Introdução à Patologia: Estudo das Doenças e Lesões Celulares

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Patologia
AULA 1 – Introdução a disciplina
Doença Perturbação da saúde, isto é, mal estar causado por distúrbio físico, mental ou social (OMS);
Patologia Estudo das doenças; Estudo das alterações estruturais moleculares, bioquímicas e funcionais das células, tecidos e órgãos;
Áreas patologia: 
· Etiologia das doenças (causa);
· Patogenia (mecanismos);
· Lesões (alterações morfológicas e moleculares);
· Fisiopatologia (alterações funcionais).
Terminologia de doenças:
1. Definição Sistema orgânico afetado e características importantes;
2. Etiologia Causas, fatores de risco; podem ser hereditários (mutações herdadas) ou adquiridos (infeciosos, nutricionais, químicos e físicos); A maioria das doenças são multifatoriais – vários estímulos externos em um indivíduo geneticamente suscetível como aterosclerose e câncer; Ou idiopática – doença de causa ainda desconhecida;
3. Epidemiologia Quem? Abrangência na população como um todo ou em grupos especialmente suscetíveis; Incidência – n de casos novos; Prevalência – n de pacientes afetados ao mesmo tempo;
4. Patogenia como? Sequência de eventos desde o estímulo incial após exposição ao agente etiológico até a expressão final da doença;
5. Alerações moleculares e morfológicas alterações estruturais das células ou tecidos características de uma doença ou diagnósticas de um processo etiológico; (Área farmacêutica = diagnóstico molecular);
6. Manifestações clínicas sintomas – característica percebida pelo paciente; Sinal – características observadas pelo médico;
7. Evolução natural quando? Início, progressão, duração, resolução, gravidade, complicações e mortalidade;
8. Prognóstico resultados prováveis.
AULA 2 – Lesão celular
Causas de Lesão celular
· Hipóxia: privação de oxigênio
- Redução da respiração oxidativa aeróbia;
- Causa comum e importante de lesão;
- Isquemia x Hipóxia;
1. Isquemia: perda do suprimento sanguíneo. Ex: compressão, obstrução ou rompimento vascular interrompendo o fornecimento de O2 para as células;
2. Oxigenação inadequada: insuficiência cardíaco-respiratórias. Ex: Tuberculose;
3. Perda da capacidade de transporte de O2 no sangue. Ex: anemia falciforme ou ferropriva;
Causas de lesão celular
· Agentes físicos: traumatismos mecânicos; extremos temperatura; alterações brucas pressão atmosférica; radiação; choque elétrico.
· Agentes químicos e drogas: glicose ou sal de soluções hipertônicas; venenos como arsênico ou cianeto; poluentes, inseticidas ou herbicidas; ocupacionais; drogas sociais e terapêuticas.
· Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos e parasitas;
· Reações imunológicas: reações imunes de defesas exageradas, doenças auto-imunes, ex.: artrite reumatóide;
· Defeitos genéticos: erros cromossômicos ou gênicos; ex: câncer;
· Desequilíbrios nutricionais: deficiências proteico-calóricas, de vitaminas (ex: escorbuto, def de vitC, gengivas edemaciadas esponjosas); subnutrição como a anorexia; hipernutrição como a obesidade ou aterosclerose;
Lesão ou processo patológico é o conjuto de alterações morfológicas, moleculares ou funcionais que surgem nas células ou tecidos após agressões.
Classificação das lesões
1. Lesão celular:
Não-letais (reversível): as células continuam vivas, podendo ocorrer o retorno ao estado de normalidade depois de cessada a agressão. Ex: hipertrofia, atrofia..
Embora existam anomalias gravas, não há professão da lesão para dano à membrana e dissolução nuclear. Com a permanência do dano, a lesão se torna irreversível dinamismo das lesões a célula não se recupera e ocorre dano celular.
Letais (irreversível): causam morte celular por necrose ou apoptose.
2. Em outros componentes teciduais
· Alterações do interstício: da matriz extrecelular;
· Distúrbios de circulação: hiperemia, isquemia, trombose, embolia, edema...
· Alterações de inervação: pouco conhecidas.
Alterações morfológicas da lesão muscular:
· As células rapidamente se tornam não funcionais, ainda viáveis, com lesão reversível;
· Com maior duração evolui para lesão irreversível e morte celular;
· Lesões bioquímicas precedem as visíveis;
Lesão celular reversível
· Tumefação celular:
- Primeira manifestação;
- Células incapazes de manter a homeostasia iônica;
- Falha da bomba de íons da membrana;
- Melhor avaliada no órgão inteiro: palidez, aumento de peso e turgor.
· A tumefação celular tambpem é chamada de degeneração hidrópica ou vacuolar.
Aula 3 – Lesão celular parte 2
Mecanismos da lesão celular
· Resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e gravidade;
· As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade das células lesadas: estados nutricional e hormonal celular e necessidades metabólicas.
· A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais: mitocôndrias, membranas celulares, DNA nuclear, sistema de síntese proteica.
Lesão irreversível induzida por hipóxia:
Depleção de ATP
· A depleção de 5 a 10% do ATP produz extensos defeitos em sistemas celulares críticos:
1. Bomba de Na+/K+: tumefação celular
2. Alteração do metabolismo de energia
3. Falência da bomba Ca2+: influxo de Ca2+
4. Redução da síntese proteica
5. Dobramento anormal das proteínas
6. Dano irreversível às mitocôndrias e membranas: necrose.
Danos mitocondriais:
- Fonte de energia da célula;
- Pode ser danificada pelo Ca2+ citosólico, hipóxia, toxinas, espécies reativas de oxigênio;
- Poro de transição de permeabilidade mitocondrial: leva à falha na produção de ATP; extravesamento de proteínas que induzem apoptose pode levar à morte celular.
 Na hipóxia há o aumento da permeabilidade mitocondrial escape de íons H+ para o ambiente extracelular Diminuição da produção de ATP resultando com isso na necrose;
 Outra consequência do aumento da perme abilidade mitocondrial é o escape do elemento importante no processo apoptótico Citocromo C repressado entre MMI e MME escapando para o citoplasma Fator pró-apoptótico apoptose
Influxo e perda da homeostasia do Cálcio:
- Ca2+ mediador importante da lesão celular;
- Acúmulo nas mitocôndrias leva abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial;
- Ativação de fosfolipases, proteases e endonucleases; 
- Induz apoptose
Aumento dos radicais livres do oxigênio
Estresse oxidativo:
- Desequilíbrio entra a produção de radicais livres (subprodutos da respiração mitocondrial) e sua eliminação;
- Os radicais livres danificam proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos.
· Defeitos na permeabilidade da membrana:
· Dano à membrana mitocondrial – depleção de ATP e liberação de proteínas que desencadeiam apoptose;
· Dano à membrana plasmática externa: perda do equilíbrio osmótico, influxo de íons, perda de conteúdos celulares;
· Danos às membranas lissossômicas: atividades enzimas que levam à digestão enzimática da célula.
Ponto de não retorno
- Incapacidade de reverter disfunção mitocondrial: perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP;
- Perturbações profundas na função da membrana;
 Ponto de não retorno é uma característica morfológica dano irreversível Às membranas “célula está condenada” = danos drástricos a sua estrutura mitocondrial e membrana plasmática.
Aula 4 – Necrose
Morte celular Exposição das células a uma perturbação da homeostase, que passa de um ponto irreversível de restauração, levendo a morte.
O desenvolvimento e a homeostase do organismo depende do balanço entre a sobrevida e a morte celular.
1980-1990: Schweichel & Merker – primeira classificação morfológica de morte celular
Apoptose Clássica Fisiológica; Morte celular programada;
Necrose Clássica Patológica; Morte celular acidental/passiva.
Necrose
“O termo utilizado para indicar a morte celular seguida de fenômenos de autólise”
Oncose = Intumescimento do tecido;
Nekros = morte; + Osis = estado alterado de saúdel;
Rompimento celular – autólise
Definições gerais:
· Após dano acentuado às membranas;
· Extravasamento de enzimas lisossômicas;
· Digestão da célula;
· Escape do conteúdo celular;
· Sempre um processo patológico;· Resulta, na maioria das vezes, em inflamação.
Estímulos – Dano intenso e severo causado por:
· Privação de oxigênio: hipóxia;
· Imunidade;
· Agentes infecciosos;
· Agentes físicos;
· Agente químicos.
Causa de lesão e causa de necrose? Dano intenso e repetitivo e ultrapassando o modo de não retorno;
Morfologia:
1. Inchaço celular (oncose)
2. Perda de compartimentalização citoplasmática
3. Dilatação da membrana nuclear
4. Condensação da cromatina em aglomerados pequenos e irregulares
5. Rompimento da MB plasmática
6. Extravazamento do conteúdo intracelular
Além disso ocorre: 
· Desnaturação de proteínas – perda de função;
· Extravassamento celular de enzimas lisossomais – digestão enzimática das organelas e de outros componentes citoplasmáticas;
· Alterações nucleares – núcleo pode sofrer picnose (núcleo pequeno e denso), cariólise (núcleo pálido ou dissolvido), ou cariorrexe (núcle framentado em numerosos fragmentos).
Necrose de coagulação
· Também chamada de necrose isquêmica, pois a isquemia é a causa mais comum;
· Área localizada de necrose de coagulação causada por isquecima é chamada de Infarto;
· Toda isquemia por obstrução de vaso leva a necrose de coagulação (exceto no cérebro, que provoca necrose liquefativa).
Morfologia Macroscopia: área atingida fica esbranquiçada, com halo avermelhado ao redor, apresenta textura firme; Microscopia: alterações nucleares, com cariólise e citoplasma repleto de substância coagulada (acidófilo, aspecto geleificado);
Necrose Liquefativa
· Região necrosada adquire consistência mole, semifluida ou liquefeita;
· Ocorre digestão das células mortas (ao contrario da necrose de coagulação);
· Comum nas anóxias do SNC, na suprarrenal e na mucosa gástrica;
· Ocorre também em infecções bacterianas ou fúngicas que produzem pus (material necrótico amarelo cremoso com leucócitos mortos).
Necrose Caseosa
· “Caseum”: área de necrose é semelhante a queijo branco fresco;
· Encontrada na tuberculose;
· As células perdem completamente seus contornos e detalhes -estruturais.
Necrose Gordurosa (Esteatonecrose)
· Padrão específico de necrose que acometem adipócitos;
· Tipicamente encontrada na pancreatite aguda: lipases são liberadas, agem sobre os depósitos de triglecerídeos que são saponificados, originando depósitos esbranquiçados;
Aula 5 – Apoptose
Apoptose (72) Definiu como morte celular programada, diferenciando-a morfologicamente da morte necrótica; Do grego significa “queda de folhas”;
· APOPTOSE É um processo de morte celular programada, responsável pela remoção de células e tecidos dispensáveis impedindo a proliferação de células lesadas que podem comprometer o correto funcionamento tecidual e a homeostase do organismo;
· Desejáveis nas condições da embriogênese; Quando o DNA for lesado irreversivelmente; Como mecanismo homeostático para manter populações celulares nos tecidos; -Base do câncer –
Apoptose – contexto patológico:
- Infecções virais
- Hipóxia
- Radicais livres
- Substâncias químicas
- Agressões imunitárias
- Radiações ionizantes
Morfologia
1. Retração celulas: volume celular diminuído
2. Dobramentos de membrana intacta
3. Núcleo: condensação (picnose) e fragmentação (cariorrexe) da cromatina
4. Formação de corpúsculos apoptóticos contendo porções de citoplasma e organelas aparentemente intactas
5. Fagocitose dos corpúsculos apoptóticos
Estágios da apoptose 
(Ponto final de uma cascata de eventos dependente de ATP)
1. Sinalização: ausência de fatores de sobrevida ou dano extenso ao DNA;
2. Controle ou integração: transdução de sinal via proteínas da família Bcl-2;
3. Execução: ação das caspases. -morfológicas –
Fatores de sobrevivência atuam suprimindo a apoptose (morte celular programada) 
Fase de execução
· Cascata proteolíticas coordenas por proteases chamadas Caspases enzimas responsáveis pelas alterações morfológicas da apoptose;
· Em humanos são conhecidas 12 caspases; Presentes no citoplasma, mas na forma inativa (procaspases), precisam ser clivadas para serem ativadas, participando do processo de apoptose; 
· Caspases iniciadores (Casp 8,10) autoclivagem;
· Caspases efetoras (Casp 3, 6, 7) clivadas pelas iniciadoras; de fato fazem o processo de apoptose acontecer;
Desregulação da apoptose em eventos patológicos
↓ Apoptose e ↑ da sobrevida celular:
· Tumores = mutação na p53
· Distúrbios autoimunes: podem surgir se os linfócitos auto-reativos não forem eliminados após a resposta imune
↑ Apoptose e da ↓ sobrevida celular:
· Doenças neurodegenerativas: perdas de grupos de neurônios por aumento da apoptose em células normais. Ex.: Doença de Huntington e Doença de Parkinson;
Conceito atual de morte celular Hoje, múltiplos tipos de morte celular tem sido classificados de acordo com aspectos morfológicos, bioquímicos e funcionais, gerando uma diversificada nomenclatura ( criação de um comitê de nomenclatura de morte celular NCCD 2005);
“Nós atualmente entendemos a morte celular como um processo fundamental que é regulado por múltiplas e interconectadas vias de sinalização.”
Morte programada e outras formas de morte:
1. Autofagia: células em autofagia podem morrer, sem ativar caspases e sem sofrer autólise;
2. Entose: morte celular que se segue à endocitose de uma célula por outra, pela ação de lisossomos;
3. Necroptose: morte por necrose (ausência da produção de ATP e autólise) induzida ativamente e regulada pela própria célula. Explisão celular ordenada; O protótipo da necrose programada:
- Processo extremamente regulado
- Geralmente resulta em extravasamento celular
- Granulação citoplasmática e intumescimento celular e de organelas
- Ausência de fragmentação de DNA
- Geneticamente controlada
Aula 6 – Processos adaptativos
Crescimento celular
Essencial para homeostase; Forma todo o conjunto de células do organismo assim como a reposição de células mortas;
Atrofia Redução quantitativa dos componentes estruturais das funções celulares, culminando em diminuição do VOLUME das células e órgãos atingidos; Pode acabar acarretendo em um mecanismo de morte celular;
Inicia com a degradação de proteínas celulares autofagia atrofia
Ou Sistema ubiquitina-proteassomos atrofia
Fisiológica Senilidade redução do metabolismo + diminuição ritmo proliferação celular
Patológica 
 Inanição - deficiência nutricional 
 Desuso – musculatora imobilizada 
 Compressão – Lesões expansivas 
 Obstrução vascular – Hipotrofia renal (diminuição oxigênio e nutrientes 
 Substâncias tóxicas – intoxicação de chumbo
 Hormônios – atrofia das gônodas 
 Inervação – perda da estimulação
 Inflamação crônica – gastrite crônica
Hiperplasia Aumento do número de células de um órgão ou parte dele, por aumento da proliferação e/ou diminuição da apoptose.
Sobrecarga de trabalho Síntese fatores de crescimento e receptores hiperplasia
Ou Estimação da divisão celular hiperplasia
Reversibilidade
Fisiológica
· Hormonal – Útero/ Mamas
· Compensatória – Hepatectomia parcial
Patológica
· Inflamatória – HPV
· Hormonal – Hperplasia de tireoide
Hipertrofia Aumentos dos constituintes estruturais e das funções celulares, resultando no aumento de volume das células e órgão afetados.
Estímulo Maior exigência de trabalho + hormônios / fatores de crescimento hipertrofia
Fisiológica
· Útero na gravidez
Patológica 
· Miocárdica – HAS/ Estenosa Valvar
· Musculatura esquelética – Exercício físico – sobrecarga – diâmetro da fibra (aumento) / acúmulo de proteínas
Reversível
Metaplasia Consiste na mudança de um tipo celular (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem
Reação a agressões constantes substituição por outros tipos celulares células mais resistentes ao estresse metaplasia
Não modifica o fenótipo
Tipos:
Colunar Escamoso (células de fumantes no pulmão)
Escamoso Colunar (patologia esôfago de barreira) – refluxo gástrico...
Módulo II
Aula 7 – Inflamação
Inflamação ou flogose é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e células do sangue para o interstício.
· Provocada por agressões exógenas (físicas, químicas...)ou endógenas (estresse oxidativo);
· Rx inflamatória e resposta imunitária são indissociáveis;
· Processo regulado: ação de mediadores pró ou anti-inflamatórios;
· Muitas vezes causam danos ao hospedeiro.
Por que ocorre?
1. Conter e isolar lesão;
2. Destruir microrganismos invasores;
3. Intivar tocinas;
4. Preparar o tecido ou órgão para a cicatrização