Metabolismo e Excreção de Farmacos

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Rafaella Bonfim TXXIX 
• Todo fármaco precisa ser eliminado do organismo. 
 Se um fármaco não é eliminado ele pode se acumular. Quando isso acontece este processo é chamado 
de bioacumulação e pode ter consequências tóxicas graves. 
• A eliminação dos fármacos pode acontecer por metabolismo ou por excreção. 
 Alguns fármacos são excretados diretamente sem sofrer metabolismo. 
 Alguns fármacos são 100% metabolizados antes de serem excretados, ou seja, o que é excretado são os 
metabólitos. 
 Alguns fármacos são parcialmente metabolizados. 
• Metabolismo são reações químicas realizadas pelo nosso organismo. 
• O objetivo do metabolismo de fármacos é tornar o fármaco mais hidrossolúvel para que ele possa ser 
mais rapidamente excretado via renal ou biliar. 
• Moléculas lipofílicas não são eficientemente excretadas e podem sofrer bioacumulação. 
 Sendo assim, fármacos mais lipofílicos são mais metabolizados enquanto fármacos hidrofílicos podem ser 
eliminados sem sofrer metabolismo. 
 
• O produto do metabolismo de um fármaco são os metabólitos. 
• Um fármaco pode sofrer várias reações de metabolismo diferentes e, portanto, apresentar diversos 
metabólitos diferentes. 
• Os metabólitos podem ser 
 Inativos (bioinativação) 
➢ Fármaco ativo → Metabólito inativo (encerra o efeito do fármaco) 
 Ativos (bioativação) 
➢ Fármaco ativo → Metabólito ativo (prolonga o efeito) 
➢ Fármaco inativo → Metabólito ativo (pró-fármaco – fármacos administrados em forma inativa, sendo 
ativados somente após biotransformação/metabolismo normal) 
 Tóxicos (biotoxificação) 
 Não tóxicos (biodetoxificação) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nova estrutura química 
É mais hidrofílica 
Rafaella Bonfim TXXIX 
➢ Fígado 
➢ Intestino 
➢ Sangue 
➢ Pulmões 
➢ Rins 
➢ SNC 
➢ Pele 
 
• Tipos de reações do metabolismo: 
 REAÇÕES DE FASE I: (funcionalização) 
1. Oxidação (mais comum) CYP’s 
2. Redução 
3. Hidrólise 
 
 REAÇÃO DE FASE II: (conjugação) 
1. Glucuronidação (mais comum) UGT’s 
2. Sulfatação 
3. Glutationilação 
4. Metilação 
5. Acetilação 
 Citocromo P450 – CYP’S 
• Existem dezenas de famílias de genes do citocromo P-450 nos seres humanos, com várias enzimas em 
uma única célula. 
• As famílias 1 ,2 e 3 do citocromo P- 450 (CYP1, CYP2 e CYP3) participam da maioria das 
biotransformações de fármacos em seres humanos. 
• As CYP´s são todas hemeproteínas que fazem a oxidação 
• Outras CYP’s são envolvidas no metabolismo de lipídeos, hormônios, colesterol, etc 
• As CYP’s são as principais enzimas do metabolismo de fármacos 
• As CYP’s são muito pouco seletivas (chamadas de promíscuas). 
o Uma mesma enzima pode metabolizar diversos fármacos diferentes (interação medicamentosa) 
o Um mesmo fármaco pode ser metabolizado por várias CYP’s 
• Existem fármacos que podem inibir CYP’s 
• Existem fármacos que podem aumentar a expressão de CYP’s 
• Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante ponto de interação medicamentosa 
 UDP-glucuronil transferase - UGT’s Ç 
• As UGT’s são uma superfamília de enzimas que catalisam a conjugação do ácido glicurônico. 
• Substratos endógenos da UGT incluem bilirrubina, hormônios esteróides, hormônios da tireoide, ácidos 
biliares e vitaminas lipossolúveis. 
• Existem fármacos que podem inibir UGT’s 
• Existem fármacos que podem aumentar a expressão de UGT’s 
• Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante ponto de interação medicamentosa!!!!!!!!! 
 
 Efeito 1ª passagem 
Rafaella Bonfim TXXIX 
 
• Os fármacos que sofrem glucuronidação são excretados via biliar e são lançados no intestino. 
• As bactérias no intestino podem desfazer a conjugação liberando o fármaco novamente em sua forma 
original dentro do intestino. 
• O fármaco livre é reabsorvido pelo intestino. 
• Esse processo é chamado recirculação entero-hepática e prolonga a meia-vida e portanto o efeito do 
fármaco 
• A alteração da flora intestinal (com o uso de antibióticos) pode interferir neste processo causando 
mudanças na concentração plasmática de fármacos. 
 
 Interação medicamentosa 
 Indutores enzimáticos 
 Causam um aumento da síntese de enzimas do metabolismo, o que aumenta a velocidade de metabolismo, 
causando uma diminuição da concentração plasmática de fármacos ou aumento da concentração 
plasmática dos seus metabólitos. 
 Inibidores enzimáticos 
 Causam a inativação das enzimas do metabolismo, o que diminui a velocidade de metabolismo, causando 
um aumento da concentração plasmática de fármacos ou diminuição da concentração plasmática dos seus 
metabólitos. 
 Dieta 
 Igual à interação medicamentosa, existem alimentos indutores enzimáticos (ex. Brócolis) e alimentos 
inibidores enzimáticos (ex. grapefruit). 
 Genética 
 Existe grande variabilidade genética na capacidade de sintetizar as enzimas do metabolismo de fármacos. 
 Os indivíduos com pouca expressão das enzimas do metabolismo apresentam menor velocidade de 
metabolismo, causando um aumento da concentração plasmática de fármacos e diminuição da 
concentração plasmática dos seus metabólitos. 
 Os indivíduos com super expressão das enzimas do metabolismo apresentam maior velocidade de 
metabolismo, causando uma diminuição da concentração plasmática de fármacos e aumento da 
concentração plasmática dos seus metabólitos. 
 Doenças 
 HEPATOPATIAS: diminuem metabolização 
 CARDIOPATIAS: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o fígado e comprometer o metabolismo de 
substâncias como amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína; 
 Idade 
 FETOS E RECÉM-NASCIDOS: menor conjugação e atividade enzimática reduzida; 
 IDOSOS: atividade metabólica reduzida. 
 Todos estes fatores que podem afetar o metabolismo fazem com 
que o efeito de um fármaco possa ser diferente de uma pessoa 
para a outra ou de uma pessoa para ela mesma em um outro 
momento da vida dela 
 
 
Rafaella Bonfim TXXIX 
 Vias de excreção de fármacos: 
 Renal (via urina) 
 Hepática (via bile) 
 Outras 
 Expiração (apenas fármacos voláteis, ex. etanol, anestésicos 
 Saliva (não clinicamente significativo, importante para exames toxicológicos) 
 Lágrima (não clinicamente significativo) 
 Leite (importante no caso de amamentação) 
 Suor (não clinicamente significativo) 
• Alguns fármacos são excretados apenas pela via renal. 
• Alguns fármacos são excretados apenas pela via hepática. 
• Alguns fármacos são excretados parcialmente via renal e parcialmente via hepática 
• Os fármacos podem ser excretados na sua forma original inalterada, ou podem sofrer transformações e 
serem eliminados na forma de metabólitos. 
• Apenas moléculas hidrofílicas solúveis em água são eliminadas via excreção! 
 Isso vale tanto para a excreção renal quanto para a hepática 
 Excreção Hepática 
• O fígado recebe suprimento sanguíneo de duas fontes: 
1. Veia porta- hepática: sangue venoso vindo do intestino delgado, rico em nutrientes e contendo fármacos 
absorvidos via oral. 
2. Artéria hepática: sangue oxigenado contendo fármacos na circulação sistêmica; 
 Ou seja, o fígado vai metabolizar e excretar tanto fármacos absorvidos via oral quanto fármacos 
administrados por qualquer outra via 
• Os produtos do metabolismo hepático podem voltar para a circulação sistêmica ou podem ser 
adicionados a bile, liberados no intestino delgado e eliminadas pelas fezes. 
 Os metabólitos da excreção hepática excretados na bile podem sofrer recirculação entero-hepático 
 Fatores que influenciam a excreção hepática 
• A excreção hepática pode ser influenciada por situações de: 
 Indução ou inibição enzimática 
 Alteração na circulação hepática 
 Estase biliar (Colestase; cálculo biliar) 
 Insuficiência hepática 
✓ Aguda 
✓ Crônica 
• Pacientes com insuficiência hepática podem necessitar ajustes de dose 
 
 
 
 
 
Rafaella Bonfim TXXIX 
 Excreção Renal 
• A excreção renal de um fármaco vai ser o produto final de três mecanismos: Filtração glomerular 
 Reabsorção Tubular 
 Secreção tubular 
 
 
 
 
 
 
 
 Filtração Glomerular de Fármacos 
• Acontece via transporte paracelular do compartimento vascular para o lúmen tubular 
• Todas as moléculas (de baixo peso molecular) dissolvidas no plasma são filtradas 
 Isto é, tanto moléculas polares quanto apolares são filtradas 
• Macromoléculas (como anticorpos) ou moléculas altamente ligadas à albumina não são filtradas. 
 Isto é, moléculas com alta ligação à albumina vão apresentar baixa taxa de filtração glomerular. 
• É dependente do fluxo sanguíneo no néfron. 
 Portanto, a função cardíaca do paciente pode interferir na capacidade de excreção renal 
• A taxa de filtração glomerular é em média de 125 mL/min ou 180 L/dia 
• A taxa de filtração glomerular pode ser estimada (eTFG) a partir da concentração da creatinina no 
plasma. 
 Creatinina é uma molécula produzida em um ritmo constante pelos músculos e é eliminada pelos rins 
por filtração glomerular. A creatinina não sofre reabsorção tubular, mas sofre um pouco de excreção 
tubular ativa. 
 Portanto o clearance da creatinina (CrCl) se correlaciona com a taxa de filtração glomerular. 
 
eTFG ≅ CrCl 
• Ou seja, se a concentração de creatinina no sangue aumenta, isso é sinal que os rins não estão filtrando 
o sangue. 
• Existem diversas fórmulas para o cálculo da CrCl ou eTFG a partir da concentração plasmática de 
creatinina 
 
 
 
 
 
Rafaella Bonfim TXXIX 
 Secreção Tubular 
• Acontece via transportadores presentes nas células epiteliais do túbulo renal 
• Existem transportadores específicos para 
✓ cátions (OCT - organic cation transporter) 
✓ ânions (OAT - OCT - organic anion transporter) 
• Pode ser um processo ativo ou difusão facilitada 
• Apenas moléculas específicas são transportadas 
• Pode ser saturado, inibido ou sofrer competição 
• Este processo não é influenciado pela ligação do fármaco nas proteínas plasmáticas 
• Fármacos que sofrem secreção tubular ativa vão apresentar valores de clearance maiores que o 
clearance da creatinina 
• A secreção tubular é um importante ponto de possível interação medicamentosa. 
 Ex: a probenecida, por bloquear a secreção tubular da penicilina, leva a um aumento da concentração 
plasmática desta. 
 Ex.: Competição entre altas doses de AAS e ácido úrico. 
• A inibição ou a competição pela secreção tubular ativa vai aumentar a meia-vida do fármaco, 
aumentando o seu tempo de exposição. 
 
 
 
 
 
 
 Reabsorção Tubular: 
• Acontece via difusão simples através da membrana das células epiteliais do túbulo renal 
• Apenas moléculas lipofílicas são reabsorvidas 
 As moléculas hidrofílicas são eliminadas pela urina. 
 
• Pode sofrer efeitos da ionização do fármaco, isto é, o aprisionamento iônico