Aula 6 Farmacologia da Insuficiência Cardíaca

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Farmacologia 3 
Aula 6 – Farmacologia da Insuficiência Cardíaca 
 
Insuficiência Cardíaca 
Temos como principal característica 
da Insuficiência Cardíaca um 
comprometimento da função 
cardíaca, principalmente relacionado a 
um débito cardíaco comprometido. 
Esse comprometimento leva a 
ativação de vários efeitos 
compensatórios da Insuficiência 
Cardíaca, chamados de efeitos Neuro-
humorais. Dentre esses efeitos neuro-
humorais que são ativados, destacam-
se a ativação do SNA simpático e a 
ativação do Sistema Renina 
Angiotensina Aldosterona. 
O coração que possui o débito 
cardíaco insuficiente acarreta em uma 
diminuição da pressão arterial, ativando 
uma série de mecanismos de 
compensação da pressão, como 
maiores ativações do reflexo 
barorreceptor, que, por sua vez, 
aumentará o efluxo simpático. Com isso, a noradrenalina, atuando em receptores alfa-1 adrenérgicos, efetuará uma 
vasoconstrição e um aumento da pós-carga. Além disso, atuando também no receptor beta-1 adrenérgico, há o aumento 
da renina, resultando no aumento da angiotensina II e, consequentemente, um efeito vasoconstritor e um aumento da 
aldosterona. Esse aumento da aldosterona resulta em retenção de sódio e expansão do volume intravascular, levando, 
portanto, a um aumento da pré-carga. Tanto o aumento da pré-carga quanto o aumento da pós carga levam a um 
aumento da demanda de O2 no miocárdio e um agravamento da insuficiência cardíaca a um longo prazo. 
Em um curto prazo pode haver até uma melhora inicial do débito cardíaco, uma vez que as catecolaminas possuem efeito 
sobre receptores Beta-1 adrenérgicos, aumentando a força de contração cardíaca. Porém, em longo prazo há, realmente, 
um agravamento da insuficiência. Um detalhe importante é que tanto o simpático quanto a angiotensina II participam do 
processo de remodelagem cardíaca, que pode agravar o quadro de um paciente com insuficiência cardíaca. 
 
 
 
 
 
 
Fármacos utilizados na IC 
Pensando nisso, temos que, atualmente, as 
principais estratégias terapêuticas para o 
tratamento da IC envolvem ações sobre o 
esquema apresentado anteriormente, ou seja, 
através de modulação dos efeitos neuro-
humorais. Logo, consideramos que as terapias da 
IC são baseadas no controle de três parâmetros: 
Contratilidade, Pós-carga e Pré-carga. 
Vimos que um paciente com IC está sobre uma 
maior pós-carga (tentativa de redução), maior 
pré-carga (tentativa de redução) e uma menor 
contratilidade cardíaca (tentativa de aumento). 
Sendo assim, temos a ação de diuréticos como 
estratégias terapêuticas, reduzindo a pré-carga e 
o volume intravascular, além de inibidores da 
ECA e Venodilatadores. A pós-carga, por sua 
vez, pode ser reduzida por betabloqueadores 
(também auxiliam na pré-carga) e por 
vasodilatadores. 
O uso de betabloqueadores, a princípio, pode parecer contraditório, uma vez que, ao agirem como bloqueadores de Beta-
1, promovem redução da força de contração e da frequência cardíaca. Logo, há necessidade de cautela no seu uso 
mediante IC. 
Na tabela ao lado, temos os principais fármacos utilizados 
na IC, com destaques para os que reduzem a mortalidade 
ou melhoram sintomas. Temos na outra tabela os 
fármacos que são utilizados tanto na IC crônica quanto na 
aguda. 
 
Existe, também, tratamentos aconselhados para 
cada estágio da insuficiência cardíaca: 
 
 
 
 
Inibidores do SRA 
Inicialmente, temos uma classe farmacológica extremamente importante para a IC, a classe dos inibidores do SRA, como 
inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina, AT1. 
Podemos ter um efeito vasodilatador desses vasos, uma vez que há redução da angiotensina II ou bloqueio de seus efeitos. 
Isso leva a uma redução da resistência vascular sistêmica e um aumento da complacência arterial, o que acarreta em 
redução da pós-carga e uma redução da parede sistólica. Esse aumento do volume sistólico, que acompanha a redução 
da pós-carga, pode aumentar o aporte de água e sódio ao rim que, juntamente a um efeito redutor da secreção de 
aldosterona, auxiliam uma redução da pré-carga e uma redução da tensão da parede diastólica. Esse maior aporte de 
água e sódio ao néfron também auxilia um processo de Natriurese, com maior diurese. 
Ainda, temos ações da angiotensina II que se mostram indesejáveis em um quadro de insuficiência cardíaca, justificando a 
necessidade de bloqueá-la. A angiotensina II estimula a proliferação de células musculares lisas vasculares, promove 
hipertrofia miocárdica e em todo processo de remodelamento cardíaco, além de deposição desfavorável de matriz 
extracelular; sendo esses efeitos prejudiciais aos pacientes com IC. 
Sendo assim, a angiotensina II participa da hipertrofia miocárdica, podendo também induzir a morte de miócitos e fibrose 
cardíaca, assim como na remodelagem ventricular. Portanto, os inibidores do SRA impedem ou retardam a progressão da 
IC, além de reduzirem a incidência de morte súbita, IAM e hospitalizações, melhorando a qualidade de vida. 
Um detalhe importante sobre o uso desses fármacos é a sua interação com o sistema renal. Pacientes que apresentam, 
por algum motivo, uma pressão de perfusão renal reduzida, dependem em certo grau da ação da angiotensina II, uma 
vez que ela faz vasoconstrição da arteríola eferente. Quando a angiotensina II faz essa vasoconstrição, ela ajuda a manter 
a taxa de filtração glomerular em pacientes que estão com uma pressão de perfusão renal reduzida. Ao utilizar Inibidores 
de Angiotensina II nesses pacientes, haverá um possível comprometimento da taxa de filtração glomerular, sendo que 
pacientes que possuem IC e também uma baixa pressão de perfusão renal podem apresentar um quadro de insuficiência 
renal aguda se utilizarem inibidores do SRA. 
Logo, nesses pacientes recomenda-se monitoração dos níveis de potássio, creatinina e da pressão arterial, além de uma 
dose adequada ao iniciar o tratamento com esses fármacos. Porém, sabe-se que, embora esses efeitos agudos sobre a 
redução da taxa de filtração glomerular sejam ruins, em estágio crônico, a vasodilatação da arteríola eferente causa um 
leve decréscimo da pressão hidrostática intraglomerular, o que acaba protegendo o glomérulo de uma degeneração 
fibrótica. 
Além disso, em pacientes que possuem estenose bilateral da artéria renal há contraindicação do uso desses fármacos, 
porém, cronicamente e em alguns pacientes, esses fármacos podem evitar a fibrólise justamente por essa queda da 
pressão intraglomerular. 
 
Betabloqueadores 
Nessa situação, há um interesse maior na ação sobre os receptores Beta-1 adrenérgicos. Sabemos que quando as 
catecolaminas atuam sobre esse receptor há diversos efeitos, como aumento da contratilidade cardíaca, aumento da 
frequência cardíaca e a ação sobre as células justaglomerulares renais, culminando no aumento da secreção de renina e 
na ativação do SRAA. Quando utilizamos betabloqueadores, como por exemplo o metoprolol, há um efeito de bloqueio 
do receptor, acarretando na reversão dos efeitos anteriormente ditos. 
Pensando em um paciente com IC, que possui uma redução de débito cardíaco, é contraditório pensar no uso desses 
fármacos, que, teoricamente, iriam agravar ainda mais os efeitos negativos. Inicialmente, os betabloqueadores causam um 
decréscimo no débito cardíaco nesses pacientes, sendo necessário muito cuidado na administração dos fármacos aos 
pacientes. Porém, a longo prazo, sabe-se que a melhora da função sistólica acontece com o uso desses fármacos. O 
grande detalhe é que os efeitos dos betabloqueadores que são importantes para a IC estão relacionados com a 
redução da secreção da renina, acarretando em redução dos níveis de angiotensina II. Além disso, temos o fato de que 
o simpático está cronicamente ativo no paciente com IC, visando a redução dessa deficiência no débito cardíaco, o que 
acarreta em uma ação ruim sobre o remodelamento cardíaco. 
Acredita-se que os betabloqueadores são capazesde promover um remodelamento reverso nos pacientes que sofrem 
com a insuficiência cardíaca. 
 
Papel do SNA simpático na IC 
Temos que a redução do débito cardíaco leva a um aumento da ação do simpático e do SRAA, promovendo 
vasoconstrição e alterações vasodinamicas, além de aumento da frequência e da contrabilidade cardíaca. Esses 
aumentos são tóxicos ao coração, aumentando a demanda de oxigênio pelo miocárdio e propiciando um 
remodelamento ventricular. Assim, quando se utilizam betabloqueadores, pode haver um remodelamento reverso no 
coração e, quando utilizamos inibidores do SRAA, há uma diminuição da angiotensina e uma melhora dos sintomas da IC. 
 
Por que Betabloqueadores na IC? 
Pacientes com IC possuem uma redução do débito cardíaco, logo, o uso de betabloqueadores pode acarretar em 
redução inicial da função sistólica, porém, há recuperação em 2 a 4 meses. Ao realizar o uso crônico desses fármacos 
há a redução das taquiarritmias instáveis, além de atuarem na redução do tamanho da câmara do ventrículo esquerdo, 
inibindo a sinalização celular proliferativa. Como fármacos de escolha temos o metoprolol, o carvedilol e o bisoprolol. 
Devem ser utilizados em baixas doses, inicialmente, e a percepção de melhorias só será possível passado algum tempo 
após o início do tratamento. 
 
 
Vasodilatadores 
A Hidralazina é um vasodilatador direto, não tendo seu mecanismo de ação totalmente conhecido, porém, sabemos que 
a vasodilatação reduz a pós-carga e melhora a função sistólica. Existe uma associação da Hidralazina com o nitrato, que 
é um venodilatador, aumentando a capacitância venosa e reduzindo o retorno venoso e a pré-carga. Os pacientes 
podem desenvolver uma tolerância ao nitrato em terapias únicas, sendo observado que a Hidralazina impede essa 
tolerância e aumenta o sucesso da terapia. 
Como efeitos colaterais temos hipotensão, tontura e cefaleia 
 
 
 
 
Atuantes na contratilidade - Digoxina 
Uma outra classe de fármacos que irão atuar em outro parâmetro importante são fármacos que atuam na 
contratilidade cardíaca. Dentre os fármacos que afetam a contratilidade temos a Digoxina e os Glicosídeos Cardíacos. O 
efeito da Digoxina é inotrópico positivo, aumentando a contratilidade cardíaca e, portanto, o débito cardíaco e aliviando 
os sintomas da IC. 
Entretanto, esses fármacos, utilizados a longo prazo, não diminuem a taxa de mortalidade de pacientes com IC, havendo 
efetividade apenas no alívio dos sintomas da IC. 
Durante a contração cardíaca, o cálcio entra na célula por 
meio do canal de cálcio L, ocasionando liberação de cálcio 
armazenado no meio intracelular. Depois de sua ação, esse 
cálcio sairá da célula por meio de trocadores de 
sódio/cálcio. Esse sódio entra devido a um gradiente 
extracelular gerado pela bomba de sódio e potássio. 
A Digoxina inibe a bomba de sódio e potássio, fazendo 
com que haja um acúmulo de sódio no meio intracelular, 
acarretando em perda do gradiente de entrada do sódio, 
logo, há também um aumento da concentração de cálcio 
no meio intracelular, gerando um acréscimo no cálcio 
armazenado no reticulo sarcoplasmático e uma maior 
disponibilidade de cálcio no momento da contração, 
aumentando, portanto, a contratilidade cardíaca. 
Nas doses terapêuticas desse fármaco, que são por volta de 1 a 2 nanogramas/mL, a Digoxina pode promover alguns 
efeitos eletrofisiológicos. Uma das possíveis consequências é o aumento do tônus vagal, que pode estar relacionado a 
um prolongamento atrioventricular, podendo contribuir para bradicardia e bloqueio AV. Além disso, o aumento de cálcio 
pode predispor arritmias por reentrada. De acordo com aumentos de doses, podemos ter anorexia, vômitos, cefaleias e 
vertigens. 
 
 
A Digoxina possui uma meia vida elevada (36-48hrs), possibilitando que seja utilizada uma dose única diária. Possui uma 
eliminação majoritariamente renal e uma biodisponibilidade oral de cerca de 75%. O volume de distribuição é alto, cerca 
de 4 a 7 litros por quilo. A presença de doença ou insuficiência renal crônica acarreta em uma redução da depuração e 
do volume de distribuição do fármaco. O volume de distribuição elevado da Digoxina faz com que o principal local de 
reservatório tecidual seja a musculatura esquelética., onde há maior ação de bombas de sódio e potássio. A 
consideração da massa corporal magra é importante para a definição da dose. 
A hiperpotassemia altera o local de ligação dos glicosídeos cardíacos nas bombas de sódio e potássio, diminuindo os 
sítios. Já em situação de hipopotassemia, há uma maior ligação à bomba de sódio. Além disso, a Digoxina é considerado 
um fármaco de janela terapêutica estreita. 
Existem algumas interações farmacológicas que são importantes. A Digoxina reduz a velocidade de condução 
atrioventricular, logo, sua associação com betabloqueadores aumenta o risco de bloqueio atrioventricular de alto grau. A 
Digoxina aumenta a contratilidade cardíaca, logo, fármacos que reduzem essa contratilidade, como bloqueadores de 
canais de cálcio, podem diminuir os efeitos inotrópicos. Os diuréticos espoliadores de potássio geram um quadro de 
hipopotassemia, o que aumenta a toxicidade da Digoxina. Alguns fármacos podem aumentar os níveis de Digoxina, como 
Verapamil, Quinidina e Amiodarona; outros, como antibióticos, podem aumentar a absorção do fármaco. 
 
Simpatomiméticos 
Esses fármacos inibem a ativação do simpático, podendo ocorrer ativação de receptores alfa-1 adrenérgicos 
(vasoconstrição) e de receptores beta-1 adrenérgicos (aumento da força de contração e frequência cardíaca). Temos 
como fármacos utilizados a Dopamina e a Dobutamina, que imitarão a ação do simpático, sendo o seu efeito mediado 
por atuação nos receptores, podendo haver aumento do AMPc por estimulo de proteína Gs. 
Esses fármacos são indicados em pacientes que possuem IC descompensada devido a um débito cardíaco reduzido. 
Sendo o objetivo inicial aumentar a contratilidade cardíaca. A Dopamina, especificamente, possui efeitos que são 
dependentes da dose e da taxa de infusão. Em baixas doses, a Dopamina possui efeito de vasodilatação. Em taxa de 
infusão intermediária, a Dopamina possui um efeito cardioestimulatório. Em taxa de infusão alta, possui efeito em 
receptores alfa-1 vasculares, gerando vasoconstrição. 
A Dobutamina é um fármaco que pode ser utilizado também, principalmente em situações agudas, e possui 
particularidades por ser uma mistura racêmica de emantiomeros. Nas doses terapêuticas utilizadas, o predomínio da ação 
é em receptores beta-1 adrenérgicos, aumentando a contratilidade e melhorando o desempenho cardíaco global. A 
Dobutamina também pode atuar como agonista de receptores beta-2 adrenérgicos, gerando uma vasodilatação e uma 
redução pequena da pós-carga, melhorando, também, o desempenho cardíaco global. 
Como efeito adverso, temos um risco aumentado de aparecimento de arritmias. 
 
Ivabradina – Redução da Frequência Cardíaca 
A Ivabradina possui como principal efeito farmacológico a redução da frequência cardíaca. Isso ocorre através da inibição 
da corrente funny no sistema de condução cardíaca, que ocorre, por sua vez, pelo bloqueio dos canais HCN. Na IC há 
uma elevação da frequência cardíaca através de mecanismos compensatórios do simpático, o que leva a uma maior 
demanda de oxigênio e um maior risco de arritmias. A Ivabradina, portanto, diminui a frequência cardíaca, diminuindo os 
efeitos perigosos da elevação da atuação do simpático 
 
Levosimendano – Inotrópicos Positivos 
Esse fármaco possui uma ação sensibilizadora ao cálcio, melhorando a afinidade da troponina-c ao cálcio, melhorando a 
contratilidade cardíaca sem que seja necessário um maior aporte de oxigênio. O Levosimendano ativa canais de potássio 
sensíveis a ATP nas células musculares lisas, gerando hiperpolarização e inibição da corrente de cálcio, o que leva a um 
relaxamento das células musculares lisas e, consequentemente, vasodilatação.IRAN 
Essa classe é mais recente, atuando sobre os peptídeos natriuréticos. Durante a IC, na ativação neuro-humoral, esses 
peptídeos se fazem presente e são benéficos para o paciente. Os IRAN, via adenilato-ciclase, aumentarão GMPc, 
gerando diurese nos rins e vasodilatação, além de efeitos anti-hipertróficos e antifibróticos no coração. 
Os IRAN são inibidores dos receptores de angiotensina e da neprilisina. A neprilisina é uma enzima que degrada os 
peptídeos natriuréticos, como ANP e BNP. Além disso, degrada também a angiotensina II. Sendo assim, a inibição da 
neprilisina iria ser contraditório, aumentar peptídeos natriuréticos e também a angiotensina? 
Logo, por meio da junção de fármacos (Sacubitril + Valsartana) há uma atuação tanto na inibição da neprilisina, 
aumentando os peptídeos, quanto uma inibição da angiotensina.