CA tireoide

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Câncer de tireoide – Andressa Ferreira Andrade 
O câncer de tireoide é raro (cerca de 1% de todas as neoplasias), mas, entre as neoplasias endócrinas malignas, é o 
mais frequente. Sua incidência anual é baixa e variável, dependendo da população estudada. 
As neoplasias malignas tireoidianas podem se originar de três diferentes tipos de células: foliculares, parafoliculares 
e outras células existentes na tireoide. As células foliculares, que constituem a quase totalidade dos elementos 
celulares da tireoide, são responsáveis por 90% ou mais dos carcinomas tireoidianos. Nesses casos, há nítida 
diferenciação histológica entre os carcinomas bem diferenciados e os indiferenciados. Os bem diferenciados, que são a 
maioria absoluta dos derivados das células foliculares (mais de 90%), são subdivididos em três grupos: os papilíferos, 
os foliculares e os de células de Hürthle. Os indiferenciados ou anaplásicos constituem menos de 5% dos carcinomas 
tireoidianos. Há ainda o carcinoma pouco diferenciado, que representa um grupo intermediário. Por outro lado, os 
carcinomas medulares são derivados das células parafoliculares, produtoras de calcitonina, representam 3 a 4% dos 
carcinomas tireoidianos e podem ser esporádicos (75 a 80% dos casos) ou, menos comumente, hereditários ou familiares 
(isoladamente ou associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 2). Entre os tumores mais raros (até 5% do total), 
destacam-se linfomas, sarcomas, metástases, teratomas e hemangioendoteliomas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eles apresentam evolução clínica bastante variável. De fato, embora a maioria dos pacientes com carcinoma diferenciado 
de tireoide (CDT) tenham bom prognóstico quando tratados adequadamente, apresentando índices de mortalidade 
similares aos da população geral, recidivas são comuns. Ademais, alguns deles apresentam doença agressiva, com 
metástases já ao diagnóstico. O carcinoma medular tem pior prognóstico, já que metástases são comuns ao diagnóstico. 
Finalmente, o raro carcinoma anaplásico é um tumor altamente agressivo, e a maior parte dos pacientes falece em curto 
ou médio prazo. 
 
CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 
Neste grupo, incluem-se o carcinoma papilífero (80% ou mais dos casos), o folicular e o de células de Hürthle. Os CDT 
habitualmente são encontrados na tireoide que apresenta um ou mais nódulos, em um indivíduo eutireóideo. 
Excepcionalmente, o carcinoma diferenciado pode se apresentar como nódulo tireoidiano autônomo e hipertireoidismo. 
Carcinoma folicular ou papilífero dentro de um struma ovarii também já foi relatado. CDT, sobretudo o carcinoma 
papilífero, muito raramente pode ser encontrado em tireoides linguais (cerca de 50 casos descritos) e cistos do ducto 
tireoglosso. 
Mecanismos genéticos e moleculares 
 
Em algumas das alterações, predominam certos fenótipos histopatológicos e determinados aspectos clínicos: 
■Mutações BRAFV600E: altamente específicas para malignidade. Predominância nas variantes do CPT clássica e de 
células altas, bem como nos casos de extensão extratireoidiana. Presente nos tumores menos diferenciados originados 
de CPT. Ausente nas lesões benignas foliculares e no CFT. Controverso papel no risco para metástases a distância e 
recorrências. 
■RET/PTC: mais prevalente nas variantes clássica e sólida do CPT. Associado também a linfonodos metastáticos, 
exposição prévia à radiação ionizante e CPT em jovens, podendo ocorrer em lesões benignas. 
■Mutações RAS: maior prevalência no CFT e, quando no CPT, na variante folicular. Também encontrado em lesões 
benignas (adenomas foliculares) e no carcinoma anaplásico de tireoide. Neoplasias mutadas em RAS estão associadas 
a melhor prognóstico. 
■PAX8/PPARγ: predomina no CFT (36 a 45%); raramente visto no CPT, com exceção da variante folicular (presente 
em 37,5%) em lesões benignas. 
■Mutações do promotor da telomerase da transcriptase reversa (TERT): presentes em 10 a 13% dos CDT, estão 
associadas a maior agressividade do tumor e risco aumentado para metástases a distância e recorrência. A presença 
dessa mutação muitas vezes vem acompanhada do BRAFV600E. Tal associação classifica a neoplasia como de alto 
risco para recorrência, com elevada prevalência de doença metastática. 
 CARCINOMA PAPILÍFERO 
Representa mais de 80% dos carcinomas tireoidianos. Ocorre em qualquer faixa etária, porém predomina em 
indivíduos mais jovens (entre a 3a e a 5a década de vida). Seu crescimento, em geral, é lento e apresenta baixo grau 
de progressão, de modo que sua detecção leva um longo período. De maneira geral, o prognóstico é bom, e pelo menos 
80% dos pacientes permanecem vivos cerca de 10 anos após o diagnóstico. Costuma ter excelente evolução nos adultos 
jovens e raramente leva a óbito pacientes com menos de 40 a 45 anos de idade. 
A disseminação do CPT dá-se por meio dos linfáticos intraglandulares, evoluindo 
do foco inicial para as outras partes da tireoide e para linfonodos cervicais. Dessa 
forma, lesões multicêntricas na tireoide são comuns, e, por ocasião da apresentação, 
25% dos pacientes têm metástases cervicais, 20% têm invasão extratireoidiana e 
5% apresentam metástases a distância, especialmente para os pulmões. As 
metástases pulmonares podem ter distribuição miliar (geralmente com boa 
resposta ao radioiodo) ou podem apresentar-se na forma de imagens numulares. 
 CARCINOMA FOLICULAR 
O carcinoma folicular de tireoide corresponde a até 10% de todos os carcinomas tireoidianos e apresenta maior 
prevalência em regiões onde a ingestão de iodo é deficiente. Ocorre em um grupo etário mais avançado do que o 
CPT, com pico de incidência na 5a década de vida. A exemplo do CPT, o carcinoma 
folicular geralmente é diagnosticado pelo achado de nódulo único na tireoide, descoberto 
casualmente. Outras vezes, porém, apresenta-se como crescimento recente de um nódulo 
em bócio de longa duração ou por metástase a distância (15 a 20% dos casos), com 
envolvimento pulmonar ou comprometimento ósseo associado ou não a fraturas 
patológicas. 
 
 
 
 
Carcinoma folicular cuja manifestação inicial foi dificuldade progressiva 
para deambulação, consequente à lesão metastática que comprometia os 
corpos vertebrais T3 e T4 e invadia o canal medular (seta). 
Menos comuns são as metástases cerebrais, que, excepcionalmente, são tão volumosas como as da paciente da Figura: 
 
Diferentemente do carcinoma papilífero, o folicular raramente cursa com metástases para linfonodos cervicais. Além 
disso, são também raras metástases cutâneas, hepáticas, adrenais, renais, cardíacas ou para a região selar. Existem alguns 
relatos de casos de hipertireoidismo ocasionado por metástases funcionantes localizadas em pulmões, esqueleto e, mais 
raramente, fígado ou glândulas adrenais. 
Manifestações clinico laboratoriais 
A apresentação típica do CDT é de um nódulo, associado a valores normais de hormônio tireoestimulante (TSH) e 
tiroxina (T4) livre. Na literatura há poucos relatos de CDT em um bócio nodular tóxico, e isso geralmente reflete a 
concomitância das duas condições. Também é rara a produção de T4 e tri-iodotironina (T3) por metástases de carcinoma 
folicular, levando eventualmente a hipertireoidismo. 
Na maioria das vezes, o CDT é descoberto incidentalmente, seja por meio de ultrassonografia cervical, seja pelo paciente 
ou pelo médico, à inspeção ou palpação do pescoço. Cada vez menos, CDT é detectado como massa que causa sintomas 
compressivos, levando a rouquidão, disfagia, disfonia e/ou dificuldades para respirar. 
Prognóstico 
Quanto aos fatores prognósticos do CDT, a idade parece ser o mais relevante. De fato, a mortalidade aumenta a partir 
dos 45 anos, e a taxa de recorrência é maior nos extremos de idade (< 20 e > 60 anos). Da mesma maneira, o 
diagnóstico de invasão vascular ou extratireoidiana macroscópica, bem como de metástases a distância, está 
associado a pior evolução.Globalmente, a taxa de recidiva e mortalidade em 30 anos para o carcinoma papilífero é 
de 31% e 6%, respectivamente, e, para o carcinoma folicular, de 24% e 15%. 
Os carcinomas foliculares e de células de Hürthle parecem ter pior prognóstico quando angioinvasivos com muitos 
vasos acometidos, e particularmente os tumores amplamente invasivos, ou seja, estádios III e IV do sistema de 
estadiamento TNM (do inglês, tumor, node metastasis, distant metastasis). O mesmo se aplica à variante de células altas 
do carcinoma papilífero, que também tende a ser mais agressiva. 
 NEOPLASIA FOLICULAR TIREOIDIANA NÃO INVASIVA COM ASPECTOS NUCLEARES 
SEMELHANTES AO CARCINOMA PAPILÍFERO 
Descrita em 2016, a neoplasia folicular tireoidiana não invasiva com aspectos nucleares semelhantes ao carcinoma 
papilífero (NIFTP; do inglês, noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features) faz parte do 
espectro de neoplasias foliculares, subgrupo RAS-like. É atualmente considerada uma neoplasia de muito baixo risco e 
progressão indolente. 
O seu diagnóstico requer o exame histopatológico, com critérios estritos e padronizados, incluindo: lesão 
completamente encapsulada (ou com nítida limitação da lesão no restante do parênquima tireoidiano normal), padrão 
de crescimento e organização folicular sem a presença de papilas bem formadas ou dos corpos psamomatosos, 
aspectos nucleares semelhantes ao carcinoma papilífero de tireoide, ausência de invasão de cápsula ou invasão 
vascular, ausência de necrose tumoral ou de alto índice de atividade mitótica. Ainda, na NIFTP classicamente não 
há mutações que indiquem agressividade, como BRAFV600E ou promotores do TERT. 
Alguns autores consideram o NIFTP como lesão pré-maligna. Assim, como não é considerado um tumor maligno, 
não há necessidade de classificação dos sistemas de estadiamento tumoral, como o TNM. 
Não há consenso sobre como deve ser o seguimento a longo prazo dos pacientes que receberam o diagnóstico de NIFTP. 
Nas atuais diretrizes da American Thyroid Association (ATA), consta que o seguimento com exames laboratoriais 
(tireoglobulina e antitireoglobulina), bem como ultrassonografia cervical, não são obrigatórios. De fato, na ausência 
de lesões suspeitas no lobo remanescente e de outros fatores de mal prognóstico na avaliação pós-operatória inicial 
(linfonodos ou tireoglobulina elevada), o acompanhamento deve ser semelhante ao do adenoma folicular. 
CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE 
Características gerais. O carcinoma medular de tireoide (CMT) se origina das células C ou parafoliculares e pode 
apresentar-se de duas formas: esporádica ou familiar. 
Cerca de 75 a 80% desses tumores são de origem esporádica, enquanto 20 
a 25% podem fazer parte da síndrome genética conhecida como neoplasia 
endócrina múltipla do tipo 2 (MEN-2). Esta última é transmitida de modo 
autossômico dominante (ou seja, 50% dos filhos de um indivíduo afetado 
têm o risco de apresentar a doença), com alta penetrância e expressão 
variável. O CMT pode vir isoladamente (CMT familiar [CMTF]) ou como 
parte da MEN-2A clássica e da MEN-2B, com penetrância > 90%. A 
concomitância de CMT e carcinoma papilífero ou folicular já foi relatada, 
mas é bastante rara. 
Entre as formas familiares ou hereditárias do CMT, a MEN-2A é a doença 
mais comum (55 a 80% dos casos), seguida pelo CMTF (15 a 35%) e a 
MEN-2B (5%). Na MEN-2A, o CMT está quase sempre presente e vem 
associado a feocromocitoma (presente em 50% dos casos) e/ou 
hiperparatireoidismo primário. 
 
Genética. As formas hereditárias do CMT são causadas por mutações ativadoras no proto-oncogene RET (rearranged 
during transfection), o qual está localizado no cromossomo 10q11.2. Mutações germinativas, localizadas nos éxons 8, 
10, 11, 13 e 14, são encontradas em 95% dos pacientes com MEN-2A e em 85% daqueles com CMTF. A mutação 
característica da MEN-2B ocorre no éxon 16, códon 918 (encontrado em 95 a 98% dos pacientes). Contudo, em mais 
de 50% dos pacientes com MEN-2B e em 5 a 10% dos casos de MEN-2A e CMTF, não há história familiar, devido à 
ocorrência de mutações de novo. 
Biopatologia. Na qualidade de tumor neuroendócrino, além de calcitonina (CT), o CMT pode secretar diversas 
substâncias bioativas. Entre elas se incluem antígeno carcinoembriogênico (CEA), cromogranina A, 
prostaglandinas, serotonina, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio liberador de corticotrofina 
(CRH), peptídeo intestinal vasoativo (VIP), hormônio liberador de tireotrofina (TRH) etc. Entre esses marcadores, 
CT e CEA são os mais úteis clinicamente para fins diagnósticos e prognósticos. De fato, quanto mais elevados os níveis 
desses marcadores, maior o risco de metástases a distância. 
 
Quadro clínico. Os pacientes com CMT, seja da forma esporádica ou familiar, apresentam-se geralmente com um 
nódulo palpável, duro, localizado nos dois terços superiores da tireoide, onde concentram-se as células 
parafoliculares. Eventualmente, o tumor pode ser detectado incidentalmente em exames de imagem da região cervical. 
O CMT esporádico, em geral, é um tumor indolente e solitário, enquanto o hereditário normalmente é multicêntrico. 
Sintomas como disfagia, rouquidão e pressão local são pouco frequentes e dependem do tamanho e da invasibilidade 
do tumor. 
Metástases linfonodais ocorrem em 50% dos pacientes ao diagnóstico e podem ser o primeiro achado ao exame físico. 
Metástases para fígado, pulmão e ossos são observadas em 20% dos pacientes ao diagnóstico. Mais raras são 
metástases para pele, glândulas adrenais, cérebro ou mamas. 
A produção das citadas substâncias bioativas pelo CMT justifica muitas de suas manifestações sistêmicas, tais como 
diarreia aquosa ou rubor (flushing) facial e torácico. Encontrados em um terço dos pacientes, esses sintomas são 
mais frequentes naqueles com grandes tumores e, raramente, podem ser a manifestação clínica inicial. Síndrome de 
Cushing pode também ocorrer, devido à produção tumoral de ACTH. Outras possíveis manifestações são fraturas, 
decorrentes de metástases ósseas. 
Manifestações específicas dos outros componentes da MEN-2A, como feocromocitoma e hiperparatireoidismo, 
podem preceder o CMT, ocorrer simultaneamente ou, mais comumente, posteriormente a ele. Os neuromas de mucosa 
(congênitos ou de aparecimento na infância), mais comuns em lábios e língua, bem como o hábito marfanoide, são 
características fenotípicas da MEN-2B que facilitam o diagnóstico. 
DIAGNÓSTICO 
■ Dosagens hormonais 
Laboratorialmente, o CMT se caracteriza por função tireoidiana normal e níveis séricos elevados de CT, observados 
na grande maioria dos pacientes. 
Valores de CT > 100 pg/mℓ basais são altamente sugestivos de CMT, na ausência de insuficiência renal. Podem, 
contudo, ser também observados em pacientes com hiperplasia de células C (HCC), que pode preceder o CMT. 
Níveis < 10 pg/mℓ praticamente excluem esse diagnóstico, ao passo que valores entre 25 e 100 pg/mℓ implicam um 
risco de 25%. 
Níveis basais de CT > 100 pg/mℓ são observados em 50% ou mais dos casos de CMT. Quando há valores entre 10 e 
100 pg/mℓ, deve-se dosar a CT após estímulo com pentagastrina (não disponível no Brasil) ou com cálcio. 
 
Valores de 30 a 100 pg/mℓ após pentagastrina ou cálcio sugerem hiperplasia de células C (HCC), enquanto 
níveis>100 pg/mℓ apontam para a presença de CMT, embora também ocorram na HCC. Convém comentar que não há 
consenso sobre os pontos de corte para a CT estimulada (eCT), e valores preditivos positivos entre 22 e 100% foram 
relatados para níveis de eCT > 100 pg/mℓ. 
Convém também ressaltar que a dosagem da calcitonina igualmente está sujeita a resultados falso-positivos e falso-
negativos. De fato, níveis elevados de CT podem ser encontrados em algumas condições, como insuficiência renal, 
doenças granulomatosas, hiperparatireoidismo, doença hepática crônica, outras neoplasias malignas (carcinoma 
pulmonar, carcinomade próstata, hepatoma, feocromocitoma e tumor de ilhotas pancreáticas), carcinomas 
papilífero e folicular tireoidianos, presença de anticorpos heterofílicos e, questionavelmente, tireoidites 
autoimunes crônicas. Estímulos como exercícios ou ingestão de bebidas alcoólicas, bem como hipercalcemia e uso 
de inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol, pantoprazol etc.), podem também aumentar a calcitonina. 
 
■ Punção aspirativa por agulha fina 
A sensibilidade da citologia obtida por punção aspirativa por agulha fina (PAAF) para diagnosticar CMT em um nódulo 
tireoidiano varia entre 45 e 89%. Em metanálise de 12 estudos, a sensibilidade média ficou abaixo de 50%. O 
diagnóstico diferencial entre CMT e outras neoplasias malignas da tireoide (lesões foliculares, particularmente categoria 
Bethesda III ou IV) pode ser difícil, devido à semelhança dos achados citológicos. 
A dosagem de CT no lavado da agulha tem sido recomendada para melhorar a acurácia diagnóstica da PAAF em 
casos de CMT. 
Rastreamento. Uma vez confirmado o CMT, devem-se submeter os pacientes à análise direta do DNA para 
mutações do RET. Se a pesquisa for positiva, o rastreamento nos familiares deve ser realizado o quanto antes, já que a 
mutação torna possíveis o diagnóstico e o tratamento precoces do CMT, ou mesmo sua profilaxia. 
Prognóstico. O CMT é um tumor bem mais agressivo que os carcinomas bem diferenciados da tireoide, implicando 
redução de sobrevida, a qual está significativamente relacionada com idade, sexo e estádio da doença. A sobrevida 
em 10 anos é cerca de 90% em doença confinada à tireoide, 70% no comprometimento de linfonodos cervicais e 20% 
quando há metástases a distância. A forma mais agressiva de CMT é aquela associada à MEN-2B. 
CARCINOMA INDIFERENCIADO OU ANAPLÁSICO 
O carcinoma anaplásico de tireoide (CAT) é o tipo mais grave e o menos comum das neoplasias malignas próprias da 
tireoide, respondendo por, no máximo, 1 a 3% dos casos. Mais prevalente em áreas de deficiência de iodo, ele 
tipicamente predomina em idosos (pico entre 65 e 70 anos). É raro em pessoas com menos de 50 anos de idade. 
É importante ressaltar que cerca de 50% desses tumores surgem de uma lesão benigna ou de um carcinoma 
diferenciado de longa duração. Embora a terapia com radioiodo (131I) para os cânceres diferenciados tenha sido 
responsabilizada por essa indiferenciação, a evidência atual é contra essa hipótese. 
O CAT é uma das formas mais agressivas e resistentes de cânceres, com crescimento rápido, invasão local precoce 
e prognóstico extremamente desfavorável. A invasão local pode causar dificuldade para respirar ou engolir, e 
traqueostomia é frequentemente necessária. Esses tumores provocam, com frequência, metástases para linfonodos 
cervicais e metástase a distância (sobretudo para os pulmões). Metástases ósseas são caracteristicamente raras. 
Diagnóstico laboratorial. A função tireoidiana, em geral, é normal. Raramente, a necrose rápida da tireoide induz 
hipertireoidismo, por um mecanismo similar ao da tireoidite subaguda. A ocorrência de hipercalcemia por produção de 
proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHrP) já foi relatada, mas também é rara. Se a PAAF não permitir 
uma definição diagnóstica, pode-se fazer uma biopsia por fragmento (core biopsy) ou a céu aberto. 
Prognóstico. O CAT é uma das neoplasias mais letais em humanos. Praticamente todos os portadores de CAT morrem 
da doença. A sobrevida pós-operatória em 5 anos é de 3,6%. Contudo, já foram relatados casos excepcionais com 
sobrevida pós-cirúrgica prolongada (p. ex., 6 e 12 anos). Fatores que favorecem um melhor prognóstico são idade 
mais jovem, tumor < 5 a 6 cm e ausência de metástase a distância ao diagnóstico, bem como cirurgia radical 
associada à radioterapia (RxT) ou a combinação de RxT e quimioterapia. Recentemente, terapias alvo-dirigidas, 
selecionadas de acordo a mutação presente, têm apresentado resultados promissores para pacientes com CAT. 
LINFOMA PRIMÁRIO DE TIREOIDE 
O linfoma primário de tireoide (LPT) é relativamente raro e responde por cerca de 1% dos cânceres tireoidianos. 
Habitualmente, ocorre em mulheres idosas com tireoidite de Hashimoto de longa duração e, na maioria das vezes, é 
do tipo não Hodgkin. A idade média de ocorrência é de 62 anos. O LPT mostra-se 2 a 3 vezes mais comum no sexo 
feminino. Diferentemente de outras neoplasias tireoidianas, o LPT geralmente se manifesta como massas de crescimento 
rápido, e sintomas locais são frequentes, enquanto sintomas sistêmicos são incomuns. Vários pacientes se queixam de 
dor, rouquidão, disfagia, dispneia ou estridor. Muitas vezes, ocorre rouquidão quando não há paralisia das cordas vocais. 
Raramente, os pacientes têm a síndrome da veia cava superior. A incidência de hipotireoidismo, no momento do 
diagnóstico, é variável (0 a 60%). A concomitância de tireoidite de Hashimoto tem variado de 30 a 87%. 
METÁSTASES 
Apesar de a tireoide ter um suprimento sanguíneo intenso, metástases nessa glândula não são frequentes. As 
neoplasias mais comumente envolvidas são melanoma, câncer de mama, carcinoma renal, câncer de pulmão e 
cânceres de cabeça e pescoço. Em uma série com 15 pacientes, o local primário mais envolvido foi o rim (4 casos). 
Em 5 pacientes, a metástase foi a manifestação inicial da neoplasia. Outros tumores citados na literatura são 
lipossarcoma, adenocarcinomas de esôfago e reto, leiomiossarcoma gástrico, carcinomas de língua, cólon, fígado, 
parótidas, entre outros. Ocasionalmente, o aspecto citológico das metástases pode mimetizar o do câncer tireoidiano 
primário, sendo a imuno-histoquímica e a core biopsia importantes nessa distinção. Por outro lado, metástase de 
neoplasia colorretal para um câncer primário de tireoide também já foi relatada. 
RESUMO 
O câncer de tireoide representa a neoplasia endócrina maligna mais frequente. Cerca de 95% são representados 
pelos carcinomas diferenciados de tireoide (carcinomas papilífero, folicular e de células de Hürthle), que têm bom 
prognóstico, ao passo que o carcinoma anaplásico é altamente agressivo, e a maioria dos pacientes morre em curto 
prazo após o diagnóstico. De prognóstico intermediário, o carcinoma medular, originário das células parafoliculares, 
caracteriza-se pela hiperprodução de calcitonina. A apresentação usual do câncer de tireoide é um bócio nodular 
atóxico. 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA: Endocrinologia Clínica – Lúcio Vilar