Câncer de Tireoide

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CA de Tireoide
Referências: Clínica médica da usp vol 5/ Câncer de tireóide, INCA - 2020./ Patologia Básica do robbins 9ª ed/ Sistema Bethesda para laudos citopatológicos de tireóide. Laboratório de Patologia e Prevenção de Câncer, 2018. 
Anatomia
Tireoide é uma glândula que está na porção anterior, central e inferior do pescoço, abaixo da proeminência da cartilagem cricóide. Ela tem dois lobos (esquerdo e direito) unidos pelo istmo, e pode estar presente um terceiro lobo, o piramidal. Ela é circundada por uma cápsula fibrosa fina, e tem septos profundos para o interior da glândula.
Tem como unidade funcional o folículo tireoidiano, responsável pela produção dos hormônios tireoidianos. A regulação da produção desses hormônios se dá através do eixo hipotálamo (TRH)-hipófise (TSH)-tireóide (T3 e T4).
O TSH se liga ao seu receptor, provocando a ativação das proteínas G, liberação de AMP cíclico (cAMP) e a síntese e liberação os hormônios tireoidianos mediadas pelo cAMP.
Na periferia, T3 e T4 interagem com o receptor do hormônio tireoidiano (TR) e formam um complexo que se transloca para o núcleo e se liga aos elementos de resposta tireoidianos (TREs) em genes-alvo, iniciando, assim, a transcrição.
Epidemiologia
O câncer de tireoide é a neoplasia maligna endócrina mais comum e o mais comum da região cabeça e pescoço. Estima-se que ele represente menos de 1-3% de todos os canceres, acometendo cerca de 40 pessoas para cada um milhão de indivíduos por ano. 
Mas nas últimas décadas tem se observado um aumento em sua incidência, pela melhora nos exames de imagens, como ultrassonográficos, permitindo o diagnóstico de pequenos nódulos que não podiam ser percebidos antes (4-7% da população geral tem nódulos que são identificados com exame físico, já com ultrassom, aumenta a capacidade de detecção para até 50% da população).
Mas mesmo com o aumento no nº de casos, a mortalidade permanece estável, variando de 4 a 9 mortes, com média de 6 por milhão de habitantes. 
De forma mais frequente, a apresentação desse câncer ocorre em pacientes do sexo feminino de 30 a 50 anos com um nódulo cervical palpável. Sendo que a frequência em mulheres é até 3x maior que nos homens. E em 2018 no Brasil foi estimado que é o quinto tumor mais frequente em mulheres nas regiões Sudeste e Nordeste (sem considerar o câncer de pele não-melanoma).
A incidência aumenta com a idade, sendo raro em crianças e adolescentes, mas o risco de um nódulo ser maligno é maior nos extremos (idosos e crianças).
O (INCA) estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no Brasil 13.780 novos casos de câncer de tireoide (1.830 em homens e 11.950 em mulheres).
O ca da tireoide pode ser dividido em-> bem diferenciado, não diferenciados ou anaplásicos e outros cânceres compõe uma miscelânea. 
Os carcinomas diferenciados são os tipos mais frequentes. Dentre eles estão o papilífero (entre 50% e 80% dos casos) e o folicular (de 15% a 20% dos casos).
Bem diferenciados -> 90%. 
Carcinoma medular da tiroide-> 6% dos casos 
Carcinoma anaplásico, tumor mais agressivo, menor %.
Fatores de risco
• Genes de suscetibilidade: Acredita-se que a herança genética é o principal fator de risco. Mas, só cerca de 5 a 10% dos casos são considerados de natureza familiar. 
Os principais agentes relacionados são os proto-oncogenes, como o RET, Met, c-erb-2, BRAF, Ras responsáveis pela proliferação celular descontrolada e genes supressores tumorais. 
Estudos têm demonstrado aumento de cerca de 10 a 20% do câncer de tireoide papilar em parentes próximos. Diversas síndromes familiares raras, como a síndrome de Gardner e de Cowden, também são associadas ao aumento da prevalência de câncer de tireoide.
A síndrome de Gardner caracteriza-se pela presença de polipose adenomatosa, osteomas, tumores de partes moles, fibromatose mesentérica, alto risco para câncer de cólon e aumento no risco de câncer papilífero de tireoide. Já a síndrome de Cowden se caracteriza por pólipos hamartomatosos, ceratose das mãos e pés e alta taxa de malignidade sistêmica, incluindo para CA de tireoide.
• Radiação: Durante a infância principalmente a tireóide é muito radiossensível, com a radiação pode haver mutações em locais sensíveis e instabilidade genômica. A exposição ao radioiodo leva a morte de células da glândula e pode causar insuficiência tireoidiana. Essa associação ocorre principalmente no tipo papilífero, mas pode ser encontrada em menor quantidade no tipo folicular.
• Níveis de Iodo na dieta: deficiência de iodo-> redução no nível de hormônios da tireoide-> aumento da secreção de TSH, que é um fator de crescimento para as células do folículo tireoidiano (estima-se que haja 4x mais chance de malignidade em nódulos expostos a altos níveis de TSH). Estímulo crônico-> poderiam levar ao aparecimento principalmente do câncer do tipo folicular. PORÉM: estudos evidenciaram que: suplementação de iodo em áreas com deficiência gera redução do câncer de tireoide do tipo folicular, mas um aumento na incidência de câncer do tipo papilar, devido ao aumento excessivo na captação de iodo secundária a presença de deficiência prévia. 
• Sexo feminino: duas a quatro vezes mais frequente em mulheres do que em homens. Apesar de não ser um fator bem esclarecido, estudos indicam que na tiroide existem receptores de estrogênio e essa molécula pode levar ao aumento da proliferação celular. 
• Doença autoimune da tireoide: Acredita-se que a presença de inflamação crônica da tireoide devido a doenças autoimunes, esteja associada a maior incidência de câncer tireoidiano. Sendo assim, estudos indicam que pacientes com Tireoidite de Hashimoto tem risco de 50% de desenvolver linfoma de tireoide, corroborando a associação entre a autoimunidade e o surgimento de câncer da tireoide.
• Antecedentes de neoplasia tireoidiana: O anaplásico possui forte associação com o antecedente pessoal de neoplasia de tireoide bem diferenciada. Acredita-se que a origem do carcinoma anaplásico esteja associada ao ganho de algumas mutações que levam a alterações na célula cancerígena prévia, gerando células do câncer anaplásico.
Etiologia
Patogênese
Classificação Histológica
- Bem Diferenciado Papilífero: é o mais comum. Caracteriza-se como uma lesão sólida de contornos irregulares, na maioria das vezes não encapsulada e com infiltração do parênquima glandular adjacente. O tamanho varia de menos que 1 mm a vários centímetros. 
Pode aparecer em pacientes de qualquer idade, mas é mais frequente entre 30 e 50 anos. A taxa de cura é alta, chegando a quase 100%. Geralmente afeta um único lóbulo.
- arranjo papilífero com um eixo conjuntivo central. Mas se não houver esse arranjo, o diagnóstico é baseado nas características nucleares:
- Os núcleos são tipicamente claros, com aspecto de vidro fosco, apresentando contornos irregulares, dobras da membrana nuclear e inclusões citoplasmáticas intranucleares. 
- Bem diferenciado folicular: Costuma ocorrer em indivíduos com mais de 40 anos. É mais agressivo do que o papilífero. Podem invadir vasos sanguíneos próximos, como os da cápsula, e se espalhar, mas normalmente não invadem linfonodos próximos, por isso a metástase para gânglios cervicais é menos frequente. A agressividade do tumor aumenta de acordo com o aumento da invasão vascular
É um tumor sólido, arredondado ou ovóide, encapsulado, geralmente maior que 1 cm de diâmetro. 
 Carcinoma das células de Hurthle: atinge pessoas com mais de 60 anos, se dá pelo ataque de células autoimunes que provoca inflamação. 
- Medular: origina-se das células C (parafoliculares) da tireóide que representam 0,1% do epitélio glandular, vêm da crista neural e são responsáveis pela produção da calcitonina. É de difícil tratamento sendo, de moderado a muito agressivo. 
Do medular tem o familiar e esporádico:
Familiar-> Antes do câncer há a hiperplasia das células C que podem até substituir as células foliculares, ocupando todo o espaço folicular. Localiza-se entre os terços superior e médio dos lobos tireoidianos. 
Esporádico-> é uma lesão única, geralmentelocalizada no centro do lobo tireoidiano. 
-Indiferenciado/Anaplásico: Composto por células parcialmente ou totalmente indiferenciadas. Raro. Os tumores são grandes, infiltrativos, com grande atividade mitótica, sendo o tipo mais agressivo, em geral tomam todo o parênquima glandular, invadem tecidos adjacentes e estruturas vizinhas e muitas vezes apresentam áreas de necrose e hemorragia. É responsável por 2/3 dos óbitos de câncer da tireoide. Comum em pacientes mais idosos.
A maioria dos carcinomas indiferenciados é composta por um misto de células fusiformes, células pequenas e células gigantes com um ou mais núcleos bizarros e pleomórficos. As metástases à distância podem ocorrer em qualquer local.
Quadro clínico
São geralmente assintomáticos.
Muitas das vezes é descoberto acidentalmente pelo próprio paciente ou pelo médico na palpação. Alguns são descobertos pela presença de nódulos metastáticos palpáveis no pescoço ou observados numa radiografia de tórax. 
Em alguns casos, pode ter disfagia ou disfonia devido ao efeito mecânico e infiltrativo do tumor. Pode ocorrer sangramento no interior do tumor, causando dor no local. Ademais, algumas vezes podem aparecer massas de crescimento gradativo,dolorosas ou não que podem estar e associadas a sintomas como disfagia, disfonia ou rouquidão.
O Carcinoma do tipo Papilífero geralmente tem sua disseminação por via linfática, portanto, nesses tipos de canceres pode ser encontrado, no momento do exame físico, a presença de linfonodos palpáveis. 
Já no tipo Folicular geralmente se apresenta por nódulo único na tireoide. Pode ser manifestado por bócio de longa data ou com metástases a distância, principalmente para pulmão e ossos. 
No caso do carcinoma do tipo Medular apresentam um nódulo palpável, duro, localizado nos dois terços superiores da tireoide, onde estão as células parafoliculares. Além disso, a presença de metástases linfonodais estão presentes em 50% dos pacientes ao diagnóstico. Outra manifestação que pode ocorrer nesse tipo de câncer é a diarreia aquosa !!!-> devido a maior secreção de água e eletrólitos induzida pela calcitonina.
No anaplásico, por ser muito agressivo e invasivo, a maioria dos pacientes apresentam infiltração para músculos, traqueia, esôfago, nervo laríngeo recorrente e laringe. Por conta disso, o paciente geralmente se queixa de rouquidão, disfagia, paralisia da corda vocal, dor cervical e até dispneia quando ocorre metástase pulmonar.
Diagnóstico
A história não tem sensibilidade e especificidade para detectar malignidade, mas, pacientes com história de irradiação para região cervical, HF de câncer da tireóide, sexo masculino, menos de 20 anos e mais de 60 anos são fatores de risco para malignidade
 Características de alarme: exame físico do pescoço, caso encontre um nódulo grande, firme, de baixa mobilidade, aderido a outras estruturas e com linfadenopatia são suspeitas que aumentam a probabilidade de carcinoma.
Por outro lado, taquicardia, sintomas de hipotireoidismo, história familiar de doença nodular benigna da tireoide ou tireoidites sugerem um processo benigno.
Exames laboratoriais-> Os testes de função tireoidiana não valem muito pq a maioria dos pacientes com nódulos tireóideos benignos e malignos são eutireoidianos. 
Deve-se realizar a medida do TSH sérico para identificar pacientes com hipotireoidismo ou tireotoxicose não suspeitada-> Na presença do nódulo, sempre deve ser solicitado a dosagem de TSH. TSH normal ou ↑ indicar a US
Os anticorpos antitireóides são úteis, principalmente em mulheres jovens com bócio difuso, para o diagnóstico de tireoidite de Hashimoto. 
O calcio sérico e a dosagem de paratormônio são importantes para o diagnóstico de hiperparatireoidismo, na suspeita de nódulo de paratireóide. 
A tireoglobulina não diferencia nódulos benignos de malignos, mas a determinação do seu nível sérico antes da cirurgia é útil para avaliar se o seu valor está compatível com o volume glandular e nodular. Tireoglobulina muito elevada, não compatível com o volume glandular, pode sugerir presença de metástases. A sua dosagem é especialmente indicada para seguimento dos pacientes que foram operados de câncer de tireóide, para saber se houve queda ou não. 
A calcitonina é o principal produto secretório das células C e é considerado o marcador bioquímico para diagnóstico e seguimento pós-operatório dos pacientes com carcinoma medular da tireóide.
Ultrassonografia-> método simples, não-invasivo e apresentar boa correlação com os aspectos macroscópicos dos nódulos tireoidianos, é um procedimento cada vez mais utilizado na avaliação inicial da lesão nodular da tireóide. 
A combinação de algumas características, como presença de microcalcificações, hipoecogenicidade e contornos irregulares, aumenta o risco de malignidade de uma lesão, permitindo selecionar nódulos para biópsias em uma tireóide multinodular.
Cintilografia da tireóide-> Devido a sua baixa sensibilidade e especificidade, a cintilografia da tireóide é pouco utilizada na avaliação inicial dos nódulos tireóideos. Mas, há circunstâncias nas quais ela pode ser útil: 
1) determinar se um nódulo é funcionante em um paciente com hipertireoidismo; 2) determinar se um nódulo diagnosticado como suspeito para neoplasia folicular pela PAAF é hiperfuncionante; 
3) determinar o status funcional dos nódulos em um bócio multinodular
PAAF e análise citológica-> A PAAF provou ser uma excelente ferramenta diagnóstica pois tem alta sensibilidade e especificidade no diagnóstico dos tumores malignos da tireóide. Por ela é colhido o material para biópsia:
O exame imuno-citoquímico positivo para calcitonina confirma o diagnóstico histopatológico da forma medular.
A realização da PAAF pode ser dirigida pela palpação ou pela ultra-sonografia, dependendo do tamanho do nódulo, das características texturais do nódulo, como a presença de áreas líquidas no seu interior, dificuldade de localização precisa do nódulo pela palpação, em bócios multinodulares ou nódulos não palpáveis. 
PAAF e classificação Bethesda
1) Benigno: Bócio colóide adenomatoso: caracterizado pela presença de agrupamentos de células com núcleos redondos ou ovalados, com cromatina uniformemente distribuída e colóide presente em quantidade variável. 
OU tireoidite de Hashimoto: caracterizada pela presença de linfócitos em diferentes fases de maturação, plasmócitos e histiócitos. Células foliculares sem atipias e células de Hürthle podem estar presentes. 
2) Indeterminado: geralmente caracterizado pela presença de grande quantidade de células epiteliais agrupadas, por vezes em arranjo microfolicular. A quantidade de colóide é geralmente escassa ou ausente. Embora sugestiva de neoplasia folicular, pode ser encontrado nas áreas de hiperplasia do bócio adenomatoso e na variante folicular do carcinoma papilífero. 
3) Suspeito: geralmente caracterizada pela presença de atipias nucleares. Incluem-se neste grupo os adenomas e os carcinomas foliculares, os carcinomas papilíferos e suas variantes histopatológicas e o carcinoma medular. 
4) Maligno: geralmente caracterizado pelos achados citológicos compatíveis com carcinoma papilífero: núcleos com aspecto de vidro fosco apresentando dobras da membrana nuclear, inclusão citoplasmática intranuclear, cromatina irregularmente distribuída e nucléolos evidentes. 
Mais raramente, o carcinoma medular caracterizado pela presença de células plasmocitóides, poligonais ou fusiformes e o carcinoma indiferenciado caracterizado pela presença de células atípicas, pleomórficas e mitoses atípicas.
Estadiamento
Tratamento
• Cirúrgico:
Depende do tipo de câncer e como ele se espalhou. As opções incluem tireoidectomia parcial e total seguida pela reposição hormonal do hormônio tireoidiano. 
A dissecção linfonoidal não costuma ser empregada de maneira profilática como nos outros tipos de cânceres estudados. 
Tireoidectomia total: diâmetro ≥ 1cm; carcinoma com extensão extratireoidiana, metástases ou com associação a exposição prévia à radiação; pacientes menores que 15 anos. 
Tireoidectomia parcial:tumores < 1cm sem expansão extratireoidiana, metástases ou associação com a radiação. 
Radioablação com radioiodo (131I): tem como finalidade destruir o parênquima remanescente. 
As células cancerígenas restantes da tireoide absorvem o iodo radioativo, matando-as (terapia adjuvante). Pode também ser usada para tratar doenças já recorrentes ou metastizadas-> SÓ que: Apenas o papilífero e o folicular absorvem iodo, e apenas 50% deles conseguem absorver iodo suficiente para ser terapêutico.
 É indicada quando o tumor é maior ou igual a 4 cm, extensão microscópica extratireoidea, metástase linfonodal e distante Antes dessa terapia, o paciente deve elevar o TSH-> receber uma injeção de TSH ou permanecer sem tomar o hormônio T4, para que o TSH eleve espontaneamente, assim estimulando o tecido restante as células cancerígenas a absorverem o iodo radioativo. 
Terapia supressiva com levotiroxina: repõe o hormônio no pós operatório e também suprime o TSH, impedindo o crescimento de céls cancerígenas. 
Radioterapia: pode ser recomendada para pacientes após cirurgia de câncer anaplásico, em que a radiação danifica e mata as células cancerígenas restantes da tireóide. 
Quimioterapia: em casos, que a cirurgia ou a radioterapia não tem efeito. Drogas são usadas para parar a progressão do câncer matando as células cancerígenas ou impedindo um maior crescimento. 
Cintilografia de corpo inteiro (PCI pós-dose): realizada de 2 a 10 dias após o tratamento para avaliar se há tecido tireoidiano remanescente e/ou metástases que ainda não foram detectadas na avaliação inicial. 6 meses após o tratamento é feito uma nova PCI pós-dose. 
Acompanhamento do paciente deve ser feito em longo prazo com a dosagem de TSH e tireoglobulina (2-3 meses após a cirurgia) que devem ser mantidos em níveis baixos, senão zerados. Além do ultrassom cervical. 
Caso esses exames apresentem elevados-> cintilografia de corpo inteiro-> análise de metástase Obs: no problema a captação cervical de iodo não indica metástase, pois ocorreu logo após a cirurgia, representando restos celulares.
• Seguimento: Após a ressecção total da tireoide, devemos lembrar que esse paciente ficará impossibilitado de produzir os hormônios tireoidianos. Por conta disso, esse paciente deverá utilizar para toda a vida a reposição de T4. Isso é feito utilizado a levotiroxina. Nas tireoidectomias totais em que há evidencia de sobras de tecido, também pode ser empregado o iodo radioativo. Esse medicamento tem a capacidade de destruir células tireoidianas remanescentes, incluindo metástases, funcionando como uma terapia adjuvante no câncer de tireoide. 
• Impacto da tireoidectomia e uso de medicação contínua 
COMPLICAÇÕES DA TIREOIDECTOMIA: hipoparatireoidismo, quando as glândulas paratireoides são lesadas que diminui a produção do paratormonio, levando a hipocalcemia transitória ou permanente.
 E a lesão do nervo laríngeo recorrente, que pode cursar com rouquidão quando ocorre apenas de um lado ou até insuficiência respiratória aguda, por fechamento da glote, quando acontece bilateralmente. 
O hematoma cervical em expansão, que também é uma complicação da tireoidectomia e pode levar a insuficiência respiratória.
• Radioiodo: O iodo radioativo nunca pode ser usado em gestantes, pelo risco de acometimento fetal.
Prognóstico
Os carcinomas diferenciados possuem bons prognósticos, com apenas 10% de recidiva tumoral em décadas de seguimento.
Já os carcinomas anaplásicos, têm prognóstico ruim, podendo invadir estruturas nobres do pescoço em pouco tempo após o diagnóstico.