S9P1 APG DENGUE

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S9P1 – GRUPO C3
Dengue
Objetivos: 
· Estudar o ciclo de vida do agente etiológico e a epidemiologia da dengue;
· Interpretar as diferenças entre os tipos de dengue e suas características;
· Compreender a fisiopatologia e as manifestações clínicas da dengue;
· Entender como são realizados o diagnóstico e o tratamento da dengue;
· Analisar os fatores de risco para o desenvolvimento da dengue hemorrágica e suas consequências. 
Ciclo de vida
Gênero: Flavivírus
Família: Flavivirideae 
Vírus esférico, envelopado, com RNA simples de fita única de 
polaridade positiva.
Sorotipos: DEN1, DEN2, DEN3, DEN4.Vírus entra na célula através de receptores e é envolvido por um endossomo.
A ↓ Ph faz com que o envelope viral se una a membrana do endossomo e ocorre o a liberação do capsídeo e posterior desnudamento.
 RNA genômica livre no citoplasma
Tradução em uma poliproteína que será clivada por proteases células e virais em peptídeos: 
Transcrição de um RNA com fita negativa, que será base para a produção de mais RNA com fita positiva
3 estru: E, C e prM 7 não estr
RNA positivo se une a proteína C formando o núcleo capsídeo 
Núcleo capsídeo entra do RE por brotamento, onde adquire o envelope (formado pela membrana do RE) junto com as proteínas E e prM
Vírus montado imaturo é enviado ao Complexo Golgi, onde é maturado (prM→M e rearranjo da pE)
Exocitose do vírus 
Vetor: Aedes aegypti (América) e Aedes albopictus (Ásia)
Aedes aegypti: 
APG SOI III -S9P1
2
· preto com listras brancas
· posição de pouso: 45°
· age no período diurno: manhã e final de tarde
· vive por 45 dias 
· ovos permanecem viáveis por até 1 ano.
· Infecção transovariana: o mosquito infectado passa o vírus para sua prole.
Período de incubação extrínseca: No mosquito, após um repasto de sangue infectado, o vírus vai se localizar nas glândulas salivares da fêmea do mosquito, onde se multiplica depois de 8 a 12 dias de incubação.
Período de incubação intrínseca: 3 a 15 dias (média: 5 a 6 dias)
Período de transmissão (viremia): começa um dia antes do aparecimento da febre e vai até o 6° dia da doença. 
Epidemiologia
· Arbovirose mais importante
· 40% da população mundial, cerca de 2,5 bilhões de pessoas vivendo em áreas tropicais e subtropicais, está em risco.
· Em 2020 foram notificados 802.001 casos prováveis no Brasil.
· Região Centro-Oeste ( 967,3 casos/100 mil hab); Sul (884,9 casos/100 mil hab); Sudeste (317,1 casos/100 mil hab); Nordeste (143,1 casos/100 mil hab) e Norte (93,4 casos/100 mil hab).
· Aumento de casos em períodos de chuva (janeiro a abril).
Fisiopatologia
Dengue tradicional
· As manifestações inicias vão ser: febre, dor retro orbitária, cefaleia, náuseas, vômitos mialgia, artralgia e o rash cutâneo. Linfonodomegalia, faringite e hiperemia conjuntival podem estar presentes
· Achados laboratoriais incluem: leucopenia, plaquetopenia e aminotransferases hepáticas aumentadas.
· O curso da doença, normalmente é autolimitado, durando de 7-10 dias.
· Complicações ocorrem raramente, entre as mais comuns estão: hemorragia, hepatite fulminante, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefrite, miocardite e meningoencefalite, todas ocasionadas pode deposição de imunocomplexos, com exceção da hemorragia.
· A febre está relacionada á viremia; o rash maculopapular ocorre devido a dano direto pelo vírus as células endoteliais ou a deposição de imunocomplexos nos capilares periféricos.
· Hepatite devido ao efeito citopático do vírus 
· Alteração na velocidade de produção das células da medula óssea, principalmente de megacariócitos.
Dengue grave
· Caracteriza pela insuficiência circulatória aguda (choque) e hemorragia em diversos órgãos.
· Está relacionada ao aumento da permeabilidade vascular e acumulo de liquido em cavidades.
· Hepatomegalia, leucopenia, plaquetopenia, elevação de aminotransferases hepáticas e hemoconcentração. 
· A teoria mais aceita para a patogênese da dengue grave, é a exacerbação imunitária:
· No organismo de uma pessoa que já deve dengue, e é contaminada novamente por outro sorotipo, os anticorpos contra o sorotipo da primeira infecção possuem um reação cruzada com esse novo sorotipo.
· Os imunocomplexos formados se ligam a receptores de células fagocíticas mononucleadas (monócito, macrafago, cél B). Como os anticorpos são heterólogos, o vírus não é eliminado e pode se replicar livremente no interior da célula.
· Durante a replicação do vírus no interior das células mononucleadas, estas se tornam ativadas, secretando várias citocinas e fatores pró-inflamatórios (TNF-α, IL-1, IL-2, IL6 e fatores de coagulação) que aumentam a permeabilidade vascular.
· A infecção de muitos macrófagos, culmina na ativação de linfócitos TCD4, TCD8, mastócitos e linfócitos B, que secretam inúmeras citocinas (IFN-Y, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10 e linfocinas). Ocorre também a ativação do complemento, com as próteinas C5 E C3. Todas essas substâncias resultam no aumento da permeabilidade vascular, disfunção endotelial e ativação de fatores de coagulação.
· As hemorragias disseminadas resultam da 
· alterações endoteliais (aumento da permeabilidade vascular), 
· trombocitopenia 
1. a infecção das plaquetas pelo vírus, 
2. ativação de fatores de coagulação
3. bloqueio da trombopoese medular, que ocorre por diminuição da síntese de trombopoetina ( hormônio estimulador da plaquetogênese produzido no fígado), 
4. secreção de fator ativador de plaquetas pelos macrófagos, que se aderem ao endotélio vascular. 
5. reação cruzada entre antígenos do vírus e as plaquetas, levando a sua lise.
· Coagulação intravascular disseminada: sistema do complemento (C3 e C5) e ↓ fibrinogênio, ↓ complexo protrombínico, ↑ tempo de tromboplastina parcial prolongado e ↑ níveis dos produtos de degradação da fibrina.
Manifestações clinicas 
Fase febril
· Febre alta (39°-40°), de início abrupto, com duração entre 2-7 dias.
· Cefaleia, adinamia, mialgia, artralgias e a dor retro orbitária.
· Exantema maculopapular (50% dos casos); desaparece junto com a febre
· Anorexia, náuseas e vômitos 
· Diarreia, não volumosa, fezes pastosas, com frequência de 3-4 evacuações diárias. 
· Grande parte dos pacientes recupera-se gradativamente com melhora do estado geral e retorno do apetite.
Fase critica 
· Pode estar presente em pacientes que evoluíram para a forma grave da doença
· Inicia após a cessação da febre, entre o 3-7 dias, está associada ao surgimento dos sinais de alarme.
SINAIS DE ALARME NA DENGUE
a) Dor abdominal intensa (referida ou à palpação) e contínua.
b) Vômitos persistentes.
c) Acúmulo de líquidos (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico).
d) Hipotensão postural e/ou lipotimia.
e) Hepatomegalia maior do que 2 cm abaixo do rebordo costal.
f) Sangramento de mucosa.
g) Letargia e/ou irritabilidade.
h) Aumento progressivo do hematócrito.
Forma grave
Está associada ao extravasamento do plasma, podendo se manifestar através de choque ou acumulo de líquido em cavidades, hemorragias graves e a disfunção de órgãos.
Choque
· Ocorre entre o 4-7 dia, se instala em 24-48h e pode levar a morte em 12h-24h. (começo rápido e duração curta)
· O choque resulta na hipoperfusão de órgãos, comprometendo seu funcionamento, ocasionando acidose metabólica e coagulação intravascular disseminada. 
Hemorragia
· Podem ocorrer, sem estar relaciona ao choque.
· Quando é no TGI, normalmente o paciente já possui ulceras péptica ou gastrites, assim como também pode ocorrer devido a ingestão de ácido acetil salicílico (AAS), anti-inflamatórios não esteroides (Aines) e anticoagulantes.
Disfunção grave em órgãos
O grave comprometimento orgânico, como hepatites, encefalites ou miorcardites pode ocorrer sem o concomitante extravasamento plasmático ou choque.
Fígado: ALT >10xVR e ↑ TAP (avalia VII, X, V, II e o fibrinogênio).
SNC: Encefalite, meningite LFMN, polirradiculoneurite, SGB. 
Coração: miocardite, taqui/bradicardia, inversão onda T, ↓FEVE.
 IRA.
Fase de Recuperação
· Ocorre reabsorção do plasma extravasado gradualmente e consequente melhora doquadro clinico. 
· Diurese retorna ao normal.
· Ainda podem ser encontrados bradicardias e alterações no ECG.
· Rash cutâneos também podem permanecer
· Infecções bacterianas.
Classificação, Diagnóstico e Conduta
Suspeita de Dengue
· Presença de febre, com duração entre 2-7 dias acompanhada de dois mais sintomas gerais (náuseas, vômitos, exantema, mialgia, artralgia, cefaleia, dor retro orbital) 
· Criança com quadro febril agudo, usualmente entre 2 a 7 dias, e sem foco de infecção aparente.
· Histórico epidemiológico compatível 
· Prova do Laço positiva:
Grupo A: suspeita de dengue, sem sinais de alarme, sem sangramentos espontâneos ou induzidos, sem condição clinica especial, risco social ou comorbidades.
Grupo B: suspeita de dengue, sem sinais de alarme, com sangramentos espontâneos ou induzidos, condição clinica especial, risco social ou comorbidades.
Grupo C: suspeita de dengue, com sinais de alarme, sem sinais de gravidade (choque).
Grupo D: suspeita de dengue, com sinais de alarme, com sinais de choque.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Métodos indicados: 
 a) Sorologia – Método Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). Deve ser solicitada a partir do 
sexto dia do início dos sintomas. 
b) Detecção de antígenos virais: NS1 (detecção direta em que se pesquisa uma glicoproteína viral), 
isolamento viral (uso orientado pela vigilância epidemiológica, como objetivo de monitorização), RT-PCR e imunohistoquímica. Devem ser solicitados até o quinto dia do início dos sintomas. Se positivos confirmam o caso; se negativos, uma nova amostra para sorologia IgM deve ser realizada para confirmação ou descarte.
 
BACTERIAS
Pequenos parasitas intracelulares obrigatórios (antigo)
Algumas bactérias pequenas também são parasitas intracelulares
Características gerais
Possui apenas um tipo de ácido núcleo (DNA ou RNA)
Possuem cobertura proteica envolvendo o ácido nucleico
São parasitas intracelular, usando a maquinaria da célula para obtenção de nutrientes para eles
Vírus RNA
Virion: partícula viral e infecciosa (proteína que ele utiliza para entrar nas células)
Virus defectivo: perdeu a proteína ao entrar dentro célula, deficiência em algum aspecto da multiplicação
Pseudovirions: contem dna da célula hospedeira fragmentado é incorporado no capsídeo ao vírus. Podem infectar células, mas não se multiplicar
Terapia genica: 
Amplo espectro de hospedeiros:
Células eucariotas: animais e vegetais- fungos e protistas
Células procariotas
Tropismo viral: Porta de entrada: ligação do vírus com proteinas especificas na células
Forma de disseminação no hospedeiro: fatores celulares que suportam replicação viral é diferente em cada célula e tecido.
Morfologia
Tamanho: variados
Estrutura viral: 
Acido núcleico envolto por cobertura proteica)
Capsideo (proteína)
Envelope: lipídeos +receptores.
Proteção contra fatores externos e permite a entrada na hospedeiro
Capsideo
hsgdSimetria(forma): depende da forma e tamanho do DNA
Proteção e rigidez
Proteinas codificadoras: genoma viral.
Virus não envelopado: proteinas que fazem ligação estão no capsídeo. 
Simetria do Capsideo 
Poliédricos – Helicoidal – Complexa
Envelope
Lipídeos, proteinas e carboidratos.
Como adquirimos: membrana plasmática, RE, golgi, núcleo
Ac Nucleico
Pode ter Rna dupla fita ou simples
Haploides ou diploides
Linear ou Circular
Alguns casos, o acido nucleico é segmentado (RNA).
DNA: fita positiva
RNA: positiva ou negativa
Positiva: 5-3 Met Pro Arg Leu Val = Proteína X
Negativo 3-5 Met Ile Gly Ser Val = Proteina Y = transcrição reversa para sintetizar a proteína.
Replicação Viral
Ciclo Lisogenico: entra na célula e o DNa ou Rna não faz nada 
Ciclo Litico: entra na célula e já lisa
Ciclo Lisogenico e Litico: Começa a se manifestar após muito tempo após entrar na célula
6 meses
1. Absorção: ligação do irus com a célula
Tropismo e especificidade de hospedeiro 
A célula hospedeira Receptor/co-receptor: para as proteinas virais.
1 ligação: reversível 
2 co-receptor: firme e irreversível 
Virus envelopado: receptores no envelope Não envelopados: receptores no capsídeo.
2. Penentração: 
Fusão do envelope com a membrana e capsídeo liberado no citoplasma
Endocitose: envelopados ou não- liberados por um endossoma.
3. Desnudamento: liberação do genoma viral dentro da célula
Direta: injeção de genoma (em geral n envelopados) – liberação de lisozima.
Alguns vírus multiplicam no núcleo, citoplasma
4. Replicação DNA Ou RNA e síntese de proteinas
ATP, ribossomos, RNAt, aa
Enzimas e fatores transcrição e iniciação.
VIRUS DNA (NÚCLEO) 
VIRUS RNA: (citoplasma)
5. acoplamento proteinas e acidos núcleicos
6. Liberação de progênie viral
Lise celular: envelopados ou não.
Brotamento: 
Exocitose:
Periodo latente: tempo que o vírus entra na célula, biosentese, maturação, até a ativação sistema imune
ARBOVIROSES
TOGAVIRIDE
Chukungunya
FLAVIVIRIDAE
Dengue
Febre Amarela
Zika vírus
BUNYAVIRIDAE
Oropouche
 Diefrenças entre vírus da mesma espécie: formato e nuclesideo
Icosaedrico
Aedes aegypti e albopictus
Aeggypti: duas listras brancas separas albopicts: somente uma listra
Período de transmissibilidade:
Homem
-inicio: 1 dia após 
5 sorotipos
Sudeste (1,2 e 3)
Propor ciam imunidade
Depende da respsta do hospedeiro, sorotipo
EPIDEMIOLOGIA
OPAS
Maioria dos países da América E Central foram certificados de erradicação aegypti