Foliculogênese: Desenvolvimento dos Folículos Ovarianos

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Andressa S. Pereira | MedUNEB XIII 
 
 
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Foliculogênese 
Representam a estrutura folicular mais precoce e simples do ovário. As 
ovogônias (células germinativas primitivas) desenvolvem-se no 
endoderma do saco vitelino logo após o primeiro mês de gestação. Elas 
sofrem várias divisões mitóticas e povoam o córtex ovariano. A partir do 
5º mês de gestação, aproximadamente 7 milhões de ovogônias entram 
no processo de meiose e se tornam ovócitos primários. Os ovócitos 
primários são circundados por um epitélio simples de células foliculares, 
dando origem aos folículos primordiais (primitivo). Envolvendo o 
ovócito, estão as células granulosas, semelhantes às células de Sertoli, 
ajudando na sustentação e maturação do ovócito. 
Estes folículos são a reserva do ovário, que é reduzida de 7 milhões para 
menos de 300 mil folículos na maturidade sexual. Destes, uma mulher 
ovulará cerca de 450, entre a menarca e a menopausa. A velocidade com 
que os folículos primordiais entram no processo de crescimento parece 
ser independente das gonadotrofinas hipofisárias, sendo mais 
dependente, nesse início, de fatores parácrinos intraovarianos, que são 
produzidos tanto pelas células foliculares como pelos ovócitos. 
Representa o primeiro estágio de crescimento folicular (pré-antral), que ocorre antes da formação de uma 
cavidade antral preenchida por líquido. Com o aparecimento de células granulosas cuboides, o folículo 
é denominado folículo primário. À medida que as células granulosas proliferam, formam um epitélio 
estratificado ao redor do ovócito, denominado folículo secundário. 
O folículo secundário secreta fatores parácrinos, que induzem as células do estroma adjacente a se 
diferenciarem em células epitelioides da teca, as quais formam uma camada achatada de células ao 
redor do folículo, que passa a ser denominado folículo pré-antral maduro. Durante esse estágio pré-
antral, o ovócito inicia a secreção de glicoproteínas da matriz extracelular, ZP1, ZP2 e ZP3, que formam 
a zona pelúcida, a qual aumenta de espessura e torna-se um local de ligação específico para o 
espermatozoide. Células granulosas expressam receptores para FSH durante este período, mas são 
primariamente dependentes de fatores do ovócito para crescer. 
Os folículos pré-antrais maduros se desenvolvem em folículos antrais iniciais. O epitélio da granulosa 
aumenta e os espaços são preenchidos por líquido, formando um antro. Os folículos antrais pequenos 
continuam crescendo, originando folículos antrais grandes e recrutáveis. Este período é caracterizado 
por um crescimento da cavidade antral, a qual, progressivamente, divide as células granulosas em duas 
populações discretas. 
o Células granulosas murais: são a parede externa do folículo, abaixo da teca. Elas se tornam 
altamente esteroidogênicas e permanecem no ovário após a ovulação para se diferenciarem no 
corpo lúteo. 
o Células do cumulus oophorus / coroa radiada: são mais internas, circundam o ovócito e são 
liberadas junto com ele durante a ovulação. Elas são essenciais para que as fímbrias da tuba 
uterina consigam capturar o ovócito após esse processo. 
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Nos folículos primários e secundários iniciais, o ovócito não completa a 
meiose I devido a uma carência de proteínas específicas associadas à 
meiose. Entretanto, folículos antrais maiores ganham competência 
meiótica, mas ainda mantém a interrupção meiótica até o pico de LH 
que ocorre no meio do ciclo. A interrupção meiótica é decorrente da 
manutenção de níveis elevados de AMPc no ovócito maduro. Folículos 
antrais grandes se tornam altamente dependentes de FSH hipofisário 
para seu crescimento e manutenção da viabilidade, e produzem níveis 
baixos de estrógeno e inibina B. 
No final de um ciclo menstrual anterior, um grupo de folículos antrais 
grandes são recrutados para iniciar um desenvolvimento rápido e 
dependente de gonadotrofina. À medida que os níveis de FSH declinam, 
os folículos recrutados sofrem atresia até que reste apenas um folículo. Geralmente, o maior folículo com 
a maior quantidade de receptores para FSH se torna o folículo dominante. A seleção ocorre durante a 
fase folicular inicial. No meio do ciclo, o folículo dominante se torna um folículo pré-ovulatório grande. 
O folículo selecionado se torna uma “glândula” esteroidogênica significativa, constituindo a 
esteroidogênese ovariana, a qual requer tanto células da teca como da granulosa. 
o Células da teca: são análogas às células de Leydig testiculares, pois residem fora das células de 
“sustentação” epiteliais, expressam o receptor para LH e produzem andrógenos. Os níveis basais 
de LH estimulam a expressão de enzimas esteroidogênicas, assim como ocorre nas células de 
Leydig, mas a principal diferença entre elas é que as células da teca expressam níveis menores de 
17β-HSD, produzindo androstenediona e testosterona, em menor quantidade. Esses 
andrógenos liberados da teca se difundem pelas células granulosas murais ou penetram nos vasos 
que circundam o folículo. 
o Células granulosas murais: apresentam um grande número de receptores para FSH, além de 
serem bastante sensíveis ao FSH, o que estimula a expressão gênica e a atividade da CYP19 
(aromatase), a qual converte androstenediona em estrona, um estrógeno fraco, e converte 
testosterona em 17β-estradiol, um estrógeno potente. Além disso, o FSH induz a expressão de 
inibina B durante a fase folicular e a expressão de receptores de LH, para que essas células 
respondam ao pico de LH. 
 
O período periovulatório é definido como o tempo entre o início do pico de LH e a expulsão do 
ovócito e dura cerca de 32-36 horas, ocorrendo tanto a luteinização e formação do corpo lúteo como a 
ovulação. 
Mudanças estruturais provocadas pelo pico de LH: 
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o Indução da liberação de citocinas inflamatórias e enzimas hidrolíticas das células da teca e 
granulosa: rompimento da parede do folículo e da superfície do epitélio ovariano. 
o Secreção de ácido hialurônico pelas células do cumulus: aumenta todo o complexo cumulus-
ovócito, tornando o ovócito mais facilmente capturado e transportado pela tuba uterina e o torna 
mais fácil de ser encontrado pelos espermatozoides. 
o Indução da progressão do ovócito para metáfase II, ficando nesse estágio até a fertilização. 
o Rompimento da lâmina basal das células granulosas murais, de forma que os vasos sanguíneos e 
a teca podem penetrar entre as células granulosas, o que aumenta o suprimento sanguíneo para 
o novo corpo lúteo. 
Mudanças na esteroidogênese provocadas pelo pico de LH: 
o Inibição transitória da expressão de CYP19: rápido declínio do estrógeno ajuda a “desligar” o 
feedback positivo da secreção de LH. 
o Aumento da expressão dos receptores para LDL e HDL: isto torna o colesterol de LDL e HDL 
acessível a estas células. 
o Aumento da expressão da proteína StAR, CYP11A1 e 3b-HSD, associado à menor atividade da 
CYP17, especialmente sua função 17,20-liase. Dessa forma, a formação da progesterona é 
favorecida e os níveis de progesterona aumentam gradualmente durante a semana seguinte. 
Após a ovulação, o remanescente da cavidade antral é preenchido por sangue proveniente de vasos 
sanguíneos danificados, dando origem ao corpo hemorrágico. Dentro de alguns dias, os eritrócitos e 
debris são removidos por macrófagos, e fibroblastos preenchem a cavidade antral com matriz 
extracelular de aspecto hialino. No corpo lúteo maduro, as células da teca aumentam de tamanho, se 
enchem de ésteres de colesterol e acabam colapsando para dentro da antiga cavidade antral, 
juntamente com vasos sanguíneos e células do tecido conjuntivo. 
O corpo lúteo humano é programado para viver por 14 dias, a menos que seja “resgatado” pela 
gonadotrofina coriônica humana (hCG), hormônio semelhante ao LH, que se origina do embrião 
implantado. Se resgatado, o corpo lúteo da gestaçãopermanecerá viável durante a gestação 
(normalmente cerca de 9 meses). Porém, se não houver fecundação, o corpo lúteo da menstruação 
regride em 14 dias e este mecanismo parece envolver a liberação de prostaglandina PGF 2a tanto das 
células granulosas luteínicas como do útero, em resposta à diminuição dos níveis de progesterona 
durante a segunda semana da fase lútea. Vários fatores parácrinos de células imunes e vasculares 
provavelmente desempenham um papel na morte e remoção das células granulosas luteínicas. Ao final 
do ciclo, o corpo lúteo é transformado em um corpo cicatricial denominado corpus albicans, o qual se 
aprofunda na medula do ovário e é lentamente absorvido. 
A produção de progesterona está fortemente correlacionada com um padrão pulsátil de liberação de 
LH. Tanto o LH como o FSH são reduzidos a níveis basais durante a fase lútea, pelo feedback negativo 
da progesterona e do estrogênio. Além disso, as células granulosas luteínicas secretam inibina A, a qual 
reprime seletivamente a secreção de FSH. 
Durante a atresia, as células granulosas e os ovócitos dos folículos que foram recrutados sofrem 
apoptose. As células da teca persistem e repopulam em geral o estroma celular do ovário. Estas células 
da teca ainda mantêm receptores de LH e a capacidade de produzir andrógenos, sendo coletivamente 
denominadas “glândula intersticial” do ovário. 
 
 
Fonte: Berne, 6ª Ed.