Farmacologia: Estudo de Substâncias Biológicas

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 Farmacologia 
 Ciência que estuda as propriedades de substâncias químicas de estrutura conhecida e seus efeitos nos 
sistemas biológicos 
 Fármaco 
 Substância química (conhecida) que apresenta atividade biológica e é usada para prevenir, tratar, curar ou 
diagnosticar doenças 
 Droga = Fármaco 
 Substância química (conhecida) com atividade biológica usada para prevenir, tratar, curar ou diagnosticar 
doenças 
 Medicamento 
 Composição medicinal contendo um ou mais princípios ativos e excipientes. 
 Princípio ativo (PA) 
 Substância ou substâncias responsáveis pelos efeitos dos medicamentos. 
 Excipiente: 
 Componentes inativos do medicamento (ex.: diluentes, conservantes, emulsificantes, corantes, 
flavorizantes) 
 Remédio 
 Qualquer intervenção (farmacológica ou não) usada para tratar prevenir, tratar, curar ou diagnosticar 
doença 
 Placebo: 
 Medicamento sem ação farmacológica 
 Forma farmacêutica 
 Forma física final dos medicamentos. 
 Um mesmo medicamento pode se apresentar em diferentes formas farmacêuticas 
 Sólidos: Pós, Comprimidos, Drágeas, Pastilhas, Granulados, Pellets, Óvulos, Supositórios 
 Semi-sólidos: Cremes, Pomadas, Unguentos, Cataplasma, Géis 
 Líquidos: Soluções (aquosas, oleosas), Suspensão, Emulsão, Xarope, Elixir 
 Gasosos: Gás, Aerossol 
 A escolha da forma farmacêutica pode afetar a... 
• adesão ao tratamento (pois altera o gosto, solubilidade, estabilidade, facilidade de manipulação, 
conveniência, precisão de dose, custo) 
• farmacocinética (pois altera a exposição local ou sistêmica ao fármaco) 
• farmacoterapia (pois altera a eficácia do tratamento) 
 
 
VIAS PARENTERAIS 
 
 Velocidade para atingir a circulação 
 
 
 Velocidade para atingir o SNC 
 
 
 
 
 
 
VIAS ENTERAIS 
• São as vias que usam o sistema gastrointestinal: oral, sublingual e 
retal 
 Via Sublingual: não tem efeito 1ª passagem 
 Via Oral: tem efeito 1ª passagem 
 Via Retal: pode ter efeito 1ª passagem 
• São as vias que não usam o sistema gastrointestinal: vias intravenosa, 
intramuscular, subcutânea, dérmica, pulmonar, nasal, vaginal, tópica, entre 
outras. 
 
• É o metabolismo de um fármaco administrado via oral e/ou retal no qual a 
concentração do fármaco é significantemente reduzida (podendo ser inativada) pelo 
intestino e fígado antes dele atingir a circulação sistêmica 
• Os fármacos administrados por outras vias (por exemplo, intravenosa) também vão 
sofrer o metabolismo no fígado 
• Entretanto, esse metabolismo vai acontecer depois do fármaco ser distribuído pelo 
organismo através da circulação sistêmica 
 
 
 
 
 
• Biodisponibilidade é a fração (F) ou porcentagem da droga (não modificada) que atinge a circulação 
sistêmica após administração por qualquer via. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Determinação da biodisponibilidade de um fármaco 
 
 
 
✓ A única via que garante que 100% da dose administrada atinge a circulação sistêmica é 
a intravenosa (pois o fármaco é colocado diretamente na circulação sistêmica). 
✓ Para todas as outras vias de administração uma parte da dose administrada pode se 
perder no caminho até atingir a circulação sistêmica. 
 devido à problemas de solubilidade e/ou permeabilidade 
 devido ao efeito primeira passagem 
✓ A porcentagem que atinge a circulação sistêmica é chamada de biodisponibilidade 
 Mecanismos:
 Paracelular 
 Difusão Passiva 
 Difusão Facilitada 
 Transporte Ativo 
 Transporte vesicular – não importante clinicamente 
• Os fármacos podem seguir qualquer um destes mecanismos de transporte. 
 Um mesmo fármaco pode seguir mais de um dos mecanismos 
• Estes mecanismos de transporte estão envolvidos nos processos de absorção, distribuição, metabolismo 
e excreção de fármacos. 
 
 Transporte Paracelular 
• É a passagem de moléculas pelo espaço entre células – Não ocorre se houver junções de oclusão (Tight 
Junctions) fechando o espaço entre as células 
• O transporte Paracelular permite a passagem de moléculas pequenas e hidrofílicas 
• Não sofre saturação/inibição/competição 
 É uma propriedade do tecido, ou seja, os tecidos em que não existem junções de oclusão entre as células 
vai haver transporte para celular 
 Obs: 
✓ A barreira hematoencefálica é rica em junções de oclusão e, portanto, não permite o transporte 
paracelular do compartimento vascular para o SNC 
✓ Alterações fisiológicas podem alterar a integridade das junções de oclusão e, portanto, a eficácia dessas 
barreiras 
 
 Difusão Simples 
• É a passagem de moléculas através da membrana - o soluto deve ser capaz de se solubilizar na camada 
lipídica da membrana 
• Apenas moléculas lipofílicas 
• A favor do gradiente de concentração: maior concentração → menor concentração 
 Ex: absorção via oral de prednisona (anti-inflamatório esteroidal) 
• A maior parte dos fármacos é transportado através das membranas por difusão simples 
• Não sofre saturação/ inibição/ competição (cinética de primeira ordem) 
 Não tem uma velocidade máxima (quanto maior a concentração, maior a velocidade de transporte) 
 Obs: 
✓ Os fármacos que atuam no SNC atravessam a barreira hematoencefálica via difusão simples 
✓ Portanto, os fármacos com ação devem ser lipofílicos (ou serem transportados por proteínas) 
✓ Cinética de primeira ordem: a velocidade só depende da concentração do fármaco, ou seja, quanto maior 
a concentração do fármaco, mais rapidamente ele vai ser absorvido 
 
 
➢ Efeito do pH 
• Os fármacos que são bases ou ácidos fracos existem dentro do nosso organismo em equilíbrio entre as 
formas ionizada (polar) e não ionizada (apolar) 
• A forma ionizada (polar) não é capaz de atravessar as membranas por difusão simples, enquanto a forma 
não ionizada (apolar) é capaz de atravessar as membranas 
✓ Fármacos ácidos ionizam em meio básico 
✓ Fármacos básicos ionizam em meio ácido 
➢ Aprisionamento Iônico 
• Efeito da ionização e pH na absorção 
 O aprisionamento iônico é o aprisionamento do fármaco no compartimento em que ele estiver mais 
ionizado. 
 
 
 
 
 
 Difusão Facilitada 
• É a passagem de moléculas através de proteínas transportadoras sem gasto de energia 
 A favor do gradiente de concentração 
• Apresenta seletividade e especificidade, ou seja, apenas moléculas específicas podem ser transportadas 
• Pode sofrer saturação/inibição/competição (cinética michaeliana) 
 Têm uma velocidade máxima de transporte (ou seja, o transportador satura) 
➢ Ex: transporte do Atenolol (base ionizada, betabloqueador) do compartimento vascular para o lúmen 
tubular do néfron pelo HOCT2, um transportador da família do SLC 
 
 Transporte Ativo 
• É a passagem de moléculas através de proteínas transportadoras com gasto de energia. 
 Contra o gradiente de concentração (com gasto de energia) 
▪ Transporte Ativo Primário: 
 Com gasto de ATP 
▪ Transporte Ativo Secundário: 
 Com gasto de gradiente eletroquímico 
• Apresenta seletividade e especificidade, ou seja, apenas moléculas específicas podem ser transportadas 
• Pode sofrer saturação/inibição/competição (cinética michaeliana) 
 Têm uma velocidade máxima de transporte (ou seja, o transportador satura) 
 Obs 
✓ A barreira hematoencefálica impede a absorção de diversos fármacos devido ao efluxo ativo desses 
 
 
 Transportadores de Fármacos 
• Transportadores: difusão facilitada e/ou transporte ativo 
• Existem diversos transportadores envolvidos na passagem de fármacos através de membranas biológicas 
▪ Transportadores ABC (ATP- Binding Cassette) 
 São acoplados à hidrolise de ATP – transporte ativo primário 
 Sempre bombeiam solutos para fora da célula – efluxo 
 São importantes para proteger as células contra o acúmulo de substâncias tóxicas 
 O mais importante: glicoproteína- P (P-gp) 
▪ Transportadores SLC (Solute Carrier) 
Transporte ativo secundário ou difusão facilitada 
 Podem transportar solutos para dentro ou para fora da célula – influxo ou efluxo 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Glicoproteína P 
• É uma proteína de membrana da família dos transportadores tipo ABC (transporte ativo primário) 
presente no epitélio do intestino, nos capilares do SNC (formando a barreira hemato encefálica), fígado, 
rins e placenta. 
• Ela bombeia fármacos para fora da célula resultando em: 
 Diminuição da absorção intestinal de fármacos 
 Impedimento da entrada de fármacos no SNC 
 Aumento da excreção hepática e renal de fármacos 
 Obs 
✓ Mutações em células tumorais podem causar o aumento da sua expressão resultando em resistência a 
antineoplásicos. Esta resistência é inespecífica causando uma resistência cruzada à múltiplos fármacos 
 
 
 
 
 
 
 Difusão passiva x Transportadores 
• A concentração do fármaco determina qual mecanismo de transporte vai predominar 
 
• É a passagem do fármaco pelas barreiras biológicas até atingir a circulação sistêmica 
• Todas as vias de administração têm que passar pelo processo de absorção, exceto a intravenosa (IV) 
• Pode acontecer por: 
✓ difusão simples (principal) 
✓ transportadores (importante!) 
 difusão facilitada 
 transporte ativo 
✓ transporte vesicular (poucos) 
✓ transporte paracelular 
 Fatores que interferem na absorção 
 Estrutura química do fármaco. 
➢ Polaridade da molécula 
 ex.: Manitol é uma molécula polar que não é absorvida via oral 
 Varfarina é uma molécula apolar e é 100% absorvida via oral 
 Progesterona é uma molécula apolar e é absorvida via transdérmica 
 Glicose é uma molécula polar e não é absorvida via transdérmica 
➢ Tamanho da molécula 
 Ciclofosfamida é uma molécula pequena, absorvida via oral 
 Trastuzumabe é uma molécula grande, não absorvida via oral 
 Ácido hialurônico é uma molécula grande não absorvida via oral e/ou transdérmica 
 Transportadores 
• Existem transportadores que bombeiam fármacos para dentro do organismo (aumentando a absorção) e 
transportadores que bombeiam fármacos para fora do organismo (diminuindo a absorção). 
➢ Influxo: 
 Atorvastatina é substrato do transportador OATP2B1 (tipo SLC) que aumenta sua absorção via oral 
➢ Efluxo: 
 Digoxina é substrato do transportador Glicoproteína-P (tipo ABC) que diminui sua absorção via oral. 
• O polimorfismo genético dos genes que codificam para os transportadores pode resultar na variabilidade 
na absorção dos fármacos absorvidos via transportadores. 
• Interação medicamentosa. 
 O uso de fármacos ou outras substâncias (alimentos) que inibem, competem ou induzem estes 
transportadores podem interferir na absorção dos fármacos absorvidos via transportadores. 
 Inativação do fármaco 
➢ Devido ao pH gástrico 
 Ex.: Omeprazol (e todos os outros inibidores da bomba de prótons) reagem com o pH ácido do estômago 
e serão inativados 
 Ex.: Penicilinas. O anel beta-lactâmico é sensível ao ácido do estômago. 
➢ Interação com alimentos: 
 Ex.: Tetraciclina é quelada pelo cálcio do leite, diminuindo sua absorção via oral. 
 Motilidade e integridade do trato gastrintestinal 
➢ Diarreia vs Estase intestinal 
 O tempo de trânsito do fármaco no trato gastrointestinal é diretamente proporcional à sua absorção via 
oral (quanto menor o tempo menor a absorção). 
➢ Doença Celíaca, Doença de Crohn, Colite Ulcerativa, Síndrome do cólon irritável 
 Estas e outras patologias do trato gastrointestinal podem alterar a absorção oral de fármacos pois 
interferem na permeabilidade intestinal. 
 
• Pode acontecer por: 
✓ difusão simples 
✓ transportadores 
• Exemplos de alguns compartimentos importantes: 
✓ Sistema nervoso central 
✓ Placenta 
✓ Músculos 
• A ligação à proteínas plasmáticas é também considerado um processo de distribuição do fármaco 
 Fatores que interferem na distribuição 
 Propriedade do fármaco 
 Heparina é uma molécula grande e polar que permanece no plasma sanguíneo e não é distribuída pelos 
tecidos 
 Fentanil é uma molécula apolar que é rapidamente distribuída para o SNC e tecido adiposo 
 Perfusão do tecido. 
 Quanto maior a perfusão (fluxo sanguíneo) no tecido, mais rápida é a distribuição do fármaco. 
 A velocidade de distribuição pode interferir na cinética do fármaco, isto é, na velocidade de decaimento 
da concentração plasmática do fármaco em função do tempo (meia-vida). 
 Barreiras especiais em determinados tecidos/órgãos 
✓ Barreira hematoencefálica 
✓ Barreira placentária 
 Distribuição X Propriedades do Fármaco 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Distribuição X Perfusão 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• O THC (tetrahidrocanabinol) é uma molécula 
apolar/lipofílica e por isso se observa uma lenta 
acumulação de THC nos tecidos adiposos 
 Por causa da baixa perfusão 
 Velocidade de Distribuição x Concentração Plasmática 
➢ Por exemplo, a distribuição de um fármaco pode ser muito rápida. 
• Quando isso acontece o fármaco apresenta uma única taxa de decaimento da concentração plasmática 
que corresponde apenas à taxa de eliminação, pois o fármaco foi rapidamente distribuído. 
 Nesses casos a meia vida observada é única e constante 
 Este é o chamado modelo monocompartimental de decaimento (“é como se o organismo fosse composto 
de um único compartimento”), ou seja, imaginamos que o fármaco é imediatamente distribuído no 
organismo 
 
 
➢ A distribuição de um fármaco pode ser lenta 
• Quando isso acontece o fármaco vai apresentar inicialmente uma taxa de decaimento maior 
(correspondendo à distribuição) seguida de uma taxa de decaimento baixa (correspondendo à 
eliminação). 
 Nesses casos o fármaco vai apresentar dois valores de meia vida 
 A meia vida inicial será menor que a meia vida final. 
 Esse é o modelo bicompartimental de decaimento (primeiro a distribuição, depois a eliminação) 
 
 Barreira Hematoencefálica 
• A Barreira hematoencefálica (BBB - Blood Brain Barrier) é uma barreira de proteção ao SNC. 
• Ela é formada por 
➢ capilares ricos em junções de adesão que fecham os espaços intercelulares impedindo a passagem de 
fármacos por transporte paracelular. 
 impede a entrada de fármacos hidrofílicos 
➢ células que não permitem o transporte vesicular 
➢ células ricas em transportadores do tipo ABC (Glicoproteína-P) que bombeiam fármacos para fora do 
SNC: 
 impede a entrada de fármacos lipofílicos 
➢ Para que um fármaco possa entrar no SNC a velocidade de entrada por difusão deve ser maior que a 
velocidade de saída por transporte ativo. 
 Ou ele deve ter um transportador específico que permita a sua entrada no SNC 
ELIMINAÇÃO 
DUAS TAXAS DE DECAIMENTO 
 Barreira Placentária 
• A Barreira placentária é uma barreira de proteção ao feto. 
• Ela é formada por 
➢ capilares ricos em junções de oclusão que fecham os espaços intercelulares impedindo a passagem de 
fármacos por transporte paracelular. 
 impede a entrada de fármacos hidrofílicos 
• células que não permitem o transporte vesicular 
• células ricas em transportadores do tipo ABC (Glicoproteína-P) que bombeiam fármacos para fora: 
 impede a entrada de fármacos lipofílicos 
 Ligação à Proteínas Plasmáticas 
• As principais proteínas dissolvidas no sangue são: 
➢ Albumina 
 Carrega fármacos lipofílicos e com cargas negativas 
➢ Glicoproteínas alfa-ácidas 
 Carregam fármacos lipofílicos com cargas positivas 
• A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas é 
rápida (instantânea) e reversível, o que permite a rápida 
formação e dissociação do complexo fármaco/proteína 
(albumina) 
• Somente a fração de fármaco-livre (não ligada) na corrente 
sanguínea é capaz de atuar em seu sítio de ação! 
• A porcentagem de ligação a proteínas plasmáticas é constante para cada fármaco (independente da 
concentração do fármaco), entretanto esta porcentagem pode variar devido à saturação das proteínas ou 
competição (interaçãomedicamentosa) entre dois fármacos pelo mesmo sítio de ligação na proteína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• A Hipoalbuminemia pode causar um aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um aumento 
do efeito do fármaco. 
✓ Sendo assim, pacientes com Hipoalbuminemia podem necessitar de ajustes de dose (redução da dose). 
✓ Hipoalbuminemia é está relacionada a fatores 
 Síntese prejudicada (cirrose hepática e hepatite viral) 
 Aumento do catabolismo (infecção bacteriana grave, neoplasias malignas, insuficiência cardíaca congestiva, 
doenças inflamatórias e infecciosas crônicas) 
 Ingesta proteica inadequada (desnutrição proteica) 
 Perdas (síndrome nefrótica e enteropatias perdedoras de proteínas). 
• Dois fármacos com altas afinidades pela albumina podem competir pela ligação às proteínas plasmáticas, 
causando um aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um aumento do efeito do fármaco. 
✓ Isso é considerado uma interação medicamentosa e pode necessitar um ajuste de dose (redução da dose 
de um dos fármacos). 
 Por exemplo, o sulfametoxazol (antibiótico), possui mais afinidade pela albumina do que pela varfarina, 
fazendo com que a fração livre de Varfarina aumente muito, podendo causar um quadro hemorrágico 
extremamente perigoso