Estrutura Genética do MHC/HLA - Resumo Imunologia

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Estrutur� Genétic� d�
MHC/HLA
MHC e HLA:
. MHC e HLA são usados como sinônimos,
mesmo tendo significados diferentes
● MHC: é o complexo principal de
histocompatibilidade
→ possui uma resposta imune específica
para o peptídeo que está sendo apresentado,
sendo mais eficiente
→ sigla utilizada em todos os organismos
vertebrados
● HLA: são antígenos leucocitários
humanos
→ sigla utilizada em todo organismo humano
. A função das moléculas de MHC e HLA é
apresentar peptídeos derivados de patógenos
para linfócitos T (CD4+ ou CD8+)
. A consequência dessa apresentação será
uma resposta imune mais eficiente e
específica, de acordo com o antígeno
→ o MHC e o HLA são aqueles que
incorporam peptídeos que foram gerados por
outras células para apresentá-los ao linfócito T
Estrutura Genética do MHC e HLA:
. Os genes do MHC humano estende-se por
4x106 bp e codificam mais de 100 genes com
grande importância imune
→ com isso, nosso organismo pode possuir
até 100 genes, todos eles possuindo uma
importância significativa para o sistema imune
. Os livros sempre irão comparar os genes
humanos com os genes de camundongos, já
que grande parte das descobertas científicas
foram feitas a partir desses dois genes
. O organismo humano possui três classes de
genes:
classe I
classe II
classe III
. Os genes de MHC dos humanos são
encontrados no cromossomo 6
→ quando nós nos referimos ao MHC nós
estamos falando, majoritariamente, daquilo
que a gente tem no cromossomo 6
● MHC I: possui 3 classes principais de
genes, sendo elas HLA-A, HLA-B e HLA-C
→ esse tipo de classe está presente em
todas as células nucleadas
→ possui um sulco no local onde os
peptídeos são inseridos (é esse sulco que
caracteriza o MCH como classe I
● MHC I: possui 4 classes principais de
genes, sendo elas HLA-DP, HLA-DM,
HLA-DQ e HLA-DR
→ esse tipo de classe está presente em
linfócitos B, células dendríticas e macrófagos
→ assim como os MHC I, o MHC II possui um
sulco que é localizado onde os peptídeos, de
origem extracelular, são inseridos
→ o HLA-DM possui uma função de catalisar
a ligação do peptídeo com moléculas de MHC
II
. O gene para a 𝜷2-microglobulina (cadeia
beta do MHC I) está localizado fora do MHC,
especificamente no cromossomo 15
→ a localização desse gene é uma exceção
. Além dos genes de classe I e II, existem
genes de classe III, como os MHC III por
exemplo, esses possuem a função de
codificar várias proteínas com funções
imunológicas
→ moléculas do complemento e TNF são
exemplos dessa codificação
. A existência de múltiplas subclasses de MHC
faz com que o sistema imune possa
reconhecer um número maior de peptídeos do
que se fosse codificado por uma única
molécula de MHC
→ quanto maior o número de peptídeos
reconhecidos, maior tende a ser a capacidade
de respostas tipos de infecções diferentes
Haplótipo:
. O conceito de haplótipo é extremamente
importante quando nós trabalhamos com a
genética de MHC e HLA
. Haplótipo é o conjunto de alelos do MHC e
do HLA, que são encontrados em um
cromossomo
→ cada indivíduo possui dois cromossomos
homólogos, possuindo dois tipos de haplótipos
. Existem linhagens congênitas (ou seja,
endocruzadas) para um determinado haplótipo
do MHC:
B10 (H-2d)
B10.BR (h-2k)
→ com estas linhagens podemos estudar
toda a relevância de um determinado tipo de
gene do MHC para as respostas imunes
Polimorfismo:
. A poligenia e o polimorfismo geram a
diversidade de moléculas de MHC e HLA em
uma população
→ poligenia: é a duplicação de genes do MHC
. O polimorfismo está apresentado através de
mutações no sítio de ligação com o antígeno
de ambas as moléculas, levando a inúmeras
variações alélicas nas populações
. Essas variações não estão presentes em
toda a molécula de proteína, as variações
estarão presentes nas parte da molécula que
tiverem mais chances de entrarem em contato
com o peptídeo
. O polimorfismo, majoritariamente do MHC e
HLA, é naquela região que fica fenda
→ um peptídeo pode se encaixar no local em
que há a presença de inúmeras variações
(variabilidade)
. Em termos técnicos, o poliformismo das
moléculas de MHC e HLA localizan-se
exactamente nas fendas onde os peptídeos
antigênicos se encaixam
. Diferentes moléculas, codificadas por
diferentes alelos, possuem diferentes
capacidades para o encaixe de peptídeos e
sua consequente apresentação ao sistema
imune
. A população humana possui centenas de
alelos diferentes, por conta do polimorfismo
→ comparações entre as variações de alelos
em moléculas de MHC de classe I e II são
muito comuns
Importância do polimorfismo:
. O polimorfismo é extremamente importante
para o MHC e LHA, principalmente porque:
* Ocasiona na formação de diferentes
moléculas de MHC e HLA com capacidade de
ligar diferentes peptídeos, impedindo a
disseminação da infecção por toda a
população
→ assegura a sobrevivência de uma
população
→ a forte associação do alelo HLA-B53 com a
melhora de um tipo de malária letal, é um
exemplo clássico para demonstrar a
importância do polimorfismo
* Dificulta o transplante de órgãos e tecidos,
pois é muito difícil encontrar haplótipos de
MHC parecidos em indivíduos não
aparentados. Com isso, a tipagem HLA é
extremamente necessária para o sucesso de
um transplante
→ atualmente a tipagem de HLA é feita com o
auxílio da técnica de PCR e sequenciamento
do DNA
Associação dos Polimorfismos com Doenças:
HLA-G na Gravidez:
. O HLA-G durante a gravidez evita que o sistema imune acabe reconhecendo e atacando o feto, e
toda a estrutura que ele representa
. O trofoblasto (a camada externa) não expressa moléculas de HLA clássicas, expressa HLA-G não
polimórfico
. Os linfócitos maternos não podem reconhecer o HLA-G
. Ocorre a presença de secreções de citocinas antiinflamatórias pela placenta