Resumo Imunologia - parte 12

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19 e 20) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – HIPERSENSIBILIDADE 
TIPO I 
DEFINIÇÃO – REAÇÃO DE 
HIPERSENSIBILIDADE 
A imunidade adaptativa desempenha um importante 
papel nas respostas do hospedeiro contra 
microrganismos, porem também são capazes de causar 
dano tecidual e doenças imunomediadas. Os distúrbios 
decorrentes das respostas imunes são denominados 
reações de hipersensibilidade, que podem ser 
desencadeados em respostas a diversos antígenos, 
dentre os quais, autoantígenos (autoimunidade), 
antígenos microbianos (reações excessivas e antígenos 
persistentes) e antígenos ambientais não microbianos 
(alergias) 
▪ Autoimunidade: problemas nos processos de 
autotolerância e geração de células 
autorreativas 
▪ Reações contra micróbios: respostas 
exacerbadas, principalmente a micróbios 
persistentes, podem gerar complexos iunes que 
se depositam nos tecidos e causam inflamação. 
Ainda, as respostas de células T contra 
infecções persistentes (tuberculose) pode gerar 
uma resposta inflamatória grave, com 
formação de granulomas 
▪ Reações contra antígenos ambientais: alergias 
As reações de hipersensibilidade podem ser 
classificadas em 4 tipos, dependendo do padrão de 
resposta imune e os mecanismos efetores responsáveis 
pela lesão tecidual 
 
MECANISMOS E CLASSIFICAÇÃO DAS 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
I. Hipersensibilidade do tipo I (imediata): 
chamada de alergia ou atopia. É desencadeada 
em resposta a alérgenos, resultante da ativação 
de células Th2 produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, 
que estimulam a produção de anticorpos IgE e 
a inflamação 
II. Hipersensibilidade do tipo II (mediada por 
anticorpo): anticorpos IgM e IgG são específicos 
para antígenos de determinadas células ou a 
matriz extracelular e são encontrados ligados a 
essas células ou tecidos ou como anticorpos 
livres na circulação e podem causar lesão 
tecidual por meio da ativação do sistema 
complemento, recrutando células inflamatórias 
e interferindo nas funções extracelulares 
normais 
III. Hipersensibilidade do tipo III (mediada por 
complexos imunes): anticorpos formam 
complexos imunes na circulação, de modo que 
os complexos são subsequentemente 
depositados nos tecidos, particularmente nas 
paredes dos vasos e causar lesões 
IV. Hipersensibilidade do tipo IV: lesão tecidual 
pode ocorrer em razão dos linfócitos T que 
induzem inflamação ou matam diretamente as 
células-alvo 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS: 
Produzidas por anticorpos que se ligam a antígenos em 
determinadas células ou em tecidos extracelulares ou, 
ainda, por complexos antígeno-anticorpo que se 
formam na circulação e são depositadas nas paredes 
dos vasos 
Os anticorpos podem se ligar especificamente a 
antígenos teciduais e os leucócitos recrutados causam 
lesão tecidual; complexos de antígenos e anticorpos 
podem se formar na circulação e se depositar nos vasos 
sanguíneos e em outros locais. Esses imunocomplexos 
induzem inflamação vascular 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19 e 20) Gabriela Chioli Boer – T9 
ALÉRGENOS 
Alérgenos são proteínas ou substâncias acopladas a 
proteínas que desencadeiam reações de 
hipersensibilidade mediata. Os mais comuns incluem 
proteínas do pólen, ácaros de poeira doméstica (cisteína 
protease), pelo dos animais, alimentos, penicilina, 
fosfolipases A2 no veneno de abelha etc. 
Alguns pontos em comum na estrutura dos alérgenos 
incluem: baixo peso molecular, glicosilação e alta 
solubilidade nos líquidos corporais. Como exemplo, a 
maioria das respostas anafiláticas aos alimentos 
incluem proteínas glicosiladas. Essa característica 
protege estes alérgenos degradação no TGI e possibilita 
que sejam absorvidas de maneira intacta. 
Duas características importantes dos alérgenos são que 
eles estão constantemente sendo expostos aos 
indivíduos e não estimulam respostas da imunidade 
inata (não geram ativação de macrófagos, liberação de 
IL-12 e IL-8). Isto gera a não ativação do tipo Th1 dos 
linfócitos T e desvio à via do Th2, com alta produção de 
IL-4 e indução da IgE 
 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I 
CÉLULAS ENVOLVIDAS 
I. Mastócitos: encontrados no corpo todo, em 
tecidos conjuntivos e sob epitélios próximos a 
vasos sanguíneos 
II. Basófilos: encontrados na circulação 
sanguínea, grânulos contendo mediadores 
inflamatórios expressam receptores Fc de alta 
afinidade para IgE 
III. Eosinófilos: encontrados na circulação 
sanguínea; possui grânulos contendo 
mediadores inflamatórios; expressam 
receptores Fc de alta afinidade para IgE; 
degradam paredes celulares helmínticas e de 
protozoários; realizam lesão/remodelação 
tecidual 
IV. Células B e linfócitos Th2: 
A diferenciação do linfócito TCD4 de padrão 
Th2 é estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em 
respostas aos helmintos e alérgenos. A 
principal fonte da IL-4 são as próprias células 
Th2, que promovem uma retroalimentação 
positiva à sua proliferação. Porém, para que 
elas se formem inicialmente, os mastócitos, 
eosinófilos e basófilos iniciam a secreção da IL-
4. Outras citocinas liberadas pelos Th2 e 
funcionam como citocinas de assinatura são IL-
5 e IL-13. 
Mastócitos e basófilos: liberam histamina, que aumenta 
a permeabilidade vascular, estimula a concentração da 
célula muscular lisa. Liberam enzimas também, que 
degradam estruturas microbianas, causando lesão e 
remodelagem tecidual. 
 
ANTICORPOS 
IgE é liberado em reações alérgicas, hipersensibilidade 
tipo I e resposta a helmintos; estimula os mastócitos a 
liberarem a histamina; possui meia-vida de 2 dias. Sua 
porção constante tem alta afinidade por mastócitos, 
basófilos e eosinófilos. Sua produção é dependente da 
ativação das células T auxiliares produtoras de IL-4 
(células Th2, células T foliculares auxiliares – TFH) 
 
SEQUÊNCIA DE EVENTOS NAS REAÇÕES DE 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I 
O INDIVÍDUO EXPOSTO PELA PRIMEIRA VEZ AO 
ALÉRGENO: 
Um indivíduo com predisposição à hipersensibilidade 
tipo I nunca a desenvolve no primeiro contato com o 
alérgeno, pois seu organismo ainda não possui IgE 
produzidos suficientemente e mastócitos 
sensibilizados. 
Há exposição ao alérgeno, que são reconhecidos pelas 
DCs e células B, que levam até o linfonodo que vai 
ativar o TCD4 e secreta citocinas como IL-4, induzindo 
Th2. As células B e T se ativam e leva a reação de centro 
germinativo, que leva a produção de anticorpo IgE que 
vão se ligar nos mastócitos (sensibilização), sem 
sintomas; produção de IgE e diferenciação de 
plasmócitos 
 
NO SEGUNDO CONTATO, A RESPOSTA JÁ PODE 
SER MONTADA: 
Há ativação das células Th2 e dos linfócitos B: a ativação 
dos Th2 ocorre através das DCs, que capturam os 
antígenos na mucosa e os apresentam em gânglios 
linfáticos. Uma vez ativada, estimula a mudança de 
isótopo para IgE através do CD40L e da citocina IL-4. A 
IL-13 aumenta a secreção de muco, ajudando na 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19 e 20) Gabriela Chioli Boer – T9 
expulsão do antígeno. Outra citocina liberada é a IL-5, 
que promove ativação de eosinófilos. 
Produção de IgE: os linfócitos B são ativados pelo 
alérgeno e, devido ao contato com o CD40L e IL-4, é 
estimulado a trocar de isótopo, produzindo IgE 
Sensibilização dos mastócitos: ela se espalha na 
circulação e sensibilizam os mastócitos num próximo 
contato com o alérgeno 
É necessário uma ligação cruzada (precisa de várias 
moléculas de IgE do mastócito, que se ligam ao 
antígeno para assim ativar o mastócito – precisa de 
vários sinais de anticorpo) 
 
Indivíduos alérgicos apresentam mastócitos revestidos 
por muitos IgE específicos a esse antígeno, e ao entrar 
em contato, todos esses anticorpos ligam no anticorpo 
produzindo a desgranulação dos mastócitos. Já os não 
alérgicos apresentam IgE de vários tipos e poucos, 
assim não fazem ligação cruzada e não ativam 
mastócitos. 
Mastócitos tem afinidadepela porção Fc do IgE, o 
alérgeno vai se ligar aos vários IgE ligados nos 
mastócitos fazendo ligação cruzada, resultando em 
desgranulação dos mastócitos 
As reações de hipersensibilidade imediata são 
dependentes de células TCD4. Assim, a resposta dos 
linfócitos B independentes de T praticamente não 
ocorrem, devido à incapacidade de reconhecer 
antígenos proteicos (apenas multivalentes) 
 
 
 
 
MEDIADORES LIBERADOS POR 
MASTÓCITOS E EOSINÓFILOS ATIVADOS 
A ativação dos mastócitos se dá pela interação de 
muitas moléculas do alérgeno com os anticorpos IgE de 
membrana, promovendo reações cruzadas. Os IgEs de 
indivíduos atópicos são muito específicos ao alérgeno, 
necessitando de quantidades baixas de alérgeno para 
iniciar a resposta 
Ao ativar mastócitos, três respostas são ativadas: 
secreção do conteúdo pré-formado, síntese e secreção 
dos mediadores lipídicos e síntese e secreção de 
citocinas 
MEDIADORES DERIVADOS DOS 
MASTÓCITOS/BASÓFILOS: 
I. Aminas biogênicas → histamina: contração das 
células endoteliais (aumento dos espaços 
interendoteliais e aumento da permeabilidade 
vascular) e estimula as células endoteliais para 
sintetizarem prostaciclina (PGl2) e o NO 
(relaxantes do musculo liso vascular; causa 
vasodilatação), sendo que essas duas reações 
são responsáveis pela formação do halo 
eritematoso e pápula. Ela também provoca 
constrição da musculatura lisa brônquica e 
intestinal (aumento da peristalse e do 
broncoespasmo) 
II. Enzimas e proteoglicanos dos grânulos: 
Proteases neutras de serina (triptase e 
quimase), as mais abundantes contribuem para 
o dano tecidual na Hipers tipo I (presença de 
triptase em fluidos biológicos humanos é um 
marcador da ativação de mastócitos). Triptase 
cliva o fibrinogênio e ativa a colagenase, 
provocando, assim, danos no tecido, enquanto 
a quimase pode converter a angiotensina I em 
angiotensina II, degradar as membranas basais 
epidérmicas e estimular a secreção de muco. 
Essas também estão presentes em basófilos 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19 e 20) Gabriela Chioli Boer – T9 
Carboxipeptidase A 
Catepsina 
Proteoglicanos: heparina e o sulfato de 
condroitina que tem carga – e armazena as 
aminas, proteases e mediadores que são +, 
impedindo sua acessibilidade para o resto da 
célula. 
III. Mediadores lipídicos: 
PGD2: causa vasodilatação e broncoconstrição 
e quimiotaxia (inflamação) 
Leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) liberados 
também atuam na broncoconstrição 
prolongada, mas principalmente no aumento 
da permeabilidade vascular (pápula) 
Fator de ativação plaquetária (PAF): 
broncoconstrição, vasodilatador, agregante 
plaquetário 
IV. Citocinas: as citocinas são produzidas 
principalmente por mastócitos, Th2 e basófilos. 
São elas TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, 
CCL3, CCL4 e GM-CSF, e atuam induzindo o 
componente inflamatório da chamada reação 
de fase tardia, caracterizada pelo acúmulo de 
eosinófilos, neutrófilos, basófilos e células Th2 
IL-3 induz proliferação de mastócitos; TNF 
induz inflamação; IL-4 – secreção de IgE, IL-13 
– muco e IL-5 – ativação de eosinófilos 
Mediadores derivados dos eosinófilos → recrutados e 
ativados por IL-5 liberado da Th2 nos infiltrados 
inflamatórios de fase tardia 
Eosinófilos tem receptor para IgA, IgE e IgG 
Liberam proteínas granulares que são tóxicas para 
helmintos parasitários (básica principal, proteína 
catiônica eosinofílica e peroxidase) e podem ferir o 
tecido normal (peroxidase) 
Produzem e liberam mediadores lipídicos, incluindo o 
PAF, as prostaglandinas e os leucotrienos LTC4, LTD4 
e LTE4 
Produção de citocinas: IL-3, IL-5, GM-CSF (produção e 
ativação de eosinófilos); IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1 e 
eotxin (quimiotaxia) 
 
EFEITOS BIOLÓGICOS DESENCADEADOS 
PELA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA, 
MEDIADORES LIPÍDICOS E CITOCINAS NAS 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO I 
Histamina: aumenta a permeabilidade vascular e 
estimula a contração da célula muscular lisa 
Prostaglandina D2: vasodilatação, broncoconstrição e 
quimiotaxia de neutrófilos 
Leucotrienos: broncoconstrição prolongado, secreção de 
muco e aumento da permeabilidade vascular 
 
REAÇÃO DE FASE IMEDIATA E DE FASE 
TARDIA 
A reação imediata e vascular do musculo liso ao 
alérgeno desenvolve-se dentro de minutos após o 
desafio (a exposição a alérgenos em um indivíduo 
previamente sensibilizado), e a reação de fase tardia 
desenvolve-se 2 a 24 horas mais tarde 
 
FASE IMEDIATA: até 1 hora, mastócitos e IgE 
(mediadores lipídicos prontos na célula) 
O primeiro contato leva à produção de IgE específicos 
ao alérgeno, que vai se ligar ao mastócito (clinicamente 
pápula e eritema) 
Forma-se pápula (vazamento do plasma das vênulas) e 
halo eritematoso (vasodilatação nas margens da 
pápula) dentro de 5 a 10min e somem em menos de 1 
hora 
No segundo contato terá ligação cruzada dos anticorpos 
na membrana do mastócito, ativando os mastócitos 
ocorrendo desgranulação de histamina pré-formada 
 
FASE TARDIA: inicia 2 a 4 horas depois da fase 
imediata e vai até o máximo em 24 horas, consiste no 
acúmulo de leucócitos inflamatórios, incluindo 
neutrófilos, eosinófilos, basófilos e células T auxiliares 
(produção de citocinas e mediadores lipídicos) 
O TNF secretado pelos mastócitos aumenta a expressão 
de moléculas de adesão endotelial de leucócitos, tais 
como a E-selectina e a molécula de adesão intercelular ‘ 
(ICAM-1), e as quimiocinas que recrutam leucócitos 
sanguíneos 
Tanto eosinófilos quanto as células Th2 expressam 
CCR4 e CCR3, e as quimiocinas que se ligam a esses 
receptores são produzidas por muitos tipos de células 
nos locais das reações de hipersensibilidade imediata, 
incluindo as células epiteliais. 
Aumento do número de eosinófilo pelo aumento da 
secreção de IL-5 pelas Th2 
A reação de fase tardia pode ocorrer sem uma eação de 
hipersensibilidade imediata anterior detectável. Na 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19 e 20) Gabriela Chioli Boer – T9 
asma brônquica ocorre repetidos episódios de 
inflamação com acúmulo de eosinófilos e das células 
Th2, sem as alterações vasculares que são características 
da resposta imediata. Nesses distúrbios, pode haver 
uma menor ativação dos mastócitos, e as citocinas que 
sustentam a reação de fase tardia podem ser produzidas 
principalmente pelas células T 
 
REAÇÃO DE PÁPULA E ERITEMA 
A reação de pápula (edema e vermelhidão no centro 
causado pelo vazamento de macromoléculas e 
hemácias) e do halo eritematoso (vermelhidão na borda 
causada por vasodilatação) resulta na sensibilização de 
mastócitos da derme pela IgE que se liga ao FcεRI, 
ligação cruzada de IgE pelo antígeno e ativação de 
mastócitos com liberação de histamina. A histamina 
liga-se a receptores de histamina nas células endoteliais 
venulares; as células endoteliais sintetizam e liberam 
PGl2, NO, e o PAF; e estes mediadores causam 
vasodilatação e vazamento vascular 
Essa reação aparece na fase imediata da 
hipersensibilidade 
 
RINITE ALÉRGICA (FEBRE DO FENO): 
Comum em 30% das pessoas, consequencias das 
reações de hipersensibilidade imediata aos alérgenos 
como pólen de plantas ou de ácaros da poeira 
doméstica, pelos de animais localizados no trato 
respiratório superior por inalação. 
Sintoma: edema de mucosa, infiltração de leucócitos 
com eosinófilos, secreção de muco, tosse, espirros e 
dificuldade para respirar. 
A conjuntivite alérgica com coceira nos olhos é 
comumente associada à rinite. As saliências focais da 
mucosa nasal (pólipos nasais), cheias de líquido de 
edema e eosinófilos podem se desenvolver em 
pacientes que sofrem frequentes ataques repetitivos de 
rinite alérgica 
TRATAMENTO: anti-histamínicos 
 
ALERGIA ALIMENTAR 
São reações de hipersensibilidade imediata aos 
alimentos ingeridos que levam à liberação dos 
mediadores a partir da mucosa e submucosa intestinal 
dos mastócitos do TGI,incluindo a orofaringe 
Manifestações clínicas: prurido, edema, peristaltismo, 
aumento da secreção de fluido epitelial e sintomas 
associados ao inchaço da orofaringe, vômitos e diarreia. 
A rinite, a urticária e o broncoespasmo leve também são 
frequentemente associados, sugerindo a circulação 
sistêmica do antígeno e uma anafilaxia sistêmica pode 
ocorrer ocasionalmente. 
TRATAMENTO: anti-histamínico 
 
ANAFILAXIA SISTEMICA 
A reação anafilática sistêmica ou choque anafilático 
caracteriza-se por edema em muitos tecidos e queda da 
pressão arterial, ambos secundários ao aumento da 
permeabilidade e vasodilatação. Presença sistêmica do 
alérgeno introduzido por injeção, picada de inseto ou 
absorção através da pele ou mucosa intestinal. O 
alérgeno ativa os mastócitos em muitos tecidos 
liberando mediadores por todo o corpo. A diminuição 
do tônus vascular e o extravasamento de plasma 
causados pelos mediadores podem levar ao choque, 
muitas vezes fatal. Os efeitos cardiovasculares são 
acompanhados por constrição das vias aéreas 
superiores e inferiores, edema de glote e nos lábios, 
hipermotilidade do intestino, extravasamento de muco 
no intestino e trato respiratório e lesões urticariformes 
na pele. 
TRATAMENTO: epinefrina sistêmica, que reverte os 
efeitos broncoconstritores e vasodilatadores dos 
mediadores