇÃO: negativo —se suspeito→ repetir mais adiante e fazer a detecção do vírus (PCR) → testes 
complementares
Detecção de antígeno p24
Se a dose infectante é baixa, o processo pode ser muito retardado; o melhor nesse caso seria uma antigenemia p24 e viremia 
seguida de anticorpos IgM, para doença aguda. Ainda assim, esses testes podem dar falso negativo.
Outra possibilidade é o teste de captura de antígeno p24 (ELISA), porém, ele possui baixa sensibilidade (30%).
Isolamento viral a partir de órgãos e de linfócitos periféricos
Utiliza-se co-cultivo de linfócitos do paciente com linfócitos não infectados na presença de IL-2. A replicação viral pode ser 
detectada por ensaios em busca de transcriptase reversa. 
Detecção de genoma viral ou DNA pró-viral 
DNA pró-viral ou pró virus = denominação que se dá ao DNA viral integrado ao genoma celular. 
Indicado nos casos em que houver necessidade de exame complementar para oferecer maissegurança no diagnóstico, 
geralmente após ELISA positivo.
Detecção de anticorpo: ELISA‼ 
Teste rápido. Detecção qualitativa de anticorpos anti-HIV1 e anti-HIV2 no soro humano, plasma ou sangue total. 
Se der positivo de primeira, realiza-se novamente o exame. Caso dê positivo novamente, pode ser feito algum teste 
complementar. 
Se der negativo e for suspeito, repete o exame mais adiante e faz-se a detecção de vírus (por PCR, por exemplo) e pede 
testes complementares 
Testes complementares: Western Blot, IFI, RIP
Western blot‼ 
APLICAÇÃO: dissociação de proteínas, via eletroforese, colocação das proteínas em plasma, verificação da presença de 
anticorpos contra tais proteínas; se houver para todas, teste positivo. 
Testes imunocromatográficos
Teste oral de HIV.
Testes em crianças
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Em crianças, até 24 meses, é possível encontrar grande quantidade de anticorpos maternos. Nesse caso, testes para anticorpos 
podem dar falsos positivos. É recomendado testar para presença de p24 ou testar por PCR.
Tratamento
HIV positivo → monitorar a carga viral antes de tratar. Monitorar o nível de linfócitos T CD4. Se CD4 baixar de 350 iniciar o 
tratamento.
O objetivo do tratamento é reduzir o nível de HIV circulante no paciente e, dessa forma, reduzir os danos patológicos, 
sobretudo aos linfócitos T CD4+.
Deve-se fazer o uso de terapias combinadas.
Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN) 
AZT (zidovudine, Retrovir), ddI (didanosine, Videx), 3TC (lamivudine, Epivir), d4T (stavudine, Zerit), Abacavir (Ziagen), FTC 
(emtricitabine, Emtriva), Tenofovir (Viread).
Inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídicos (ITRNN) 
Efavirenz (Sustiva), Etravirine (Intelence), Nevirapine (Viramine).
Inibidores de protease 
Atazanavir (Reyataz), Darunavir (Prezista), Fosamprenavir (Telzir), Ritonavir (Norvir), Indinavir (crixivan), 
Lopinavir/ritonavir (Kaletra), Nelfinavir (Viracept), Saquinavir, Tipranavir
Utiliza-se em associação (3).
Inibidores de fusão, adsorção e integrase 
T20 (enfuvirtide, Fuzeon; inibidor de fusão), Maraviroc (Celsentri; inibidor de CCR5, bloqueando a adsorção do vírus à 
célula), Raltegravir (Isentress; inibidor de integrase)
Transmissão materno-infantil do HIV 
GESTANTES PORTADORAS → iniciar tratamento a partir da 14° semana, com terapia antiretroviral tripla.