REGULAÇÃO DO METABOLISMO ANAERÓBIO

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REGULAÇÃO DO 
METABOLISMO 
ANAERÓBIO 
 
POR QUE É NECESSÁRIO 
CONTROLAR O CATABOLISMO 
(CONSUMO) DE GLICOSE? 
- para otimizar os níveis de fosfato 
inorgânico das céls e, 
consequentemente, o fluxo de 
intermediários fosforilados da glicólise, 
conforme a demanda celular 
- para ajustar a produção de ATP às 
demandas celulares, evitando 
desperdício 
- para otimizar o consumo de glicose, 
priorizando os tipos celulares que mais 
precisam, como hemácias e céls do 
SNC (neurônios e astrócitos) 
- para promover o balanço redox, ou 
seja, a busca pelo equilíbrio da forma 
reduzida (NADH) e oxidada (NAD+) da 
coenzima citosólica 
- para evitar o acúmulo de ácido lático 
e, consequentemente, alteração no pH 
intracelular 
 
COMO OCORRE O CONTROLE DA 
GLICÓLISE? 
- pelo ajuste conformacional dos 
GLUTS (sensíveis - GLUT-4 ou não - 
GLUT-1 e GLUT-2 à ação da insulina) 
- pela inibição da primeira enzima 
(HEXOQUINASE) da vida pelo produto 
final 
- pela inibição alostérica de enzimas 
intermediárias da vida - enzimas 3 e 
10 
- pela disponibilidade de cofatores 
enzimáticos - ex. magnésio e NAD+ 
- pelo controle da proteína reguladora 
associada à enzima hepática 
(GLICOQUINASE) promovido pela 
insulina circulante 
- pela disponibilidade de Pi e ADP para 
as reações de fosforilação 
 
→ AJUSTE CONFORMACIONAL DOS 
GLUTS - proteínas GLUT-2 e GLUT-4 
Mecanismo de ação da insulina → 
GLUT-2 → céls beta-pancreáticas 
 
obs. GLUT-2 independe da ação da 
insulina 
 
Aplicação: 
- gradiente favorável de glicose 
(transporte facilitado) 
- ativa GLUT-2 (ajuste conformacional) 
- processamento do açúcar pela rota da 
glicólise (citosol) → continuidade na 
mitocôndria (ciclo de Krebs e cadeia 
transportadora de elétrons) → ATP 
sintase → ATP para as céls beta-
pancreáticas 
- promove a liberação da insulina 
 
Insulina 
- captação de glicose por outras céls 
- promove a homeostase glicêmica e 
suprimento energético 
 
ATIVIDADE FÍSICA - CONDIÇÕES 
ANAERÓBIAS 
- a depender do condicionamento físico 
do indivíduo, da intensidade do 
exercício e do tempo de duração 
- temporariamente, baixo suprimento 
de oxigênio para a atividade muscular 
→ aumento da produção de lactato 
- pode resultar em fadiga muscular, 
cãibras… 
- diminuição da acidez, aumento do pH 
- suplementação com ômega-3 - ácido 
graxo insaturado 
→ aumenta receptores GLUT-4 
(estimula a liberação de GLUT-4 no 
músculo) na membrana das fibras 
musculares → redução da resistência 
insulínica 
 GLUT-4 - sensíveis à ação da 
insulina 
 facilita a internalização da 
glicose 
→ melhora acentuada na performance 
física 
- atividade física + suplementação com 
ômega-3 → melhora no quadro de 
hiperglicemia de diabéticos (diabetes 
mellitus 2) - diminuição da resistência à 
insulina 
 
Em condições de sensibilidade normal 
à insulina: 
- insulina → estimulação do 
recrutamento por exocitose do 
transportador GLUT-4 de vesículas de 
armazenamento para a membrana 
plasmática do tecido adiposo e 
músculo esquelético → promoção da 
remoção do excesso de glicose 
sanguínea da circulação (internalização 
do açúcar) 
 
 
→ receptor de insulina: tirosinaquinase 
→ A: sem insulina circulante → não 
ocorre o recrutamento do GLUT-4 
(presente em vesículas de 
armazenamento) para a membrana da 
cél 
→ B: presença da insulina → 
sensibilização da tirosinaquinase → 
reações → efeito: exocitose das 
vesículas que contém o GLUT-4 → 
este vai para a membrana celular → 
internalização da glicose 
 
MECANISMO DE AÇÃO DA 
INSULINA 
- insulina → GLUT-4 → céls 
musculares e adiposas 
- ação da insulina: periférica externa - 
por isso a importância do GLUT-4 
 
Aplicação: 
- glicose em excesso (pós refeição, 
diabetes mellitus…) → aumenta a 
captação de glicose → mantém a 
homeostase glicêmica → diminui a 
resistência à insulina → RESISTÊNCIA 
DAS CÉLS MUSCULARES 
 
SUPLEMENTAÇÃO COM ÔMEGA-3 
- diminuição de AGL (ácidos graxos 
livres) - restabelecimento da função 
normal de céls beta-pancreáticas → 
reduz o quadro de inflamação sistêmica 
→ melhora a sensibilização à insulina 
em pacientes com diabetes tipo 2 
 
→ INIBIÇÃO DA PRIMEIRA ENZIMA 
DA GLICÓLISE - HEXOQUINASE 
Regulação da hexoquinase nos tecidos 
extra-hepáticos 
- moduladores negativos: G6P (glicose-
6-fosfato), Pi (fosfato inorgânico - 
estimulador da hexoquinase) 
 
 
→ magnésio: cofator da ação catalítica 
(da hexoquinase) 
→ a G6P, ainda que transitoriamente 
quando se acumula, atua como um 
inibidor alostérico da hexoquinase 
→ como é a primeira enzima de toda a 
vida, todas as reações subsequentes 
são transitoriamente desaceleradas → 
controle da produção de ácido pirúvico, 
de ATP… 
→ hexoquinase = “marca passo” 
 modulada por um efetor 
alostérico (G6P) 
 
Por ocasião dessa modulação inicial, 
ocorre um controle de: 
- relação ATP/ADP 
- relação NADH/NAD+ 
→ favorecida pela GAP desidrogenase 
(etapa 6 da glicólise) e pela LDH 
(lactato desidrogenase) 
 
→ REGULAÇÃO DA HEXOQUINASE 
NO FÍGADO - A ISOENZIMA RECEBE 
O NOME DE GLICOQUINASE (HQIV) 
Glicoquinase (hexoquinase IV - HQIV) 
- não é inibida por glicose-6-fosfato (a 
inibição ocorre nos demais tecidos) 
- no fígado, o produto final da reação 
catalisada por essa enzima não é o 
modulador alostérico (efetor negativo) 
- maior Km pela glicose - 10 mM 
→ a HQIV só é expressa no fígado 
quando o Km for elevado para essa 
enzima 
 regulada pela concentração 
plasmática de glicose 
 regulação por sequestro no 
núcleo celular 
 
Quando há essa condição (glicose 
sanguínea em concentração igual ou 
superior a 10 mM) → internalização do 
açúcar por meio do GLUT-2 → ajuste 
conformacional → 
captação/internalização de glicose em 
razão de um gradiente de concentração 
→ estímulo à glicólise 
 tanto a glicose acumulada no 
citosol como a frutose gerada 
como intermediário fosforilado 
estimulam a liberação da HQIV 
a partir do núcleo celular (a 
própria presença do açúcar 
acaba liberando a HQIV do 
complexo de uma proteína 
reguladora) 
 inicialmente, a HQIV estava 
sequestrada no núcleo celular, 
formando um complexo com 
uma proteína reguladora → 
FORMA INATIVA 
 açúcar acumulado no citosol e 
frutose como intermediário 
glicolítico → liberação da HQIV 
para o citosol → enzima otimiza 
as reações da via glicolítica (dá 
continuidade) 
 
 
 
Nesse caso (estado alimentado), a 
glicose não é desperdiçada quando 
estiver abundante → ocorre, além da 
via glicolítica no citosol, a síntese de 
glicogênio e de ácidos graxos 
- ou seja, a glicose excedente 
consegue ser otimizada pelo fígado 
para gerar outros compostos (que 
serão utilizados em condições 
adversas ou para atender a alta 
demanda das céls hepáticas) 
 
 
 
Na circunstância metabólica de jejum, a 
concentração de glicose circulante é 
inferior a 10 mM (valor menor que o Km 
necessário para ativar a enzima no 
fígado) → não é suficiente para 
sensibilizar GLUT-2 → níveis de 
glicose no citosol hepático são 
reduzidos → não há liberação da HQIV 
para o citosol → continua na forma 
inativa → via glicolítica não tende a 
acontecer 
 
Fígado não compete com os demais 
órgãos pela glicose escassa - 
prioridade: cérebro, músculo e 
hemácias 
 
→ INIBIÇÃO ALOSTÉRICA DE 
ENZIMAS INTERMEDIÁRIAS DA 
GLICÓLISE 
Regulação das enzimas PFK-1 
(fosfofrutoquinase - enzima 3) e 
piruvatoquinase - enzima 10 
 
 
→ azul: regulação da PFK-1 
 essa enzima é sensível à carga 
energética (ATP) 
 moduladores positivos: se 
houver uma baixa carga 
energética, sinalizada por níveis 
elevados de AMP (adenosina 
monofosfato), tem-se a ativação 
da enzima 
 outro modulador positivo é o 
metabólito frutose 2,6-bifosfato - 
age como efetor e não como 
intermediário da glicólise → 
garante a continuidade da via 
→ a frutose 2,6-bifosfato 
também estimula a etapa 10 
→ amarelo: regulação da 
piruvatoquinase 
 também sensível ao ATP 
 frutose 2,6-bifosfato: modulador 
positivo 
→ ATP: efetor alostérico negativo de 
ambas as enzimas 
 
No fígado, a regulação da 
piruvatoquinase por hormônios(insulina e glucagon) é mais importante 
do que a regulação por fatores locais 
(metabólitos que atuam como efetores 
ou inibidores - ex. ATP e acetil-CoA) 
 
 
→ somente no fígado, a 
piruvatoquinase é regulada por ação 
hormonal 
 glucagon - sinaliza o estado de 
diminuição dos níveis de glicose 
sanguínea → promove a 
fosforilação da piruvatoquinase 
→ INATIVA - desaceleração da 
via glicolítica 
 essa ação do glucagon é devido 
a alta quantidade de receptores 
de glucagon nos hepatócitos - 
possibilita que esse hormônio 
sensibilize uma resposta 
intracelular de regulação da 
atividade enzimática que 
encontra-se no citosol 
→ outros tecidos glicolíticos - 
considera-se a ação dos efetores para 
inibir ou ativar essa enzima 
 essa enzima catalisa a 10ª 
etapa (conversão de PEP em 
piruvato - ocorre fosforilação de 
ADP em ATP) 
 bom suprimento de ATP → ATP 
acaba desacelerando a 
atividade enzimática 
(modulação) 
 ocorre a mesma coisa quando o 
ciclo de Krebs não consome o 
excedente de Acetil-CoA que se 
forma → Acetil-CoA pode ser 
um modulador negativo da 
piruvatoquinase 
 o mesmo vale para aminoácidos 
- alanina (o único que vai gerar 
piruvato) → sinaliza que o 
organismo está produzindo 
mais do que consumindo → 
modulador negativo → 
desaceleração da via para o 
organismo consumir o ácido 
pirúvico e as demandas de ATP 
formadas para que possa haver 
a reativação da via 
 
obs. esses efetores alostéricos são de 
ação transitória (a ação de todas as 
enzimas é restabelecida mediante uma 
condição de necessidade celular) 
 
TÓPICOS IMPORTANTES 
- regulação ATP/ADP alta → glicólise 
inibida 
- ausência de NAD+ → glicólise inibida 
- lactato desidrogenase recicla NAD+ no 
citosol 
- glicólise independe de oxigênio para 
ocorrer 
- a regulação é tecido-específica 
- o produto final da vida é o piruvato 
- o açúcar que ativa a via é a glicose - 
receptores e especificidade da primeira 
enzima 
- o fígado utiliza menos glicose - 
contribui para o metabolismo 
energético em outros tecidos 
- a distribuição e afinidade dos 
receptores GLUT nos tecidos/órgãos é 
crucial para a otimização do consumo 
de glicose 
- o fígado “corrige” a acidemia gerada 
pelo acúmulo de ácido láctico nas 
hemácias → converte o ácido láctico 
em piruvato - importância da reação 
reversível da LDH 
- a insulina ativa a glicoquinase e a 
produção de frutose 2,6 bifosfato, 
estimulando a glicólise em todos os 
tecidos no estado alimentado