DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

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Doença inflamatória intestinal
(Cecil 24ª ed., Medcel 2021, Medcurso 2020)
Doença inflamatória intestinal idiopática crônica refere-se a dois distúrbios inflamatórios: retocolite ulcerativa (RU) e doença de Crohn (DC). Aproximadamente 10% dos pacientes com doença inflamatória intestinal possuem colite indeterminada (quando não é possível diferenciar RU e DC).
Epidemiologia
· Maior incidência na América do Norte, Reino Unido e Norte da Europa;
· Ocorre em todos os grupos étnicos, mas com predomínio maior em brancos e judeus do leste europeu (judeus asquenazes) e seus descendentes;
· DC tem um pico de incidência entre 15-30 anos e um segundo pico na sétima década de vida. É mais comum em mulheres (1,2:1);
· RU tem pico de incidência entre 20-40 anos e segundo pico na sétima década de vida. Tem distribuição igual entre homens e mulheres (alguns estudos mostram que é mais predominante em homens).
Fatores de risco
· O principal fator de risco comprovado para ambas as DII é a história familiar positiva;
· Tabagismo: tem pior prognóstico na doença de Crohn, mas é fator protetor na retocolite;
· Nível socioeconômico mais alto;
· Meio urbano;
· Uso de contraceptivo oral;
· AINEs parecem estar associados a exacerbações na DII;
· Apendicectomia tem sido sugerida como fator protetor na retocolite;
· A dieta não afeta claramente o curso da doença;
· Algumas síndromes genéticas como Turner e Wiskott-Aldrich têm incidência maior de DII.
Fisiopatologia
Embora o gatilho inicial para DII não seja conhecido, três vias principais ativam a doença: predisposição genética, desregulação imunológica e um antígeno ambiental.
Tanto a DC quanto a RU são produtos de uma desregulação do sistema imune inato que desencadeia as células T e uma resposta humoral. As células Th17, que são ativadas na DC e na RU são estimuladas por IL-23, produzida por células apresentadoras de antígenos. Polimorfismos do gene que codifica o receptor para IL-23 estão associados à DC.
Genética
Embora as DII não sejam hereditárias, há susceptibilidade genética em alguns indivíduos.
· Doença de Crohn está associada ao gene NOD2/CARD3 localizado no cromossomo 16; gene DLG5 localizado no cromossomo 10 e gene OCTN1	localizado no cromossomo 5.
· Retocolite ulcerativa está associada ao loco IBD2 do cromossomo 12.
Doença de Crohn
Anatomopatologia
· DC pode acometer qualquer parte do tubo digestivo, desde a boca até o ânus.
· Caracteriza-se por acometimento macroscópico em diferentes locais ao mesmo tempo, isto é, separados por áreas de mucosa normal (lesões salteadas).
· As alterações patológicas inflamatórias são tipicamente transmurais. Isso explica o espessamento da parede intestinal, com estreitamento do lumen (formação de estenoses) e também explica a potencialidade para formação de fístulas para mesentério e órgãos contíguos.
· O aspecto de “pedras de calçamento” ocorre pelo encontro de várias úlceras que progridem retilineamente e se cruzam separando áreas de mucosa normal.
· Aglomerados linfoides são comuns em todas as camadas da mucosa, submucosa e serosa.
· Granulomas não caseosos aparecem em 30% dos pacientes com DC (achado pouco sensível). Sua presença constitui achado patognomônico, desde que estejam excluídas outras afecções granulomatosas como tuberculose e sarcoidose.
· Do ponto de vista macroscópico, a porção distal do íleo e o cólon ascendente são os mais comprometidos (ileocolite representa 70-75% dos casos). 
· 10 a 20% dos pacientes apresentam acometimento exclusivo do cólon (colite de Crohn ou colite granulomatosa). O reto está preservado em 50% desses pacientes, o que não ocorre na RU.
· 20% dos pacientes têm doença limitada ao intestino delgado (ileíte de Crohn ou enterite regional).
· 5% dos pacientes têm acometimento predominantemente a cavidade oral (úlceras aftoides) ou mucosa gastroduodenal (dor tipo ulcerosa ou síndrome de obstrução pilórica).
· Uma porcentagem ainda menor possui lesões em esôfago (odinofagia e disfagia) e no intestino delgado proximal (síndrome da má absorção). 
· O acometimento do canal anal é exclusivo da DC. 1/3 dos pacientes com DC tem doença perianal (fístulas, fissuras, abscessos).
Manifestações clínicas
As características clínicas mais comuns da DC são as de uma ileocolite:
· Diarreia crônica invasiva associada à dor abdominal;
· Sintomas gerais como febre, anorexia e perda de peso;
· Massa palpável no quadrante inferior direito (pode representar uma alça intestinal edemaciada, de diâmetro bastante aumentado e geralmente dolorosa à palpação, ou um abscesso intra-abdominal);
· Doença perianal.
Os sintomas da DC variam em função de sua localização no trato gastrointestinal:
· As manifestações de uma colite de Crohn são muito semelhantes às da retocolite;
· O acometimento extenso e crônico do intestino delgado geralmente cursa com síndrome disabsortiva grave, seguida por desnutrição e debilidade crônica;
· A DC gastroduodenal imita a doença ulcerosa péptica.
Retocolite ulcerativa 
Anatomopatologia
· A RU é exclusiva do cólon;
· Exclusiva da mucosa, mas em casos raros de RU grave, as alterações podem comprometer a submucosa e a muscular. Nesses casos, a parede torna-se frágil e há risco de perfuração espontânea.
· Tipicamente ascendente e uniforme (homogênea).
· Proctite: acontece em 40-50% dos pacientes, a doença se restringe à mucosa retal até 15 c da linha denteada, ou atinge o sigmoide até 30 cm da linha denteada (proctosigmoidite).
· Em 30-40% dos pacientes o processo pode se estender até a flexura esplênica (colite esquerda).
· Em 20-30% dos pacientes, a inflamação vai além da flexura esplênica (pancolite).
· Alguns autores chamam de colite extensa o comprometimento inflamatório que se estende ao cólon transverso, reservando o termo pancolite para os casos em que há lesões além da flexura hepática.
· Em um pequeno grupo de pacientes com pancolite, o intestino delgado distal acaba sendo acometido por uma inflamação superficial conhecida como ileíte de refluxo. A RC não lesa o íleo, a ileíte de refluxo deve ser considerada uma complicação em função da passagem de material tóxico do cólon inflamado para o íleo distal.
O aspecto da mucosa colônica varia desde o normal até o completo desnudamento:
1. Desaparecimento do padrão vascular típico do cólon.
2. Hiperemia, edema, mucosa friável, erosões, ulceração, e exsulceração de muco, pus ou sangue.
3. Formação de pseudopólipos (15 a 20% dos casos).
4. Mucosa pálida, atrófica, com aspecto tubular (cronicidade).
Na RU de longa evolução são comuns alterações na musculatura colônica, que, ao exame radiológico, se mostram com: perda das haustrações e espessamento da musculatura lisa com aspecto de cano de chumbo.
A RU de longa evolução tem forte associação com aparecimento de neoplasia maligna.
Manifestações clínicas
A RU geralmente se apresenta como episódios de diarreia invasiva (sangue, muco, pus), que variam de intensidade e duração, e são intercalados por períodos assintomáticos.
Os principais sintomas consistem em diarreia sanguinolenta e dor abdominal, acompanhada muitas vezes de febre e sintomas gerais nos casos mais graves. 
Na maior parte das vezes, o início dos sintomas é insidioso (o diagnóstico é feito, em média, após 9 meses do início do quadro), com:
· Crescente urgência para defecar (refletindo a diminuição da complacência do reto inflamado);
· Leves cólicas abdominais baixas;
· Aparecimento de sangue e muco nas fezes. A presença de sangue misturado nas fezes é quase que universal da RU devido à friabilidade da mucosa.
Menos comumente, a RU tem início agudo e fulminante, com diarreia violenta e súbita, síndrome febril e toxemia.
· Quando o processo está confinado ao retossigmoide, as fezes estão normais ou endurecidas, podendo haver constipação. Quando a inflamação se restringe ao lado esquerdo do cólon, ocorre um alentecimento na peristalse do cólon, o que explicaria a constipação.
· Se o processo for mais difuso, estendendo-se de forma proximal, as fezes tornam-se amolecidas, e sobrevém diarreia, cólicas intensas e tenesmo. Geralmentenão há pausa durante a noite, as fezes são pastosas ou líquido-pastosas e costumam conter sangue, muco e pus.
A anormalidade laboratorial mais comum é a anemia ferropriva por perda de sangue. Nas colites extensas pode haver hipoalbuminemia devido à exsudação pelo cólon inflamado. Pode haver leucocitose com desvio em casos mais graves.
Complicações das doenças inflamatórias intestinais
· Sangramentos: a pesquisa de sangue oculto nas fezes geralmente é positiva em pacientes com DC, mas sangramentos macroscópicos (hematoquezia) são muito mais frequentes na retocolite.
· Megacolon tóxico/perfuração: megacólon ocorre quando a inflamação acomete a camada muscular, levando à perda do tônus intrínseco e consequentemente adelgaçamento da parede intestinal. Todo o cólon, ou segmentos dele, pode se dilatar. Em geral, a dilatação predomina no transverso e no cólon direito. Agentes que provocam hipomotilidade (geralmente utilizados na diarreia) devem ser evitados pois podem precipitar essa complicação. A perfuração e a peritonite séptica são complicações do megacólon.
· Estenoses: costumam resultar do comprometimento repetitivo e grave dos planos profundos da parede intestinal e, por isso, são mais comuns na doença de Crohn.
· Fístulas: as fístulas transmurais são típicas da DC e podem resultar em massas inflamatórias e abscessos, quando se estendem para as estruturas adjacentes. As fístulas mais comumente encontradas na DC são: enteroentéricas, enterovesicais, enteromesentéricas, enterocutâneas, retovaginais e fistulas e abscessos perianais. 
· Câncer: não raramente o câncer colorretal comlica uma detocolite, na dependência de dois fatores: extensão do acometimento da mucosa, duração da doença. A DC também pode aumentar a incidência de adenocarcinoma intestinal, e os mesmos fatores de risco estão envolvidos (extensão e duração), embora esta relação não seja tão evidente como corre na RU.
Retocolite de longa duração (> 8 anos) tem maior risco de adenocarcinoma e o risco parece ser ainda maior quando existe colangite esclerosante primária. A gravidade do episódio inicial não é fator de risco para o câncer de cólon. Colonoscopias e biópsias de vigilância, realizadas em toda a extensão do cólon, deverão ser iniciadas depois de 8 anos de retocolite e depois devem ser repetidas a cada 1 ou 2 anos. A presença de displasia epitelial de alto grau constitui indicação para colectomia.
Doença de Crohn também pode aumentar o risco de adenocarcinoma, porém a magnitude do risco não é tão alta como na retocolite. Também deve ser feita a vigilância após 8 anos de doença com colonoscopia e biópsias a cada 1 ou 2 anos.
DII na gravidez
A incidência de complicações gestacionais está relacionada ao grau de atividade da doença. Os efeitos da DII sobre a gravidez são variáveis. Se a retocolite estiver ativa ao tempo da concepção, sua tendência é piorar. A doença de Crohn parece ter um ciclo independente da gravidez. A utilização de sulfassalazina e corticoides não é contraindicada, visto que o risco da doença ativa é maior do que o risco de complicações pelos fármacos.
Manifestações extraintestinais
Articulares
· Cerca de 25% dos pacientes com DII apresentam manifestações articulares, que podem variar desde artralgias até artrite aguda, com dor e edema articular.
· As manifestações articulares podem ter qualquer padrão de acometimento, seja periférico (mono ou poliarticular) ou central (espondilite), e qualquer articulação pode ser acometida, embora o joelho, tornozelo e punho sejam as mais afetadas. A artrite não é deformante e tem caráter migratório, semelhante à febre reumática, e o líquido sinovial revela apenas o processo inflamatório.
· A artrite é mais comumente encontrada em pacientes com acometimento do cólon (RU ou DC do cólon).
· Tipicamente, a oligoartrite periférica tem correlação com a atividade da doença, podendo, em alguns casos, precedÊ-la. Ao contrário, a espondilite não está relacionada à intensidade da doença intestinal subjacente.
Cutaneomucosas
· Cerca de 15% dos pacientes com DII desenvolvem manifestações cutâneas e, da mesma forma que na artrite, elas são mais comuns em pacientes com doença de cólon. São elas:
1. Eritema nodoso – paniculite. Apresenta correlação com a intensidade da doença intestinal e é mais comum em mulheres.
2. Eritema gangrenoso – lesão ulcerativa relativamente indolor, que geralmente cura com cicatrização. É mais comum na RU, e não apresenta correlação com a atividade da doença intestinal.
3. Lesões labiais e úlceras aftosas orais.
Oculares
· As manifestações oculares ocorrem e 5% dos pacientes com DII, e incluem uveíte, conjuntivite e episclerite. Com exceção da uveíte, também se correlacionam com a atividade da doença de base e melhoram substancialmente com colectomia realizada por outras indicações.
Hepáticas e biliares
· As anormalidades das provas de função hepática são bastante comuns em pacientes com DII e representam, na maioria das vezes, hepatite focal ou esteatose hepática. Os fatores que favorecem esteatose são desnutrição e a terapia com corticoides. Estas lesões não são progressivas e geralmente involuem com a melhora da doença de base.
· Muitas anormalidades inflamatórias das vias biliares podem acompanhar as DII, desde pericolangite até colangite esclerosane com cirrose biliar associada.
· Pericolangite (triadite portal) é uma inflamação dos canalículos biliares intra-hepáticos, não progressiva, e que se manifesta geralmente por discreta elevação da fosfatase alcalina. Costuma ser clinicamente inaparente, a bilirrubina permanece normal, e a inflamação se restringe às tríades portais.
· Colangite esclerosante é a mais rara nas DII e representa uma forma progressiva de inflamação das vias biliares, que acomete a árvore biliar intra e/ou extra-hepática, e que pode produzir graus variáveis de obstrução biliar. Clinicamente, a colangite esclerosante pode se manifestar como icterícia assintomática ou episódios intermitentes de colangite. Os níveis de aminotransferases e fosfatase alcalina geralmente estão muito elevados, e o diagnóstico pode ser dado por colangiopancreatogradia retrógrada endoscópica ou por colangiografia trans-hepática. A doença é progressiva independentemente do curso da DII. É importante lembrar que a presença de colangite esclerosante é o principal fator de risco para o surgimento de colangiocarcinoma.
Renais
· Cálculos renais de oxalato de cálcio são uma complicação potencial de qualquer condição que determine má absorção (esteatorreia) e resultam de hiperoxalúria: o cálcio alimentar, em condições normais, se liga ao oxalato dentro da luz intestinal, num composto pouco absorvível pela mucosa do delgado, que acaba sendo eliminado nas fezes. Quando existe má absorção, grande parte do cálcio passa a se ligar aos ácidos graxos, deixando o oxalato livre para ser absorvido. A hiperoxalemia justifica hiperoxalúria justifica a formação acelerada de cálculos renais de oxalato de cálcio. O estado de má absorção só ocorre por comprometimento do delgado, por isso, os cálculos de oxalato de cálcio são uma complicação particular da enterite de Crohn.
· Cálculos de ácido úrico também são mais frequentes em pacientes com DII, relacionando-se mais frequentemente à desidratação em pacientes com diarreia ou ileostomia.
· Na DC ileal (enterite de Crohn), frequentemente há fistulização para a bexiga que se manifesta com polaciúria, disúria, piúria e cistites recorrentes.
Ósseas
· As DII costumam cursar com osteoporose e osteomalácia. 
· Osteoporose é uma complicação frequente da corticoterapia prolongada, mas também se deve à redução da absorção intestinal de vitamina D e cálcio.
Distúrbios nutricionais e metabólicos
· Perda de peso, retardo do crescimento em crianças, enteropatia perdedora de proteínas, desnutrição com hipoalbuminemia e deficiências vitamíninas (mais comum na DC), são manifestações comuns nas DII.
Tromboembólicas 
· Alguns pacientes com doença intestinal inflamatória desenvolvem um estado de hipercoagulabilidaade, manifesto com trombose venosaprofunda e, eventualmente, embolia pulmonar, AVE ou embolia artéria. Redução dos níveis de proteína S e antitrombina, assim como aumento dos níveis de fator VIII, V e I (fibrinogênio), são alterações que podem justificar essa complicação.
Diagnóstico
Diagnóstico da doença de Crohn
A ileoscopia com biópsias é o exame de escolha. A grande maioria dos pacientes com DC apresenta acometimento do íleo terminal e do cólon ascendente ou ceco. As sondas de colonoscopia atualmente podem penetrar no íleo terminal para colher biópsias. Pode ser visto um comprometimento salteado manifesto por úlceras aftosas que, quando coalescentes, dão aspecto de pedras de calçamento. O exame histopatológico é semelhante ao encontrado na retocolite, porém podem ser encotrados granulomas não caseosos que, no contexto apropriado, são patognomônicos de Crohn.
Métodos de imagem também são muito úteis, pois revelam de forma não invasiva a extensão do acometimento digestivo, podendo detectar também complicações (obstrução, fístulas internas). Os dois exames de imagem mais utilizados no passado eram o clister opaco e o trânsito de delgado. 
· Na DC, o clister opaco pode revelar úlceras assimétricas e focais, fístulas, preservação do reto, íleo terminal comprometido com refluxo de bário. O trânsito de delgado era classicamente utilizado para demonstrar a extensão do acometimento do delgado pela DC.
Atualmente, os exames mais utilizados são a entero-TC com contraste oral ou entero-RM com contraste venoso.
Alguns marcadores sorológicos podem auxiliar no diagnóstico.
· Os anticorpos ASCA (anti-Saccharomyces cerevisae) são encontrados em 60-70% dos indivíduos com DC.
· O p-ANCA (anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo) está presente em 5-10% dos indivíduos com DC.
Diagnóstico da retocolite
A retossigmoidoscopia com biópsias é o exame de escolha. Praticamente todos os pacientes apresentam lesão inflamatória do reto (proctite), e a maioria também do cólon sigmoide (proctossigmoidite). Encontraremos comprometimento uniforme e contínuo, manifesto por perda do padrão vascular da mucosa. Exsudatos, frabilidade, ulcerações e, nos casos de doença de longa data, os pseudopólipos.
A colonoscopia com biópsias é indicada na suspeita de doença grave (mais de 6 evacuações diárias ou sinais sistêmicos), embora seja contraindicada na suspeita de megacólon tóxico.
O histopatológico revela distorção das criptas, infiltrado inflamatório mononuclear (linfoplasmocitário) na lâmina própria e abscesso das criptas com acúmulo de neutrófilos no epitélio.
O clister opaco, na RU, pode mostrar ausência de haustros, granularidade difusa em áreas contíguas, úlceras superficiais, pseudopólipos, cólon em aspecto tubular (cano de chumbo).
Entero-TC ou entero RM.
P-ANCA positivo em 60-70% dos pacientes com RU.
Diagnóstico diferencial
· Síndrome do cólon irritável
· Infecção entérica
· Apendicite
· Hemorroidas
· Carcinoma de colon
· Linfoma intestinal
· Colite colágena
· Enterite por radiação
· Tratamento com AINEs e quimioterápicos
· Gastroenterite eosinofílica
· Doença celíaca
· Colite isquêmica
Tratamento
Os mesmos medicamentos são utilizados no tratamento da retocolite e da doença de Crohn. Como se tratam de patologias idiopáticas, não existe uma terapia específica.
As principais drogas úteis para o controle geral do processo inflamatório associado a essas doenças são: derivados do ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), glicocorticoides, imunomoduladores e agentes biológicos.
Derivados do 5-ASA
O ácido 5-aminosalicílico é um anti-inflamatório de ação tópica na mucosa intestinal. Ele é prontamente absorvido ao longo do delgado, mas não é absorvido significativamente no cólon. Os seus derivados podem ser usados tanto na indução da remissão quanto na manutenção da remissão. Seus mecanismos anti-inflamatórios incluem inibição da cascata do ácido araquidônico, inibição da produção de radicais livres, inibição da função linfocitária e da produção de imunoglobulinas pelos plasmócitos e inibição da produção de interleucina-1. Seus efeitos adversos mais comuns incluem náuseas, rash cutâneo, diarreia, pancreatite e nefrite intersticial aguda. Existem dois tipos básicos do 5-ASA: compostos não ligados a radicais de sulfa (mesalamina ou mesalazina) e os compostos ligados a radicais sulfa (sulfassalazina, olsalazina, balsalazina).
Compostos não ligados à sulfa:
· Asacol, apriso e liada são drogas com liberação predominantemente ao nível do íleo terminal e ceco/cólon ascendente.
· Pentasa é uma formulação que libera a mesalamina ao longo de todo o tubo digestivo (delgado e cólon), de maneira constante.
· Mesalamina pode ser administrada por via retal quando o paciente apresentar apenas colite distal (proctite ou proctossigmoidite). Com essa estratégia podem ser empregadas doses bem mais altas do medicamento, com baixíssimo risco de efeitos colaterais.
Compostos ligados à sulfa:
O radical sulfa permite que os compostos atravessem o delgado sem sofrer metabolização ou absorção. A ligação com o radical é desfeita apenas por ação das bactérias colônicas. Agem no intestino grosso, mas não são absorvidos.
· Olsalazina
· Balsalazina
· Sulfassalazina
Glicocorticoides
Devem ser usados apenas para indução da remissão das DII moderadas a graves, visando a rápida melhora da inflamação. Podem ser feitos por via IV ou VO, dependendo das circunstancias clínicas.
· A via IV é reservada aos casos mais graves e, principalmente, quando há sinais e sintomas de inflamação sistêmica exuberante. As drogas comumente aplicadas são hidrocortisona e metilprednisolona. Essa via, mesmo por curta duração, se associa a uma série de paraefeitos incômodos.
· Pela via oral, pode ser usada a prednisona, porém, atualmente, prefere-se a budesonida. A budesonida tem ação tópica que apresenta como vantagem o fato de possuir um grande efeito de primeira passagem hepática (isto é, ainda que seja absorvida pela mucosa, o fígado se encarrega de inativar a maior parte do medicamento antes que ele atinja a circulação sistêmica.
· A via retal pode empregar supositórios ou enemas de hidrocortisona. Essa via é preferível na proctite ou proctossigmoidite.
Imunomodularores
Os principais são as tiopurinas: azatioprina e mercaptopurina. Essas drogas são empregadas em portadores de DII moderada a grave em combinação com um agente anti-TNF ou em pacientes que não conseguem reduzir a dose de corticoide sem apresentar exacerbação (corticodependência). O metotrexate é considerado um imunomodulador de segunda linha no tratamento das DII, sendo reservado aos pacientes que não toleram tiopurinas.
Agentes biológicos
Grupo composto por anticorpos monoclonais quiméricos ou humanizados. Atualmente, existem duas classes em uso clínico nas DII:
· Agentes anti-TNF: infliximab, adalimumab, golimumab e certolizumab pegol.
O infliximab é quimérico (75% humano e 25% rato) 5-10% pacientes apresentam reações agudas e, após uso prolongado, 40% desenvolvem anticorpos anti-infliximab. Adalimumab e golimumab são IgGs 100% humanas. O certulizumab é 95% humano.
Um sério problema atribuído aos anti-TNF é o risco aumentado de infecções oportunistas por patógenos intracelulares (tuberculose, micoses profundas, listeriose, varicela, herpes). Antes de prescrever uma anti-TNF é mandatório investigar infecção latente por tuberculose realizando prova tuberculínica e solicitanto raio-x de tórax.
· Agentes anti-integrina: natalizumab, vedolizumab.
Tratamento da doença de Crohn