Doenças Neurodegenerativas

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Vitória Barbosa Turma XIII – 2020.1 
 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
 
➢ Doenças neurodegenerativas são doenças que causam, a longo prazo, danos ao sistema nervoso devido a degeneração 
progressiva e/ou morte dos neurônios 
➢ Principais doenças neurodegenerativas: 
• Doença de Alzheimer 
• Doenças de Parkinson 
• Esclerose múltipla (doença desmielinizante) 
• Encefalopatia espongiforme transmissível 
• Doenças do neurônio motor 
• Doença de Huntington 
• Ataxia espinocerebelosa 
• Atrofia espinal muscular 
 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
 
➢ O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que se manifesta apresentando deterioração cognitiva e 
da memoria de curto prazo, possuindo uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos e de alterações comporta-
mentais que se agravam ao longo do tempo 
➢ É a principal doença neurodegenerativa (60-70%) sendo a principal causa de demência 
• Demência: corresponde a diminuição progressiva das funções cognitivas e da memória; os domínios cognitivos 
evolvem a função cognitiva, raciocínio, atenção a memória, memória de longo prazo, comportamento e habilidades 
• Demência senil: demência que acomete os idosos 
• TOME NOTA: todo Alzheimer tem demência, mas nem toda demência é Alzheimer 
• TOME NOTA: o processo de esquecimento ao longo da vida é um processo fisiológico que ocorre devido a atrofia dos 
tecidos, no entanto, esse esquecimento não pode ser considerado uma demência sem a realização prévia de exa-
mes que possam fechar o diagnóstico 
➢ Principais sinais e sintomas: 
• Problemas de linguagem: dificuldade de 
encontrar a palavra apropriada ou o nome 
para uma pessoa da família, objeto ou lugar 
• Perda de memória recente 
• Perda de noção de tempo e lugar 
• Diminuição das atividades diárias 
• Mudanças de personalidade 
➢ O exame físico não apresenta alterações sendo 
necessário realizar testes cognitivos e de 
memóra 
➢ Exame de imagem solicitado: ressonância 
(avaliação neural) 
➢ Diagnóstico diferencial: demência senil vascular 
➢ Fatores desencadeantes: genéticos e ambientais 
• Formas familiares de início precoce, correspondem a formas autossômicas dominantes (mais raro, <10%) 
• Formas esporádicas de início tardio onde a genética corresponde a um fator de risco 
 
FISIOPATOGENIA 
➢ Acetilcolina: a acetilcolina é um neurotransmissor de suma importância para o SN, uma vez que, atua diretamente na 
transmissão de sinais nas células nervosas (sinapse). PacienteS que apresentam alzheimer apresentam redução da 
atividade da CoA (colinaacetiltransferase) o que provoca a redução dos níveis de acetilcolina e por consequência ocor-
re a redução da transmissão colinérgica 
➢ Peptídeos beta-amiloide (PBA): os neurônios possuem na membrana proteínas precursoras amiloides (PPA) que irão 
ser quebradas a partir da ação da enzima α-secretase, ao ser “quebrada” a PPA irá liberar um pedaço de proteína 
(peptídeo) que atuará como fator de proteção neuronal. Pacientes que apresentam alzheimer em vez de ativarem a 
α-secretase acabam ativando a β e a δ-secretase, dessa forma, em vez de quebrar em apenas um ponto ele quebrará 
em dois pontos fazendo com que o PBA saia “inteiro” e seja liberado no meio extracelular, no meio extracelular o 
PBA passa por um processo de acumulação, se agregando e formando placas senis (amiloides). O acúmulo das placas 
senis irá resultar na alteração das sinapses provocando isquemia neuronal, esse processo irá resultar na liberação de 
mediadores neurotóxicos por células da glia. Além disso, o neurônio possui na membrana a apolipoproteína cuja 
função principal é direcionar o colesterol para o meio intracelular, no entanto, alguns pacientes que apresentam 
Alzheimer irão possuir alterações genéticas no alelo dessa proteína, essa mutação irá fazer com que essa molécula 
perca sua função de limpeza e ative as β-secretases contribuindo assim com o acúmulo das placas senais 
➢ Proteína TAU: presentes no citoesqueleto neuronal, a proteína TAU é responsável por estabilizar os microtúbulos a 
partir da agregação da tubulina 12. No entanto, paciente que possuem a proteína apoE4 (apolipoproteína mutada) 
são capazes de realizar a fosforilação da proteína TAU provocando a desestabilização do citoesqueleto; essa 
desestabilização dará início ao processo de emaranhados neurofibrilares intracelulares que prejudicará 
completamente a produção neuronal, podendo levar a morte celular 
➢ Mecanismos mitocondriais: as mitocôndrias são responsáveis por manter a célula viva e por realizar a limpeza do 
estresse oxidativo. Pacientes que possuem Alzheimer apresentam disfunções mitocondriais que resultarão em falhas 
na remoção proteica (amiloidose), provocando o acúmulo de radicais livres devido ao estresse oxidativo; esse meca-
nismo irá aumentar a vulnerabilidade a substâncias toxicas induzindo a apoptose celular 
➢ Mecanismos inflamatórios: os elevados níveis de PBA, placas senis e a presença de emaranhados neurofibrilares irão 
ativar células inflamatórias (astrócitos da micróglia) as quais irão produzir citocinas inflamatórias e irão mobilizar 
macrófagos e linfócitos através da BHE 
 
PATOLOGIA 
➢ Formação de placas senis e degeneração neurofibrilar que levarão ao comprometimento cognitivo e ao transtorno 
comportamental 
 
ALVOS TERAPÊUTICOS 
➢ Melhorar a função cognitiva: 
• Inibidores da acetilcolinesterase: donezepbil, rivastigmina, galantamina 
• Antagonista de receptores de glutamato (NMDA) evitando um influxo excessivo ce cálcio (diminui excitotoxicidade 
pós Ach): memantina 
➢ Melhorar alterações comportamentais: 
• Anti-depressivos: inibidores da recaptação da serotonina 
• Anti-psicóticos ou psicoestimulantes 
➢ Agir sobre a evolução da doença (em pesquisa) 
• Atividade anti-amiloidogênica 
• Anti-inflamatórios (INIB seletivos COX2) 
 
DOENÇA DE PARKINSON 
 
➢ A doença de Parkinson é uma doença neurológica progressiva que ocorre por causa da degeneração das células situa-
das numa região do cérebro chamada substância negra 
➢ É a segunda doença neurodegenerativa mais comum 
➢ Classificação: 
• Primário ou idiopático (Doença de Parkinson) 
• Secundário ou adquirido 
− Infecção: parkinsoniano pós-encefálico 
− Toxinas: manganês, monóxido de carbono 
− Medicamentos: resepina, alfa-metildopa, metoclorapramida, cinarizina, flunarizina 
− Vascular: trauma e tumor 
➢ Triade clínica: tremor, rigidez e bradicinesia 
➢ Achados do exame físico: 
• Tremores nas mãos e pernas 
• Apresenta falta de expressões fascies 
• Rigidez nas costas 
• Postura encurvada, inclinação para frente 
• Quadril e joelhos flexionados 
• Cotovelos e pulsos flexioandos 
• Abertura reduzida dos braços 
• Marcha embaralhada e curta 
➢ Diagnóstico: ressonância geralmente não apresentam alterações, podendo apresentar hipointesnidade no putamen 
(não representa um achado comum) 
➢ Fatores desencadeantes: genéticos e ambientais 
• Formas familiares (<10%) 
• Formas esporádicas (mais comuns) 
• Fatores ambientais: exposição crônica a neurotoxinas 
➢ Patologia: morte progressiva de neurônios dopaminérgicos 
 
FISIOPATOGENIA 
➢ Corpos de Lewy: No citoplasma dos neurônicos doparminercios há presença da proteína α-sinucléina. Em pacientes 
que possuem Parkinson ocorrerá um erro no dobramento proteico da α-sinucleína o que provoca a exposição de 
resíduos hidrofóbicos que irão se agregar no citoplasma formando os Corpos de Lewy e ativando o sistema imune 
➢ Neuroinflamação: a presença de antígenos estranhos no meio intracelular ativará os receptores de MHC de classe I 
realizando a ativação de linfócitos; além desse mecanismo, quando ocorre a morte celular ocorre a exposição da α-
sinucléina que irá agir como um DAMP sendo reconhecido pelos macrófagos, a micróglia ativada irá produzir citocinas 
inflamatórias e produzirão radicais de oxigênio livre que lesionarão a célula 
➢ Disfunção mitocondrial: Pacientes que possuem Parkinson apresentam disfunções mitocondriais queresultarão em 
falhas na remoção proteica (amiloidose), provocando o acúmulo de radicais livres devido ao estresse oxidativo; esse 
mecanismo irá aumentar a vulnerabilidade a substâncias toxicas induzindo a apoptose celular 
➢ Redução dos níveis de dopamina: a dopamina é de suma importância para o controle motor fino, permeando ainda 
na parte do prazer/humor. Dessa forma, reduções dos níveis de dopamina provocarão alterações no controle motor, 
cognição, compensação, prazer e humor 
➢ Acetilcolina: a falta da atuação do feedback provoca a elevação da ativação da acetilcolina o que gera o aumento da 
contração ocasionando a rigidez muscular 
 
PATOLOGIA 
➢ Morte progressiva de neurônios dopaminérgicos nigrais dos gânglios basais e queda da dopamina, que resultarão em 
comprometimento motor e cognitivo 
 
ALVOS TERAPEUTICOS 
➢ Levodopa (L-DOPA) 
• Precursor metabólico da dopamina 
➢ Agonistas dopaminérgicos e inibidores da monoaminoxidase (MAO) 
➢ Anti-colinérgicos