Digoxina, antiagregantes, anticoagulantes e trombolíticos

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1 Alline Alvarez 
DIGOXINA, ANTIAGREGANTES, 
ANTICOAGULANTES E TROMBOLÍTICOS 
Digoxina 
 Efeito inotrópico positivo: aumenta a contratilidade cardíaca e, dessa 
forma, aumentam o débito cardíaco. 
 Mecanismo de ação: a digoxina inibe a Na+ /K+ ATPase e com isso 
diminui a capacidade dos miócitos de bombearem Na+ para fora da 
célula. Desse modo, ocorre acúmulo intracelular de sódio, causando 
uma inversão do trocador Na+/Ca+2, que passa a bombear cálcio para 
dentro da célula. 
 Devido a inibição de bomba de sódio e potássio, ocorre aumento de 
Na+ intracelular, diminuindo o gradiente eletroquímico, que reduz a 
quantidade de Na+ que entra para dentro da célula (pois já tem muito 
sódio dentro da célula). Com isso, mais lenta será a eliminação de Ca2+ 
pelo trocador Na+/Ca2+ (Que necessita do gradiente eletroquímico do 
sódio para fazer efluxo de cálcio para fora da célula). O cálcio 
aumentado é armazenado no retículo sarcoplasmático e ocorre 
aumento da quantidade de Ca2+ liberado em cada potencial de ação. 
 A ação inotrópica é resultado do aumento da concentração de cálcio 
citoplasmático, o qual aumenta a contratilidade do músculo cardíaco. 
 Glicosídeos digitálicos: Trata-se de um grupo de compostos 
quimicamente similares que podem aumentar a contratilidade do 
músculo cardíaco e, em vista disso, são usados no tratamento da IC. 
 Pequena margem entre a dosagem terapêutica e a que é tóxica ou 
mesmo fatal. 
 Quando a bomba de sódio e potássio é inibida pela digoxina, o 
potencial de repouso da membrana pode aumentar (–90 mV passa a 
ser -70mV), o que torna a membrana mais excitável, aumentando o 
risco de arritmias (toxicidade) 
Devido ao aumento da atividade vagal ocorre: 
 Diminuição da frequência cardíaca e da demanda de oxigênio pelo 
miocárdio. 
 Diminuição a velocidade de condução através do nó AV, útil para 
fibrilação atrial. 
 Se a frequência ventricular for excessivamente rápida, o tempo 
disponível para enchimento diastólico será inadequado, assim a 
redução da frequência cardíaca aumenta o volume sistólico porque dá 
tempo do ventrículo se encher durante a diástole. 
 Usos terapêuticos: O tratamento com digoxina é indicado em 
pacientes com ICFEr grave depois de iniciar o IECA, o β-bloqueador e o 
diurético. 
 
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 Pacientes com IC leve ou moderada respondem a IECAs, β-
bloqueadores, antagonistas da aldosterona, vaso e venodilatadores 
diretos e diuréticos; eles não precisam de digoxina. 
Efeitos adversos: 
 Índice terapêutico muito estreito: sua toxicidade é uma das mais 
comuns reações adversas de fármacos que levam à hospitalização. 
Anorexia, náusea e êmese podem ser indicadores iniciais de 
toxicidade. Os pacientes também podem apresentar visão turva, 
visão amarelada (xantopsia) e várias arritmias cardíacas. 
 Normalmente, a toxicidade pode ser controlada descontinuando a 
digoxina, determinando a concentração sérica de potássio e, se 
indicado, repondo o potássio. 
 A redução da velocidade de condução AV pode culminar em bloqueio 
AV. 
 A digoxina também deve ser usada com cautela com outros 
fármacos que diminuem a condução AV, como β-bloqueadores, 
verapamil e diltiazem. 
 Concentração de potássio baixa (hipopotassemia) causa 
aumento do efeito da digoxina, podendo levar à toxicidade. Isso 
ocorre pois a digoxina normalmente compete com o potássio pelo 
mesmo local de ligação na bomba Na+ /K+ -ATPase. 
Nota: os pacientes que recebem diuréticos tiazídicos ou de alça 
são propensos à hipopotassemia e consequentemente, possuem 
mais chance de ter arritmias devido toxicidade pela digoxina. 
 A digoxina é substrato da gpP, e inibidores da gpP, como: 
claritromicina, verapamil e amiodarona, podem aumentar 
significativamente a concentração de digoxina, obrigando à 
redução da sua dosagem. 
Lesão endotelial 
A lesão vascular causa vasoconstrição arteriolar transitória por meio de 
mecanismos neurogênicos reflexos, aumentados pela secreção local de 
endotelina (um potente vasoconstritor derivado do endotélio). Esse efeito é 
fugaz, porém, e o sangramento rapidamente retornaria se não fosse a ativação 
de plaquetas e dos fatores de coagulação. 
1) Adesão plaquetária 
 Quando o endotélio está lesado, as plaquetas se aderem ao colágeno 
e ao fator de fvW presentes na MEC subendotelial que foi exposta 
devido a lesão. Desse modo, a lesão endotelial põe as plaquetas em 
contato com o Fator de Von Willebrand, que se liga simultaneamente 
ao colágeno subendotelial e ao receptor Gp1b presente nas plaquetas. 
 
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 Essas interações permitem a ação do fvW como uma espécie de cola 
molecular que liga fortemente as plaquetas ao colágeno subendotelial. 
 Adesão plaquetária: O fator de von Willebrand funciona como uma 
ponte de adesão entre o colágeno subendotelial e o receptor 
plaquetário GpIb. 
2) Ativação plaquetária 
 Quando os receptores da superfície das plaquetas se ligam ao 
colágeno subendotelial eles são ativados e as plaquetas sofrem 
drástica alteração na forma, passando de discos lisos para esferas 
com numerosas extensões longas e espiculadas, além disso, ocorre 
liberação de grânulos pelas plaquetas com mediadores químicos, 
como ADP, serotonina, PAF, tromboxano A2 e trombina. Esses 
mediadores se ligam aos receptores presentes na membrana das 
plaquetas vizinhas, que ainda estavam em repouso. Com isso, as 
plaquetas vizinhas tornam-se ativadas e iniciam a agregação. 
 
3) Agregação plaquetária 
 A agregação é promovida pelas interações de ligação entre o 
fibrinogênio e os receptores GpIIb/IIIa nas plaquetas adjacentes. 
O aumento do cálcio citosólico que acompanha a ativação decorre da 
liberação de estoques armazenados no interior da plaqueta. Isso leva a: 
 Liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores, como 
ADP e serotonina, que ativam outras plaquetas; 
 Ativação da síntese de tromboxano A2 
 Ativação dos receptores de glicoproteínas (GPs) IIb/IIIa que 
ligam fibrinogênio e, finalmente, regulam as interações 
plaquetas-plaquetas e a formação do trombo. O fibrinogênio, uma 
GP plasmática solúvel, liga-se simultaneamente aos receptores de 
GP IIb/IIIa de duas plaquetas vizinhas, resultando na ligação cruzada 
entre plaquetas e na sua aglutinação. 
 A agregação plaquetária é realizada pela ligação de fibrinogênio 
aos receptores GpIIb-IIIa em diferentes plaquetas. 
Cascata de coagulação: 
 
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 O sistema extrínseco inicia com ativação do fator de coagulação VII pelo 
fator tecidual (também denominado tromboplastina). O fator tecidual é 
uma proteína de membrana que normalmente é separada do sangue 
pelas células endoteliais que revestem os vasos. Contudo, em resposta 
a uma lesão no vaso, o fator tecidual fica exposto ao sangue. Ali, ele 
pode se ligar e ativar o fator VII, iniciando a via extrínseca. 
 O sistema intrínseco é iniciado pela ativação do fator de coagulação XII, 
e isso acontece quando o sangue entra em contato com o colágeno na 
parede lesada de um vaso sanguíneo. 
 Ao final, é produzido o fator Xa, o qual converte protrombina em 
trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina. 
Fibrinólise: 
As células endoteliais sintetizam o ativador de plasminogênio do tipo tecidual, 
uma protease que cliva plasminogênio para plasmina; esta, por sua vez, 
cliva a fibrina para degradar os trombos. 
Antiagregantes plaquetários: AAS, clopidogrel, abciximabe, eptifibatida e 
tirofiban. 
AAS 
 O AAS pode ser considerado um AINE tradicional, mas ele apresenta 
efeito anti-inflamatório apenas em dosagens relativamente altas, 
raramente usadas. Ele é mais usado em dosagens baixas para a 
prevenção de eventos cardiovasculares, como o acidente vascular 
encefálico e o infarto do miocárdio. 
 O AAS é diferenciado dos outros AINEs por ser um inibidor 
irreversível da atividade da cicloxigenase. 
 O AAS inibe irreversivelmente a COX-1e com isso diminui a síntese 
de tromboxano A2, reduzindo assim a agregação plaquetária. 
 Como as plaquetas não possuem núcleo, elas não podem sintetizar 
novas enzimas COX-1, e com isso, a falta de tromboxano persiste 
por toda vida da plaqueta. 
 O AAS deve ser suspenso pelo menos 1 semana antes da realização 
de cirurgia, pois o efeito antiplaquetário pode aumentar o tempo de 
sangramento. 
 
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Clopidogrel 
 Inibem a ligação do ADP aos seus receptores (P2Y12) nas 
plaquetas e, assim, inibem a ativação dos receptores de GP 
IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao 
fibrinogênio e umas às outras. 
 O clopidogrel inibe irreversivelmente o receptor do ADP, chamado 
P2Y12 que está presente na plaquetas. 
 Usos terapêuticos: O clopidogrel é aprovado para a prevenção 
de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou 
acidente vascular encefálico (AVE) recentes e naqueles com 
doença arterial periférica estabelecida. Ele também está aprovado 
para a profilaxia de eventos trombóticos na síndrome 
coronária aguda (angina instável ou IAM sem elevação do 
segmento ST). Além disso, o clopidogrel é usado para prevenir 
eventos trombóticos associados com intervenção coronária 
percutânea (ICP) com ou sem stent coronário. 
 O clopidogrel é um pró-fármaco, e sua eficácia terapêutica 
depende totalmente do metabólito ativo produzido via 
biotransformação pela CYP2C19 do fígado. 
 Além disso, outros fármacos que inibem a CYP2C19, como 
omeprazol e esomeprazol, não devem ser administrados 
junto com o clopidogrel. 
 Clopidogrel pode causar dispepsia, rash e diarreia. 
 
 
 
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Abciximabe, eptifibatida e tirofiban 
 São antagonistas dos receptores Gp IIb/IIIa 
 Ligando-se ao GP IIb/IIIa, o abciximabe bloqueia a ligação do 
fibrinogênio e consequentemente, não acontece a aglutinação 
plaquetária. 
Antigoagulantes (Heparina, rivaroxabana e varfarina) 
Heparina 
 A heparina é um anticoagulante injetável de ação rápida, usado com 
frequência para interferir agudamente na formação de trombos. 
 A heparina se liga e ativa a antitrombina III. Com isso, há uma 
inibição da trombina. Já a HBPM ao se ligar a antitrombina III 
inativa o fator Xa. 
 A heparina se liga a antitrombina III e com isso altera a sua conformação 
e aumenta sua afinidade pela trombina. 
 Na ausência de heparina, a antitrombina III interage lentamente com a 
trombina e o fator Xa. Quando a heparina se liga à antitrombina III, 
ocorre uma alteração conformacional que catalisa a inibição da trombina 
cerca de mil vezes. 
 As HBPMs se ligam com a antitrombina III e inativam o fator Xa 
(incluindo o localizado nas superfícies das plaquetas), mas não se ligam 
tão avidamente à trombina. 
 Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto a 
heparina como à antitrombina III; para inibir o fator Xa, é necessário 
apenas que a heparina se ligue à antitrombina III. 
 
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 As HBPMs potencializam a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, 
mas não sua ação sobre a trombina, porque as moléculas são pequenas 
demais para se ligarem à enzima e ao inibidor simultaneamente, o que é 
essencial para a inibição da trombina, mas não para inibição do fator Xa 
 Os fragmentos de heparina (p. ex., enoxaparina, dalteparina) 
denominados heparinas de baixo peso molecular (HBPMs), têm uma 
ação mais longa do que a heparina não fracionada e são geralmente 
preferidos, sendo a não fracionada reservada para situações especiais, 
como pacientes com insuficiência renal para os quais as HBPMs estão 
contraindicadas. 
 Usos terapêuticos: A heparina e as HBPMs limitam a expansão dos 
trombos, prevenindo a formação de fibrina. Esses fármacos são 
usados no tratamento do tromboembolismo venoso agudo. 
 Profilaxia de trombose venosa pós-cirúrgica em pacientes que serão 
operados (p. ex., substituição de bacia) e naqueles com IAM. 
 A heparina e as HBPMs são os anticoagulantes de escolha para o 
tratamento da gestante, pois não atravessam a placenta, devido ao 
grande tamanho e à carga negativa. 
 Farmacocinética: A heparina precisa ser administrada por via 
subcutânea (SC) ou IV, pois não atravessa membranas com facilidade. 
As HBPMs são administradas por via SC. A heparina age imediatamente 
após a administração intravenosa, mas seu início de ação demora até 
60 minutos quando é administrada por via subcutânea. 
 A heparina com frequência é administrada por via IV em bólus para 
obter anticoagulação imediata. 
 A insuficiência renal prolonga a meia-vida da HBPMs. Por isso, a dose 
de HBPMs deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal 
 Efeitos adversos: A principal complicação da heparina e das HBPMs é o 
sangramento. É necessária uma monitoração cuidadosa do paciente. 
 O sangramento excessivo administrando SULFATO DE PROTAMINA. 
Que se combina com a heparina para formar um complexo estável e 
inativo. É muito importante que a dosagem de sulfato de protamina seja 
titulada cuidadosamente (1 mg para cada 100 unidades de heparina 
administrada), pois o sulfato de heparina é um anticoagulante fraco, e 
seu excesso pode iniciar sangramento ou piorar a hemorragia. 
 
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 As preparações de heparina são obtidas de suínos e, assim, podem ser 
antigênicas. Possíveis reações adversas incluem calafrios, febre, 
urticária e choque anafilático. 
 A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é uma condição grave 
na qual o sangue circulante tem uma quantidade anormalmente baixa de 
plaquetas. 
 
 Outros efeitos colaterais: Osteoporose com tratamento prolongado (mais 
de 6 meses) e hipoaldosteronismo e consequente hipercalemia. 
Rivaroxabana 
 Mecanismo de ação: inibidor do fator Xa, de uso oral. Ambos se ligam 
ao centro ativo do fator Xa impetindo a conversão de protrombina em 
trombina. 
 Usos terapêuticos: Rivaroxabana é aprovado para o tratamento e a 
prevenção da TVP, do EP e do acidente vascular em fibrilação atrial não 
valvar. 
 Efeitos adversos: O sangramento é o efeito adverso mais grave dos 
inibidores do fator Xa. Não há antídoto disponível para reverter a 
hemorragia causada por rivaroxabana. 
Varfarina 
 Antagoniza a função de cofator da vitamina K. 
 Anticoagulante oral 
 As doses terapêuticas de varfarina diminuem a quantidade total 
de cada um dos fatores da coagulação dependentes de vitamina K 
sintetizados pelo figado em 30-50%. 
 A varfarina tem um índice terapêutico estreito. 
 Mecanismo de ação: Os fatores II, VII, IX e X precisam da vitamina K 
como um cofator para sua síntese pelo fígado. Esses fatores sofrem 
uma modificação pós-traducional dependente de vitamina K, na 
qual alguns de seus resíduos de ácido glutâmico são carboxilados para 
formar resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico. 
 
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 Os resíduos de γ-carboxiglutamil ligam íons cálcio, que são essenciais 
para a interação entre os fatores de coagulação e as membranas das 
plaquetas. 
 O cofator vitamina K reduzido é convertido em epóxido de vitamina K 
durante a reação. A vitamina K é regenerada do epóxido pela vitamina K 
epóxido redutase, a enzima que é inibida pela varfarina. 
 O tratamento com varfarina resulta na produção de fatores de 
coagulação menos ativos (de 10 a 40% do normal), pois lhes faltam 
suficientes cadeias laterais γ-carboxiglutamil. 
 Diferentemente da heparina, os efeitos anticoagulantes da varfarina não 
são observados imediatamente após a administração. Em vez disso, o 
pico do efeito pode atrasar por 72 a 96 horas, tempo necessário para 
esgotar a reserva de fatores de coagulação circulantes. O efeito 
anticoagulante da varfarina pode ser anulado com a administração de 
vitamina K. 
 Usos terapêuticos: A varfarina é usada na prevenção e no tratamento da 
TVP e da EP, na prevenção do AVE e do AVE na condição de fibrilação 
ventricular e/ou válvulas cardíacas prostéticas,na deficiência de 
proteína C e S e na síndrome antifosfolipídica. Ela é também usada para 
a prevenção do tromboembolismo venoso durante cirurgias ortopédicas 
ou ginecológicas. 
 Ela é extensamente ligada à albumina plasmática. Contudo, fármacos 
que tenham maior afinidade pelo local de ligação da albumina, como as 
sulfonamidas, podem deslocar os anticoagulantes e levar a um aumento 
transitório da atividade. 
 
 
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 A varfarina é teratogênica e nunca deve ser usada durante a gestação. Se o 
tratamento anticoagulante é necessário durante a gestação, deve-se 
administrar heparina ou HBPM. 
 Sangramentos podem ser revertidos pela administração de vitamina K. 
 Fatores que potencializam a varfarina: Doença hepática em que há 
diminuição na produção de fatores de coagulação, estados que ocorre alta 
taxa metabólica como febre e tireotoxicose aumenta a degradação de 
fatores de coagulação e com isso potencializa o efeito da varfarina. 
Fármacos: metronidazol, cotrimoxazol, amiodarona e ciprofloxacino. 
(inibem o metabolismo da varfarina). 
AAS e AINES, aumentam a chance de sangramento pois há diminuição 
da produção de tromboxano. 
 Fatores que diminuem efeito da varfarina: o efeito dos anticoagulantes orais 
se encontra diminuído no hipotireoidismo, que se associa a menor 
degradação dos fatores de coagulação. 
 A indução enzimática (p. ex., por rifampicina, carbamazepina) aumenta a 
velocidade de degradação da varfarina. 
 Efeitos adversos: Hemorragia (principalmente intestinal e cerebral). O 
tratamento pode consistir na administração de vitamina K, ou plasma fresco 
ou concentrados de fatores de coagulação (para sangramentos com risco 
de morte). 
 Pode ocorrer hepatotoxicidade, mas é incomum. 
 Necrose de tecidos moles (mamas ou nádegas) devido trombose de 
vênulas é incomum, porém grave, que ocorre logo após o início do 
tratamento. 
 
 
 
Trombolíticos (Estreptoquinase, alteplase) 
 A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode ser 
tratada com a administração de fármacos que ativam a conversão de 
plasminogênio em plasmina, que hidrolisa fibrina e dissolve coágulos. 
 
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 Mecanismo de ação dos trombolíticos: Convertem plasminogênio 
em plasmina, que hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, os 
trombos. 
 Os trombolíticos são administrado em geral por via IV 
 Usos Clínicos: usados principalmente para reabrir artérias ocluídas em 
pacientes com infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular devido a 
um coágulo e, menos frequentemente, em pacientes com trombose 
venosa com risco de morte ou embolia pulmonar. 
 Efeitos adversos: Os trombolíticos não diferenciam entre a fibrina de um 
trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. 
Assim, a hemorragia é o principal efeito adverso. Por exemplo, uma 
lesão prévia como a úlcera péptica, pode sangrar após a injeção de um 
trombolítico. 
 Esses fármacos são contraindicados em gestantes e pacientes com 
ferimentos em cicatrização, histórico de AVE, tumor cerebral, 
traumatismo na cabeça, sangramento intracranial e câncer metastático. 
 A alteplase tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma, mas 
ativa rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um 
trombo ou um tampão hemostático. Assim, a alteplase em doses baixas é 
considerada seletiva para fibrina. Ela é aprovada para o tratamento de 
IAM, EP massiva e AVE isquêmico agudo. 
 A alteplase pode causar angiedema orolingual, e o risco desse efeito 
aumenta quando há associação com inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (IECAs). 
 
 A estreptoquinase é uma proteína extraída de culturas de 
estreptococos que ativa o plasminogênio em plasmina que irá 
degradar fibrina. Administrada por infusão intravenosa, reduz a 
mortalidade no infarto agudo do miocárdio. 
 Alteplase é mais ativa sobre o plasminogênio ligado à fibrina do que 
sobre o plasminogênio plasmático e, portanto, são consideradas 
“seletivas para o coágulo’’. 
 A estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos aprovados, 
causa um estado fibrinolítico sistêmico que pode levar a problemas de 
 
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sangramento. A alteplase atua mais localizadamente na fibrina 
trombótica para produzir fibrinólise.