Imunologia da Sepse - Febre, Inflamação e Infecção.

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Imunologia da Sepse
Definição: 
A sepse é um conjunto de manifestações graves em todo o organismo produzidas por uma infecção. Sua manifestação clinica incluem aquelas associadas ao foco infeccioso em questão, a reação exagerada do organismo a infecção, prejudica a homeostase, afetando o funcionamento de órgãos e tecidos, podendo ser fatal se não diagnosticada e tratada rapidamente. 
DEFINIÇÕES E CRITÉRIOS:
1. Infecção:
Inicia com a infecção causada por um micro-organismo. Quando os primeiros sintomas são identificados como causador da doença as chances de vida são grandes.
Toda sepse começa com uma infecção, mas nem toda infecção evoluirá para uma sepse. 
2. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica:
Resposta clinica resultante de uma agressão ao organismo não especificada. A presença de pelo menos dois desses sintomas já é um indicativo de sepse:
3. Sepse:
Disfunção orgânica com risco de vida, causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção (definida como um score SOFA ≥2 pontos). 
Estagio complicado onde o organismo já apresenta resposta exagerado a infecção, atacando ate mesmo órgãos que antes estavam saudáveis. O paciente pode evoluir para falência múltipla de órgãos como fígado, rins, pulmão e SNC. 
4. Choque séptico: 
Sepse associada à persistência de hipotensão, necessitando de vasopressores para manter PAM ≥ 65mmHg. Evolução ocorre com a insuficiência respiratória, causando hipotensão, com obstrução de vasos, inviabilizando a aplicação de soro ou qualquer medicamento. Quando nesta etapa, o desfecho torna-se desfavorável.
Fisiopatologia da Sepse:
A sepse se inicia com uma reação inflamatoria intensa com liberação de citocinas pró-inflamatorias, por vezes, mencionada como uma tempestade de citocinas em resposta à um indulto infeccioso. As citocinas frequentemente influenciam a sintese e as ações de outras citocinas. 
· Possuem ação local ou sistemica: 
1. Autocrina – mesma célula. 
2. Paracrina – célula próxima. 
3. Endocrina – circulação.
Iniciam suas ações pela ligação a receptores de membrana especificos nas células alvo.
Citocinas da Resposta Imune Inata:
1. TNF-alpha:
· Principal mediador da resposta inflamatoria aguda;
· Produzida por fagocitos mononucleares ativados, NK e mastocitos em resposta a antigenos bacterianos (LPS);
· Estimula neutrofilos e monocitos a migrarem para o sitio de infecção;
· Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo a migração de células para os tecidos;
· Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas;
· Induz a produção de IL-1 por fagócitos mononucleares; 
· Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas;
· Induz o aumento da temperatura corporal;
· Aumenta a sintese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteína de fase aguda). Altas quantidades geram perda de tônus muscular, bradcardia, trobose vascular, hipoglicemia. 
2. IL1 (Interleucina 1):
· Funciona em conjunco com TNF-a na inflamação.
· Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, célilas epiteliais, células endoteliais.
· Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.
· Mediador da inflamação local- atua sobre o endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão.
· Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.
 
Via de diferenciação: 
1. Th1:
A via de diferenciação Th1 é a resposta aos microorganismos que infectam ou ativam macrófagos e aos que ativam NK. É ativada por microorganismos intracelulares, vírua e protozoários. É induzida por IL-12.
2. Th2:
A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos, que causam estimulação crônica de LT, com pouca ativação de macrófagos. É induzida por IL-4. Participa das respostas mediadas por IgE e pelos eosinófilos e mastócitos.
Protocolo:
Pacote de 1 hora:
· Medir nível de lactato. Medir novamente se lactato inicial maior que 2mmol/L.
· Obter hemoculturas antes de iniciar antibióticos.
· Iniciar antibióticos de amplo espectro.
· Ressuscitação volêmico com 30ml/Kg de cristaloide para hopotensão ou lactato > 4 mmol/L.
· Iniciar vasopressores se paciente hipotenso durante ou após ressuscitação volêmica para manter PAM >65 mmHg.
Recomendações: 
· Registrar em prontuário o diagnóstico/suspeita (inicio do pacote de 1 hora);
· Iniciar imendiatamente pacote de 1 hora. Todo paciente com sepse deve ser priorizado;
· Anamnese e exame físico dirigidos, com atenção para sinais de disfunção orgânica;
· Disfunção orgânica grave ou choque é indicação de terapia intensiva;
· A ficha do protocolo deve acompanhá-lo durante todo o atendimento por todos os membros da equipe multiprofissional;
Classificação final dos protocolos: 
· Infecção sem disfunção com segmento do protocolo;
· Sepse ou choqu séptico;
· Afastado sepse/choque séptico ou paciente sob cuidados de fim de vida: protocolo é fechado.
Descrição do Protocolo:
1. Reposição volêmica: 
· Inicio precoce;
· Reposição volêmica indicada em pacientes hipotensos (PAS <90mmHg. PAM<65mmHg ou queda >40mmHg na PAS basal) ou em pacientes com sinais de hipoperfusão (lactato > 2x LSN);
· Volume: 30ml/Kg de cristaloide o mais rápido possível, dentro da 1ª hora. Considerar menor velocidade em cardiopatas. 
2. Antibioticoterapia:
· Iniciar antimicrobiano imediatamente após a suspeita ou confirmação diagnóstica. Quanto mais precoce o início do antibiótico, melhores são os desfechos.
Embasamentos teóricos:
· Antimicrobiano empírico (seguindo recomendações da CCIH da instituição);
· Instituto Latino Americano de Sepse destaca: manter dose sem ajuste para função renal por até 24 horas;
· Utilizar terapia combinada na suspeita de infecção por bactéria multirresistente;
· Restringir espectro quando patógeno identificado.
3. Controle do foco infeccioso:
· Além da antibioticoterapia de amplo espectro, recomenda-se o controle do foco infeccioso.
· “Todas as medidas físicas necessárias para eliminar o foco de uma infecção, controlar a contaminação e restabelecer os marcos anatômicos e funcionais normais” 
· O que incluí a drenagem de coleções ou abscessos, debridamento de tecidos infectados e/ou necrosados, retirada de corpo estranho e/ou correção de lesões anatômicas que estejam contaminando o organismo, como cólon perfurado; bem como retirar/trocar acesso venoso profundo possível foco de infecção.
4. Uso de vasopressores e corticóides: 
· Está indicado em todos os pacientes com hipotensão ou outros sinais de hipoperfusão tecidual que não responderam ou responderam parcialmente à ressuscitação volêmica. 
· Preconiza-se que a ressuscitação volêmica deva ser instituída precocemente, e que na 1ª hora o vasopressor seja considerado naqueles que permanecem hipotensos, mesmo que a reposição volêmica ainda esteja sendo administrada. 
A diretriz recomenda que a pressão arterial média não deva ser mantida abaixo de 65mmHg por período superior a 30-40 minutos, devendo, portanto, providenciar um acesso profundo para administração de agentes vasoativos. 
· Noradrenalina (1ª escolha): a noradrenalina (norepinefrina);
· Diante do choque séptico, é permitido iniciar o vasopressor em veia periférica, provisoriamente, enquanto se providencia acesso central;
· Vasopressina: considerar em associação a noradrenalina;
· Dobutamina: considerar quando evidência de baixo débito cardíaco;
· Corticóide venoso: indicado no choque séptico refratário a aminas vasoativas.
5. Culturas:
Devem ser obtidas dentro da primeira hora de abordagem da sepse. O paciente suspeito deve ter duas amostras colhidas previamente à administração do antibiótico. Caso a coleta seja um fator que atrase a administração do antibiótico, a preferência deve ser dada à infusão do medicamento.
6. Lactato: 
O lactato sérico é um bom biomarcador para se avaliar extensão e gravidade de doença no caso da sepse.
7. Procalcitonina:
O precursor do hormôniocalcitonina, a procalcitonina, é um dos biomarcadores mais estudados na sepse. Esse marcador frequentemente está elevado em infecções bacterianas sistêmicas.
8. Glicemia: 
O controle glicêmico na sepse é por si só uma situação de ambivalência fisiopatológica.
9. Hemodinâmica: 
A perfusão sistêmica pode ser definida como o equilíbrio entre a oferta de oxigênio e glicose (DO2) e o consumo (VO2).