TUTORIA 2/periodo 4 - NEOPLASIAS DE TIREOIDE

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Problema 2
Tutoria p4 – neuplasias de tireoide
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· ETIOLOGIA
↪ A glândula tireoide pode surgir mais raramente outros tumores, como sarcomas, linfomas, carcinoma epidermóide e teratomas; além de ser local de metástases de outros tumores malignos, como aqueles originados nos pulmões, mamas e rins
↪ O grande problema diagnóstico é que os nódulos tireoidianos são extremamente comuns, ocorrendo em cerca de 5 a 10% dos adultos, chegando até 50% quando se utiliza a ultrassonografia. Porém, apenas 5% desses nódulos são malignos.
· EPIDEMIOLOGIA
↪ O câncer de tireoide é a neoplasia maligna endócrina mais comum.
↪ Estima-se que ele represente menos de 1-3% de todos os cânceres, acometendo cerca de 40 pessoas para cada um milhão de indivíduos por ano.
↪ A mortalidade por esse tipo de neoplasia permanece estável, variando de 4 a 9 mortes por milhão de habitantes ou de 0,4% a 0,9% de todas as mortes por câncer.
↪ A típica apresentação desse câncer ocorre em pacientes do sexo feminino de 30 a 50 anos com um nódulo cervical palpável. Sendo que a frequência em mulheres é duas vezes maior que nos homens.
· TIPOS
↪ Carcinoma papilífero (bem diferenciado):
· É o principal tipo de tumor maligno da tireoide, representando cerca de 75 a 80% dos casos.
· Lesão sólida, de contornos irregulares, não encapsulada e com infiltração do parênquima glandular adjacente.
· Alteração cística e calcificações distróficas.
· Corpos psamomatosos: calcificações laminadas concêntricas que podem ser encontradas em associação com células tumorais dentro dos vasos linfáticos ou dentro do estroma tumoral.
· Possui associação com a exposição a radiação, sobretudo na infância
· Preferência por se disseminar pela via linfática, tendo a presença de linfonodos acometidos já no diagnóstico.
· Possui um bom prognóstico.
↪ Carcinoma folicular (bem diferenciado):
· Representando cerca de 10 a 15% dos casos. Geralmente acomete pessoas do sexo feminino e com mais de 50 anos
· Tumor sólido, arredondado ou ovóide e encapsulado
· Associados com áreas com deficiência de iodo
· Caracteriza apresentando invasão da cápsula tireoidiana pelo tumor, invasão vascular, sendo sua via mais comum para disseminação a hematogênica
· Metástase para o pulmão e ossos
· Apresenta bom prognóstico
· Subtipo Células de Hurthle: células oxínticas que acomete pessoas mais idosas entre 60 e 75 anos e possui pior prognóstico.
 (
❕❕❕
Os carcinomas papiliferos e foliculares são considerados bem diferenciados pois mantêm uma semelhança estrutural e
 
funcional
 
com
 
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tecido tireoidiano
 
normal
 
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são responsáveis
 
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menos 94%
 
dos
 
carcinomas
 
de tireóide
 
❕❕❕
)
↪ Carcinoma medular (derivado de células parafoliculares):
· Origina-se das células C da tireoide, que vão sofrer hiperplasia, fazendo com que ocupem boa parte do espaço folicular e elevar os níveis de calcitonina no sangue.
· Células C são produtoras de várias substâncias bioativas, entre elas, a calcitonina
· Cerca de 20% tem associação com as Neoplasias Endócrinas Múltiplas (NEM), uma síndrome genética familiar
· 	Devido a isso existe a frequente presença de outros tipos de tumores como o feocromocitoma, neuromas de mucosa ou até hiperparatireoidismo e alterações esqueléticas.
· Localiza-se entre os terços superior e médio dos lobos tireoidianos, sendo, via de regra, multicêntricos.
· Metástases para linfonodos cervicais são frequentes e metástases à distância ocorrem mais comumente para o pulmão, seguido de fígado, osso e cérebro.
↪ Carcinoma anaplásico (indiferenciado):
· São raros, mas altamente malignos compostos parcial ou totalmente por células indiferenciadas.
· Ocorrem mais em idosos e em homens.
· A mortalidade é muito alta, e a sobrevida raramente ultrapassa 6 meses após o diagnóstico.
· Cursa com rouquidão, disfagia, paralisia da corda vocal, dor cervical e dispneia.
· FISIOPATOLOGIA
↪ Desequilíbrio entre a proliferação celular e apoptose.
↪ Ocorrência de mutações:
· Oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo de DNA
· Vários oncogenes associam-se a tumores tireoidianos, mas eles não são específicos
↪ Carcinoma papilífero:
· Mutação do gene BRAF, o qual é responsável pela ativação e superexpressão de uma quinase serina-treonina RAF que pode estar mutada em vários outros tipos de cânceres como melanoma e testicular.
· A presença de BRAF está relacionada a um pior prognóstico.
· Rearranjo RET/CP
· Mutações no RAS também aparecem com maior frequência em cânceres papilíferos induzidos pela radiação.
↪ Carcinoma medular:
· Mutações germinativas do oncogene RET
· Associada a ativação descontrolada da atividade tirosina-quinase do receptor tireoidiano
↪ Carcinoma anaplásico:
· Mutações BRAF e do RAS são encontradas em até 10% dos casos.
· Ativação de proteínas quinases ativadas por mitogênio (MAPK) e fosfinositida quinase-AKT-quinases (PI3K-AKT) são importantes para iniciação e progressão do câncer de tireóide
↪ Carcinoma folicular:
· Mutações no gene RAS, além da expressão ou perda de outros genes.
· 	Pacientes que vivem em áreas deficientes em iodo têm menor incidência de mutações no gene RAS em comparação com pessoas que vivem em áreas com oferta normal de iodo
· FATORES DE RISCO
↪ Genes de suscetibilidade:
· Heranças genética como principal fator
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Até
 
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folicular.
)❕❕❕
❕❕❕
↪ Radiação:
· Produção de mutações em locais sensíveis. As células irradiadas também apresentam instabilidade genômica.
· A exposição se inicia desde a infância, período muito radiossensível da tireoide.
· Essa associação entre o CA de tireóide e a radiação ocorre principalmente no tipo papilífero, mas pode ser encontrada em menor quantidade no tipo folicular.
↪ Níveis de iodo na dieta:
· A deficiência de iodo leva à redução no nível de hormônios da tireoide e por autorregulação, induz ao aumento da secreção de TSH, que é um fator de crescimento para as células do folículo tireoidiano.
· Alguns estudos evidenciaram que com a suplementação de iodo em áreas com deficiência, há uma redução do câncer de tireoide do tipo folicular, mas um aumento na incidência de câncer do tipo papilar.
↪ Sexo feminino:
· Acredita-se que exista um papel do estrogênio no aumento da incidência desse câncer.
· Na tireóide existem receptores de estrogênio e essa molécula pode levar ao aumento da proliferação celular.
↪ Aumento dos níveis de TSH:
· O TSH estimula o crescimento e função das células tireoidianas.
· Pode esta associado a:
· Cânceres tireoideanos bem diferenciados
· Desenvolvimento de malignidade nos nódulos tireoidianos
· Estimulação da agressividade dos cânceres
↪ Doença autoimune da tireoide:
· Pacientes com Tireoidite de Hashimoto tem risco de 50% de desenvolver linfoma de tireóide, corroborando a associação entre a autoimunidade e o surgimento de câncer da tireoide
↪ Antecedentes de neoplasia tireoidiana: possui forte associação com o antecedente pessoal de neoplasia de tireoide bem diferenciada. A origem do carcinoma anaplásico esteja associada ao ganho de algumas mutações que levam a alterações na célula cancerígena prévia, gerando células do câncer anaplásico
· QUADRO CLÍNICO
↪ São geralmente assintomáticos
↪ Baixa sensibilidade e especificidade
↪ Presença de nódulos metastáticos palpáveis no pescoço ou observados numa radiografia de tórax.
↪ Podem se manifestar como disfagia ou disfonia devido ao efeito mecânico e infiltrativo do tumor
↪ Pode ocorrer sangramento no interior do tumor, causando dor no local.
↪ Aparecer massas de crescimento gradativo, dolorosas ou não que podem estar e associadas a sintomas como disfagia, disfonia e rouquidão.
↪ Taquicardia, sintomas de hipotireoidismo, história familiar de doença nodular benigna da tireóide ou tireoidites sugerem um processo benigno↪ Carcinoma papilífero: no exame físico pode haver presença de linfonodos palpáveis
↪ Carcinoma folicular: nódulo único na tireoide. Pode manifestar bócio de longa data ou metástases a distância, principalmente pulmão e ossos.
↪ Carcinoma medular: nódulo palpável, duro localizado nos dois terços superiores da tireoide, onde estão as células parafoliculares. Pode ocorrer nesse tipo de câncer é a diarreia aquosa. Presença de metástases linfonodais estão presentes em 50% dos pacientes ao diagnóstico.
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)↪ Carcinoma anaplásicos: apresentam infiltração para músculos, traqueia, esôfago, nervo laríngeo recorrente e laringe. Por conta disso, o paciente geralmente se queixa de rouquidão, disfagia, paralisia da corda vocal, dor cervical e até dispneia quando ocorre metástase pulmonar.
· Apenas 5%-10% dos nódulos representam risco de malignidade para o paciente. Assim, o principal desafio para o clínico é diferenciar um nódulo com potencial maligno de um nódulo tireoidiano inócuo. Para isto, utilizam-se dados de história e exame físico, características ultra-sonográficas e de Doppler, marcadores séricos e a citologia do nódulo, obtida por punção aspirativa com agulha fina (PAAF).
· BENIGNOS:
↪ Características:
· História familiar de bócio benigno
· Nódulo de longa duração sem crescimento recente
· Bócio multinodular
· Bócio difuso
· Nível elevado de anticorpos anti-tireoidianos
· Nódulo puramente cístico à US
· Nódulo “quente” à cintilografia
· Citologia benigna à PAAF
↪ Adenoma folicular:
· Encapsulado formado por células foliculares
· Raros de origem epitelial
· Não invadem tecidos nem produzem metástases
· Alguns adquirem autonomia após sofrerem mutações no receptor de TSH ou na subunidade alfa da proteína Gs, tornando-se hiperfuncionantes
↪ Bócio endêmico: maior causa é a deficiência de iodo na alimentação e esporádico: lesões pseudotumorais
· MALIGNOS:
↪ História:
· Câncer de tireoide prévio
· História familiar de câncer de tireoide
· Nódulo em criança menor de 14 anos
· Exposição à radioterapia no pescoço e face
· Rouquidão
· Nódulo de crescimento rápido, doloroso e recente no sexo masculino
· História de metástase a distância
↪ Exame físico:
· Nódulo de consistência pétrea, fixo as estruturas vizinhas
· Adenopatia cervical
· Paralisia da corda vocal
↪ Achados de laboratório
· PAAF positiva para câncer 99% ou suspeita 33%
· Nódulo “frio” solitário 10-20% de chance
· Nódulo que avança sobre estruturas extra-tireoidianas ao US
· Calcitonina e CEA elevados em pacientes em risco de câncer medular
 (
3.
 
) (
Elucidar
 
os
 
tipos de
 
exames para
 
diagnosticar a
 
neoplasia de
 
tireoide
)
· Anamnese detalhada : fatores de risco e sintomas compatíveis
· Exame físico cuidadoso: avaliar a presença de nódulos tireoideanos e evidências de metástases
· Exames complementares:
↪ Laboratoriais:
· Teste de função tireoidiana: TSH, T3 e T4
· Anticorpos antitireóideos: importante no diagnóstico diferencial em mulheres com bócio difuso (tireoide de Hashimoto)
· Cálcio sérico e a dosagem de paratormônio
· Calcitonina: pode dar o diagnóstico e seguimento pós-operatório dos pacientes com carcinoma medular da tireoide
· Tireoglobulina: serve como um marcador tumoral para os cânceres diferenciados (papilífero e folicular), por ser uma glicoproteína produzida exclusivamente pelas células normais e neoplásicas, ainda diferenciadas.
↪ Cintilografia:
· 	Possui baixa sensibilidade e especificidade, é usado para determinar se o nódulo é funcionante em um paciente com hipertireoidismo ou determinar o status funcional dos nódulos em um bócio multinodular.
· O achado de uma área hipocaptante (“fria”) tem baixa especificidade para neoplasia maligna.
↪ Ultrassonografia:
· Oferece aspectos macroscópicos que permite a suspeita de nódulos benignos ou malignos.
· A combinação de algumas características, como presença de microcalcificações, hipoecogenicidade e contornos irregulares, aumenta o risco de malignidade de uma lesão
· Não é um exame capaz de confirmar o diagnóstico de lesões malignas. Por isso, esse exame apenas seleciona pacientes que devem fazer biópsias da tireoide.
· Suspeito nódulo > 1 cm (indica PAAF)
· Não suspeito nódulo < 1 cm
↪ Punção aspirativa por agulha fina (PAAF):
· Padrão ouro, possui alta sensibilidade e especificidade
· Realiza exames imunoistoquímicos para tireoglobulina, calcitonina, entres outros marcadores moleculares
· Capaz de dar o diagnóstico definitivo dos cânceres papilíferos, medulares e anaplásicos, mas não o folicular.
· Por o folicular não ser diagnosticado pela PAAF é necessário a realização de uma tireoidectomia parcial para retirada de material para estudo anatomopatológico e confirmação diagnóstica.
· Anamnese ou exame físico suspeito -> Exame de TSH (baixo) -> Cintilografia hiperatividade nodular -> PAAF
· -> Exame TSH (normal, aumento de malignidade) -> USG (benignidade ou malignidade?)-> PAAF (confirmação)
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)
· Sistema TNM da American Joint Committee on Cancer (AJCC), que utiliza três critérios para avaliar o estágio do câncer: o próprio tumor, os linfonodos regionais ao redor do tumor e se o tumor se espalhou para outras partes do corpo.
· TNM é abreviatura de tumor (T), linfonodo (N) e metástase (M):
↪ T. Indica o tamanho do tumor primário e se disseminou para outras áreas.
↪ N. Descreve se existe disseminação da doença para os linfonodos regionais
↪ M. Indica se existe presença de metástase em outras partes do corpo, como pulmões ou fígado.
· Números mais altos = doença mais avançada
· O sistema de estadiamento abaixo usa o estadiamento patológico, que é determinado pela análise da amostra retirada da cirurgia, também denominada estadiamento cirúrgico.
↪ Às vezes, se a cirurgia não é possível imediatamente, o estadiamento será clínico e será baseado nos resultados do
exame físico, biópsia e exames de imagem. O estadiamento clínico pode ser usado para planejar o tratamento.
 (
5.
 
) (
Compreender
 
as
 
condutas
 
terapêuticas
 
para
 
neoplasia
 
de
 
tireoide
)
· Cirurgia:
↪ Tireoidectomia total:
· Realização em todos os tumores maiores que 2 a 4 centímetros (cm), em qualquer tipo histológico.
· Feito em todos os cânceres medulares, independente do tamanho.
· 	Nos cânceres papilíferos com tamanho superior a 1 a 2 cm e sempre que houver linfonodos acometidos pela extensão da doença.
↪ Tireoidectomia parcial:
· É feito a lobectomia mais a istmectomia da glândula tireóide, deixando somente uma pequena quantidade de tecido.
· (
❕❕❕
 
Apesar
 
de
 
o
 
carcinoma
 
folicular
 
ter
 
pior
 
prognóstico
 
que
 
o
 
papilífero,
 
é
 
indicada
 
a
 
sua
 
retirada
 
apenas
 
em
 
tamanhos
maiores.
 
Acontece
 
devido
 
ao
 
fato
 
de
 
não
 
podermos
 
ter
 
certeza
 
da
 
malignidade
 
do
 
tumor
 
papilífero
 
apenas
 
com
 
a
 
PAAF,
 
correndo
 
o
 
risco
 
de
 
retirar
 
um
 
nódulo
 
benigno.
 
❕❕❕
)Indicada em carcinomas papilíferos menores que 1 cm ou tumores foliculares menores que 2 a 4 cm.
· Iodo Radioativo: capacidade de destruir células tireoideanas remanescentes incluindo metástases, funcionando como uma terapia adjuvante no câncer de tireoide.
↪ Após a tireoidectomia total, os pacientes com carcinomas bem diferenciados da tireóide (especialmente aqueles com
tumores maiores que 2 cm e quando há invasão da cápsula tireoidiana ou metástases ganglionares) devem receber ablação dos remanescentes com radioterapia, a fim de reduzir o risco de recidivas e permitir o seguimento com dosagem de tireoglobulina sérica.
↪ A administração de TSH humano recombinante antes da dose aumenta a captação do radioisótopo e a eficácia do
tratamento.
↪ Contra-indicada em gestantes e lactantes. A gestação deve ser evitada por no mínimo seis meses após a dose.
· Reposição de T4 utilizando levotiroxina:
· Tanto o carcinoma medular esporádico quanto o familiar são tratadoscirurgicamente. Após a tireoidectomia, não há necessidade de radioiodoterapia ou terapia supressiva com levotiroxina. Recomenda-se tireoidectomia profilática em portadores de MEN2A e MEN2B.
· Doença metastática é tratada com quimioterapia e radioterapia, contudo as respostas são baixas.
· No carcinoma anaplásico, a maior parte dos procedimentos são feitos para paliação dos sintomas.