Heranças multifatoriais

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Laura Miguez 75D 
FCMMG
@laurinhamiguez
INTRODUÇÃO
São interações complexas de origem multifatoriais. Raramente resultam 
de um ou dois alelos de efeito maior em um único lócus. Ex.: infarto do 
miocárdio, transtornos neuropsiquiátricos, diabetes, doença de Alzheimer
São caracterizados como:
qualitativos: presente ou ausente○
quantitativo mensurável (ex.: peso, pressão) - valor de 
referência = intervalo normal ou média da população
○
-
AGREGAÇÃO FAMILIAR
Compartilhamento de alelos entre familiares-
Quanto mais próximo o parentesco mais alelos em comum -
Quanto mais distantes forem dois membros de uma família, 
menor a probabilidade de terem os mesmos alelos.
-
Caracteres qualitativos
Se determinados alelos aumentam a probabilidade da doença, é 
suposto que o probando tenha número maior do que esperado 
de parentes afetados. 
-
Razão de risco relativo 
Taxa de risco relativo (r = parentes) ○
 r = prevalência da doença nos parentes do afetado 
prevalência da doença na população em geral 
 r>1: indica que o parente tem risco maior de desenvolver 
a doença 
-
Estudo de caso com história familiar - controle 
Afetados vs Saudáveis (mesmo sexo, etnia, idade, 
localização..) 
○
Avaliar possível contribuição genética 
Ex.: 3,5% parentes em primeiro grau do afetado tiveram 
Esclerose Múltipla 0.2% parentes em primeiro grau de indivíduos 
saudáveis tiveram a doença
-
Caracteres quantitativos
Correlação familiar: aplicada a um par de medições
gera um R, que quanto maior, maior a correlação○
-
Herdabilidade: variância fenotípica que ocorre em virtude de 
diferenças genéticas
H2=Vg/Vx
H² = herdabilidade 
Variância = (desvio padrão)2 
Vg = Variância genética 
Vx = Variância total na população = Vg + Variância devido ao 
ambiente 
H² = 0 -> quando toda a variância está relacionada a fatores 
ambientes e não a fatores genéticos 
H² = 1 -> quanto toda a variância na população é devido a 
fatores genéticos
-
Concordância em gêmeos
Concordantes: tem a mesma doença -
Discordantes: um tem a doença e outro é saudável-
Monozigóticos (MZ) 
100% concordantes – mendeliana. ○
ex.: anemia falciforme 
< 100% concordância – geralmente multifatorial. ○
ex.: Diabetes mellitus tipo 1 Diferença pode estar 
relacionada a dieta, infecção, epigenética... 
-
A concordância maior em MZ que DZ - importância genética-
Limitações das estimativas de agregação familiar
Potencial viés - gêmeos concordantes tendem a participar 
mais dos estudos 
-
Viés de memória - probando lembra mais dos indivíduos 
afetados da família 
-
Diferenças epigenética entre MZ, mutações nas divisões 
somáticas 
-
Padrões de inativação do X (mesmo em MZ será diferente)-
Ambiente intrauterino pode variar – pode ter disparidade 
quanto ao suprimento de sangue 
-
Cautela na generalização dos dados-
EXEMPLOS CLÍNICOS
Malformações congênitas
Cardiopatias congênitas (CCs)
Mecanismos monogênicos, cromossômicos, exposições a 
teratógenos (infecção por rubéola ou diabetes materno)
-
Maioria dos casos é multifatorial quanto a origem-
Grupos principais de CCs 
Lesões de fluxo (50 % de todas as CC) ○
Defeitos na migração celular ○
Defeitos na morte celular ○
Anormalidades na matriz extracelular ○
Defeitos no crescimento direcionado○
-
Distúrbios neuropsiquiátricos
Esquizofrenia
Afeta 1% da população ○
Início comumente final da adolescência/início da vida 
adulta
○
Anormalidades na cognição, emoção e relações sociais ○
Pensamento delirante e distúrbios de humor ○
A concordância em MZ é 40-60% e em DZ 10-16% ○
Apenas subconjunto de alelos foi identificado, 
microarranjo é utilizado
○
-
Transtorno bipolar
Afeta 0.8% da população ○
Inicio comumente final da adolescência/inicio da vida 
adulta 
○
A concordância em MZ é 40-60% e em DZ 4-8% ○
Expressividade variável na família○
-
Heranças multifatoriais
terça-feira, 6 de abril de 2021
 Página 1 de GENÉTICA 
Laura Miguez 75D 
FCMMG
@laurinhamiguez
Heranças multifatoriais
Doença arterial coronariana
Genes modificadores nos distúrbios mendelianos
Pode alterar a gravidade da doença-
Fibrose cística - distúrbio monogênico 
Causada por mutações no gene CFTR ○
Outros genes influem na gravidade da doença ○
Genótipos de outros loci podem atuar como 
modificadores genéticos 
○
Efeitos na gravidade da doença ○
• gene MBL2 (codifica lecitina ligadora de manose) 
• Níveis baixos levam a piores prognósticos para a 
doença pulmonar na FC 
• Não causam a FC mas modificam o fenótipo clínico
-
Herança digênica
Efeito aditivo de dois ou mais loci - ex.: retinite pigmentosa 
Locus codifica periferina (membrana de fotoreceptor) ○
Locus codifica ROM1 (membrana de fotoreceptor) ○
Funções fisiologicas sobrepostas○
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Interações de gene-ambiente na trombose venosa
Trombose venosa cerebral idiopática -
Coágulos no SNC -
Afeta adultos jovens (rara, <1: 100000, 5-30% mortalidade)-
Fatores de risco: 
Missense no gene para o Fator V (FVL) ○
• Heterozigotos: risco 7x maior; Homozigotos: 80x 
maior 
Variante na 3’UTR do gene para protrombina ○
• Aumenta o nivel de RNAm da protrombina 
• Heterozigotos: risco 3-6x maior 
Uso contraceptivos orais contendo estrogênio sintético ○
• Risco 14-22x maior 
• Combinado com gene protrombina, 30-150X maior
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Diabetes melitus tipo 1
Infância ou adolescência -
Fatores genéticos na DT1 -
Concordância em MZ é 40%, DZ 5% -
MHC (locus no cromossomo 6) – HLA-DRB1 e HLA-DQA1 e 
HLA-DQB1 são relacionados. 
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Existem cerca de outros 50 loci diferentes relacionados -
Doença de Alzheimer
Doença neurodegenerativa fatal -
Causa mais comum de demência em adultos mais velhos-
Só pode ser diagnosticada conclusivamente na autópsia 
(agregados de proteínas) 
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Gene Apolipoproteina E (APOE) envolvido, alelo 4-
APOE está envolvida na remoção do colesterol e é 
constituinte das placas de amiloide na DA. 
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Paciente com dois alelos 4 à início precoce da doença-
O desafio da doença multifatorial de herança complexa
Desvendar as interações complexas entre as variantes com 
multiplos loci e fatores ambientais 
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Epidemiologia genética -
Permitirá medidas preventivas e terapêuticas-
 Página 2 de GENÉTICA