Aula - Propriedades Estereoquímicas de fármacos

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Desenvolvimento de Fármacos 
Química Farmacêutica 
Propriedades Estereoquímicas de fármacos 
 
 
Flexibilidade, Quiralidade e Interação 
Fármaco-Receptor 
Prof. Fabrício Soares Arantes 
Fase 
Farmacodinâmica 
Propriedades estruturais 
e 
estereoquímicas 
Requisitos para que um fármaco produza atividade 
farmacológica: 
 
 Produzir interação em um sítio receptor; 
 Possuir propriedades estruturais e tridimensionais 
específicas, para que haja o reconhecimento molecular; 
 Grupos ligantes em posições espaciais específicas 
Alta especificidade química – estrutura complementar ao 
receptor (chave-fechadura); 
 Pequenas modificações na estrutura, podem afetar 
drasticamente sua atividade 
AB=𝒇𝐄𝐐 
AB – Atividade Biológica 
EQ – Estrutura Química 
 
 
Receptores 
Parte de macromoléculas (proteínas, enzimas, 
DNA, RNA, etc); 
Fendas hidrofóbicas localizadas na superfície 
destas; 
Várias forças químicas podem resultar em uma 
ligação temporária do fármaco ao receptor 
Ligação entre grupos (fragmentos orgânicos) 
Forças de natureza eletromagnética: 
 Eletrostáticas (fracas – reversíveis) 
 Covalente (forte – irreversível) 
 
Proteína 
Fármaco 
Sítio de 
Ligação 
Forças eletrostáticas 
Decorrentes da interação entre regiões que apresentam 
cargas opostas; 
Compartilhamento de cargas elétricas (parciais ou 
permanentes) 
 
• Ligação Iônica grupos ionizáveis 
 
• Ligações Dipolo-dipolo 
• Ligação de Hidrogênio (LH) 
• Ligação Hidrofóbica grupos apolares 
 
 
 
grupos polares neutros 
Ligação Iônica 
Ligação entre grupos ionizados (carga permanente): 
• Carboxilas, Aminas, etc 
 
 
 
Ligação de Hidrogênio (LH) 
São interações que ocorrem entre o átomo de hidrogênio e dois ou mais átomos 
eletronegativos. O átomo que está ligado covalentemente ao hidrogênio é o doador de 
ligação de hidrogênio, enquanto que o outro átomo envolvido na interação intermolecular 
é o aceptor. Átomos eletronegativos como N, O são frequentemente observados neste tipo 
de interação. 
ALH’s Fortes 
ALH’s Moderados 
ALH’s Fracos 
Ligação íon-Dipolo 
Ocorre quando um grupo iônico em uma 
molécula(fármaco/receptor) interage com um dipolo 
permanente de uma segunda molécula (receptor/fármaco). 
Ocorrem entre grupos polares (dipolo permanente); 
 
Fármacos, em geral, são moléculas hidrofóbicas. 
Os Sítios de Interação de proteínas também tem características 
hidrofóbicas 
Atração mútua resultante. 
O que direciona esta atração? 
Ganhos de entalpia resultantes de Ligação de Van der Waals 
entre alquil, aril e haletos 
• Cada -(CH2 )- pode contribuir >1 kJ/mol para a ligação 
• Cada –Fenil pode contribuir >2 kJ/mol para a ligação 
• Estes efeitos são aditivos e gera Interação hidrofóbica Pode ter 
alta contribuição para a ligação 
• Ganhos de Entropia alcançado quando a molécula de água é 
deslocada do Sítio Ativo, e retorna a um estado mais aleatório 
Ligação Hidrofóbica 
Moléculas de água estão em alto estado de organização. 
Cada molécula de água interage com outra através de ligações de hidrogênio 
Interação hidrofóbica entre Fármaco e Proteína é favorecida : 
• Moléculas de água retornam para um estado desorganizado 
• Moléculas de água são repelidas do sítio de interação. 
• Além disso, ocorre ganho de entalpia devido às novas ligações 
formadas (por exemplo: interações de van der Waals). 
Exercício 
Ligação Covalente 
O tipo mais comum de ligação covalente é a resultante da 
interação simples de um resíduo de aminoácido da 
cavidade da proteína (bionucleófilos) com uma 
funcionalidade química reativa da molécula do ligante 
(eletrófilo). Nesse caso, o complexo formado se dá pelo 
compartilhamento de um único par eletrônico entre os dois 
átomos do sistema molecular. 
 
Aspectos Estereoquímicos e Reconhecimento 
Molecular 
A interação entre a biomacromolécula e a 
micromolécula apresenta natureza tridimensional 
dinâmica. Desta forma, a dimensão molecular do 
ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial 
entre os grupamentos farmacofóricos constituem 
aspectos fundamentais na compreensão de diferenças 
na interação fármaco-receptor 
Isomeria 
Alterações da configuração relativa dos grupamentos 
farmacofóricos de um ligante também podem repercutir 
diretamente no seu reconhecimento pelo bioreceptor, uma 
vez que as diferenças de arranjo espacial dos grupos 
envolvidos nas interações com o sítio receptor implicam em 
perda de complementaridade e, consequentemente, em 
perda de afinidade e atividade intrínseca 
• Determinados por restrição de 
rotação dentro da molécula. 
• Geralmente apresentam diferentes 
propriedades físicas e químicas. 
• Diferentes distâncias entre grupos. 
Flexibilidade e Conformação Bioativa 
 
As variações de arranjo espacial envolvendo a rotação 
de ligações covalentes simples (sigma) são chamadas 
conformações (formatos). Este tipo particular de 
estereoisomeria é extremamente relevante para o 
reconhecimento molecular de uma série de ligantes. 
 
 
Variações de arranjo espacial envolvendo rotação 
de ligações covalentes sigma. 
 
Desenvolvimento de Agonistas 
Agonistas : 
 Identificar os pontos de interação no mensageiro fisiológico 
(neurotransmissor) 
 Introduzir grupos capazes de promover as mesmas interação 
 Usualmente utilizam o mesmo número de pontos de interação 
Pré-Requisitos 
Grupos ligantes adequados 
Pré-Requisitos 
Posição correta dos grupos ligantes 
Pré-Requisitos 
Tamanho e formato (Conformação) 
Desenvolvimento de Antagonistas 
Antagonistas ligam-se ao sítio de interação mas 
não produzem alteração na conformação do 
receptor (macromolécula) 
Bloqueia a ligação do mensageiro fisiológico. 
Antagonistas podem interagir em pontos 
adicionais de ligação não utilizados pelo ligante 
natural 
Antagonistas utilizam pontos adicionais extras em 
regiões vizinhas ao sítio de ligação do ligante 
natural. 
DIFERENÇAS NA INTERAÇÃO ENTRE AGONISTAS E 
ANTAGONISTAS 
 
Antagonistas competem pelo sítio de ligação 
com os agonistas fisiológicos 
Apresentam maior afinidade ao sítio de ligação 
Encaixe mais efetivo – pontos extras de 
interação 
Impedem a ligação do agonista (ligante natural)